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21/03/2017

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Prostaglandinas

Analgésicos

Anti-inflamatórios

Prostaglandinas

Analgésicos

Anti-inflamatóriosProf. Herval de Lacerda Bonfante

Departamento de Farmacologia

Analgésicos e anti-inflamatóriosAnalgésicos e anti-inflamatórios

Fármacos utilizados no tratamento

da dor e processos inflamatórios

Analgésicos e anti-inflamatóriosAnalgésicos e anti-inflamatórios

Inibição periférica e central da enzima

ciclo-oxigenase com subsequente

diminuição da biossíntese e liberação

de prostaglandinas

Anti-inflamatórios

AINES

Esteroidais

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Anti-inflamatórios Não Esteroidais(AINES)

Anti-inflamatórios Não Esteroidais(AINES)

Anti-inflamatórios

Analgésicos

Antipiréticos

Analgésicos – Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINