Analgésicos comuns e Anti inflamatórios não

esteroidais

Hazem Ashmawi

10/09/2016

Programa de Educação Continuada em Fisiopatologia e

Terapêutica da Dor

2016Equipe de Controle de Dor da Divisão de Anestesia ICHC-FMUSP

Analgesia multimodal

Ghandi et al, Anesthesiology Clin. 2011:201-309

Anti inflamatórios não esteroidais

Introdução

Os analgésicos sistêmicos não opioides são provavelmente as

medicações mais prescritas no tratamento da dor.

Uso a partir do final do século XIX.

Introdução 5 % consumo de medicamentos no mundo

+ automedicação

Indicados para dor, febre, inflamação

Dor aguda e dor crônica (1 em 4 europeus - doença reumática)

60% dos >60 anos nos EUA

risco de sangramentoTGI

Usado há 2500 anos, extratos de plantas

Até a década de 70, pouco se sabia sobre o modo de ação dos AINEs Mecanismos centrais

Hanzlick, 1926 (citado por Jurna, 1997) “Salicilatos são capazes de aliviar a dor por ação principalmente central”

Woodbury, 1965 (Goodman & Gilman) “Salicilatos são capazes de aliviar alguns tipos de dor através de efeito depressivo

seletivo sobre o SNC”

Mecanismos periféricos Vane, 1971

Descoberta que a aspirina age inibindo a síntese de prostaglandinas

Ferreira, 1972 e Ferreira et al, 1973 Sensibilização periférica das prostaglandinas

voluntários saudáveisHistamina, bradicinina e PGE2

DOR INFLAMATÓRIA

Ferreira, SH. Nature New Biol 1972, 240:200-3.

Sensibilização periférica

Em 1976, Hemler & Lands isolaram a ciclooxigenase (J Biol Chem

1976, 251:5575-9)

Em 1991, Kujubu et al., identificaram as duas isoformas das

ciclooxigenases (J Biol Chem 1991, 266:12866-72).

Em 1992, Xie et al, descobriram primeiro inibidor específico da

COX-2 (Drug Dev Res 1992, 25:249:65).

FitzGerald G and Patrono C. N Engl J Med 2001;345:433-442

Cascata de produção de Prostaglandinas

“Bolso

Lateral”

hidrofílico

Canal

Hidrofóbico

Terminal N

Terminal C

contendo

sítios ativos

Arginina

na 120

COX-1 COX-2

Terminal N

Canal

HidrofóbicoIsoleucina

na posição

523 fecha

a “bolso

lateral”

hidrofílico

Valina

(menor)

na 523

abre a

“bolso

lateral”

hidrofílico

Arginina

na 120

Terminal C

contendo

sítios ativos

Kurumbail RG, et al. Nature 1996; 384: 644-8

Estruturas da COX-1 e COX-2

COX-1

Terminal N

Grupo

carboxílico

do AINE

forma

“ponte salina”

com

Arginina

na 120

Terminal C

contendo

sítios ativos

AINE

(flurbiprofeno)

Grupo fenil

aloja-se

no canal

hidrofóbico

COX-2

Terminal N

Grupo

carboxílico

do AINE

forma

“ponte

salina”

com

Arginina

na 120

Terminal C

contendo

sítios ativos

AINE

(flurbiprofeno)

Grupo fenil

aloja-se

no canal

hidrofóbico

Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648

AINEs não seletivos - ligação não-específica na COX-1 e COX-2

Terminal N

COX-1Terminal C

contendo

sítios ativos

A molécula

não tem

grupo

carboxílico

para ligar-se

à Arginina

na 120

Cadeia lateral lmpede a entrada no

canal mais estreito da COX-1

Inibidor Específico da COX-2 - cadeia lateral inibe a

entrada no canal mais estreito da COX-1

Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648

AINEs – efeitos anti-hiperalgésicos

centrais e periféricos

Os AINEs são agentes antinociceptivos potentes. Reduzem a dor em diferentes condições. Ação através da inibição da síntese de prostaglandinas tanto na

periferia como no SNC. AINEs: analgésico – anti-hiperalgésico Diferenciação entre efeito central e periférico

Efeito central e periférico

Sítio de administração da droga

o Sistêmica

o Local

o Intratecal Retirada e distribuição da droga do local de administração

o Propriedades físico-químicas da droga

o Mecanismos de transporte

o Fluxo sanguíneo local e sistêmico

o Permeabilidade da BHE à passagem do AINE

Ranking de ação analgésica por

mecanismo central

Indometacina

Cetorolaco

Ibuprofeno

AAS

Paracetamol

Malmberg & Yaksh, J Pharmacol Exp Ther 1992, 263: 136-46.

Burian & Geisslinger, Pharm & Ther 2005, 107:139-54.

sensibilização

Ação periférica – sensibilização periférica

Uso tópico

Efeito periférico importante nas duas primeiras semanas (Lin et al,

BMJ 2004, 329:324)

Classificação química

Inibição COX1/COX-2

Grau de acidez (absorção)

Classificação dos AINEs

Classificação dos AINEs

Classificação dos AINEs

Derivados do AAS

paraaminofenol

ácido indolacético

derivados pirazolônicos

ácidos pirrolacéticos

ácidos propiônicos

Aspirina

paracetamol

indometacina

dipirona

diclofenaco

aclofenaco

ibuprofeno

naproxeno

cetoprofeno

flurbiprofeno

Oxicams

inibidores seletivos da

COX-2

Piroxicam

Tenoxicam

Meloxicam

Celecoxibe

Etoricoxibe

Parecoxibe

Agente Dose Pico de

efeito

Duração Analgesia Antiinflamação Antipirese

AAS 325-1000 (4 ou

6hs)

2 4-6 +++ +++ +++

Paracetamol 325-1000 (4 ou

6hs)

0,5-1 4-6 +++ 0 +++

Dipirona 0,5-2 (4-6hs) 2 4-6 +++ + +++

Indometacina 25-75 2 6-8 +++ +++ +++

Diclofenaco 50 (8hs) 0,6-1,6 8 +++ +++ +++

Naproxeno 250-500 (8-12hs) 2 8-12 +++ +++ ++

Cetoprofeno 50-100 (6-8hs) 1-2 6 ++ +++ +

Piroxicam 20 (12-24hs) 2-4 >24 +++ +++ +

Celecoxibe 200 (12/12h) 6-8 12 ++ ++ +

Parecoxibe 40-80 (12/12hs) 6-8 24 +++ +++ +

Etoricoxibe 60 (24hs) 12 24 +++ +++ +

Principais mecanismos de ação

AINEs: segurança

Irritação gástrica

Antipirese

Retenção de sódio

Insuficiência renal aguda

Anticoagulação

Efeitos no SNC

Disfunção hepática

Efeitos não antiinflamatórios dos AINEs

Segurança gastrointestinal

EUA: 16000 óbitos

100.000 internações/ano

Após 2 meses de tratamento:

Úlcera

EED: 1 em 5

Sintomática: 1 em 68

Sangramento: 1 em 145

Óbito: 1 em 1220

Tramer et al, 2000; Pain 85:169-82

No Reino Unido 15% dos idosos eram usuários crônicos de AINE

Nos EUA, 10% dos idosos pacientes institucionalizados eram

usuários de AINE (prescrição médica) [18]

Na Suécia, 17% da população idosa usa AINE

30% usa anti trombóticos

12% usa IRSS

Seager, Hawkey. BMJ 2001; 323:1236-9.

Lapane et al. JAGS 2001; 49:577-84.

Ljung, Lgergren. Drugs Aging 2011; 28:469-76

Gastroduodenal prostaglandinas

Muco e Bicarbonato

Fluxo sanguíneo submucoso

Renovação células endoteliais

Imunidade celular da mucosa gástrica e duodenal

Anti-COX-2 reduzem incidência de efeitos gástricos, porém dependente da

dose

COX-2 efeito favorável na cicatrização de úlceras

Maior causa de morbidade associada aos AINEs. Entrada de ácidos fracos no intracelular

pH, entrada de formas não ionizadas e transformação nas formas ionizadas

lesão mitocondrial

inibição da COX-1 com diminuição da PGE2 e PGI2 redução da secreção ácida

estímulo da secreção de muco protetor

efeito vasodilatador

secreção de bicarbonato duodenal

Irritação gástrica

Ocorrem em sobredoses

Nefrotoxicidade

Hepatotoxicidade

Trombocitopenia

Efeitos colaterais e tóxicos

CATEGORIAS DE EVIDÊNCIA

NÍVEL GRAU DE RECOMENTADAÇÃO GRAU

Metanálise ou RCT 1A Categoria 1 de evidência A

Ao menos 1 RCT 1B

Ao menos 1 estudo controlado sem aleatorização

2A Categoria 2 de evidência ou recomendação extrapolada da categoria 1

B

Ao menos 1 estudo experimental

2B

Estudos descritivos tais como estudos comparativos, caso controle

3 Categoria 3 de evidência ou recomendação extrapolada das categorias 1 e 2

C

Relato de experts ou experiência clínica de autoridades na área

4 Categoria 4 de evidência ou recomendação extrapolada das categorias 2 e 3

D

• Recomendações em idosos:

– AINEs não devem ser primeira escolha

– Risco CV, renal e GI (Nível 3, Grau C)

• Hipertensão arterial:

– Medir e monitorar a PA após algumas semanas de início do AINE

(Nível 1, Grau A)

– Se houver aumento de PA após introdução do AINE, a dose do anti

hipertensivo ou AINE deve ser modificada (Nível 1, Grau A)

The Journal of Rheumatology, 2006; 33:1

Risco GI associado a AINEs:

História prévia de sintoma GI (risco aumentado em 3x)

Idade > 75 anos

Uso de esteroides

Não uso de AINEs nos últimos 30 dias

Artrite reumatoide intensa

Uso concomitante de Inibidores recaptação serotonina e aspirina

Recomendações para uso de AINEs

baseado em risco CV e GI

CATEGORIA DE RISCO CV NENHUM OU BAIXO

RISCO GI COM USO DE

AINEs

RISCO GI COM USO DE

AINEs

Nenhum risco CV

Sem aspirina

AINE não seletivo Inibidor de COX-2 seletivo ou

COX não seletivo + IBP;

COX-2 seletivo + IBP para

pacientes com sangramento GI

Risco CV

Com aspirina

Naproxeno ; adicionar IBP se

risco de aspirina + AINE induz

risco GI que mereça proteção

GI

IBP independente do AINE;

Naproxeno se o risco CV supera

o risco GI;

Inibidor de COX-2 seletivo +

IBP para pacientes com história

de sangramento GI

Analgésicos não opioides

Analgésicos não opioides

Dipirona

Paracetamol

Dipirona

Mecanismos de ação

Mecanismos centrais

Inibição de prostaglandinas no SNC (corno dorsal da medula)

Mecanismos periféricos

Ativação de canais de K+

Bloqueio do influxo de Ca++

Dipirona Sódica

Derivado pirazolônico

Analgésico, antiespasmódico, antitérmico e anti inflamatório.

Dose: 30 mg/Kg

Dose máxima diária: 8g.

Hepatopatas, nefropatas e cardiopatas.

*Analgesia dose-dependente.

Dipirona

Lançada em 1922 pela Hoechst

Presente na maior parte dos países da União Europeia e

América Latina

Proibida nos EUA, Reino Unido, Suécia e India

Riscos de agranulocitose

Paracetamol Metabólito liga-se ao glutation hepático.

Hepatopatas (hepatites, cirrose, etilistas, metas

hepáticos) queda da reserva de glutation.

Ligação com proteínas do hepatócito e morte celular,

até necrose hepática fulminante.

Dose: 2-3g/dia.

* Restrição em hepatopatas

Efeito analgésico e antipirético

Ação sobre prostaglandinas centrais

Absorção intestinal

Paracetamol

Paracetamol

Mecanismos de ação

Mecanismos centrais

Inibição de PGs

Mecanismos periféricos

Inibição de PGs

Droga Dose Via de

administração

Dipirona 15 a 30

mg/kg

Oral ou venosa

Paracetamol 7 a 15

mg/kg

Oral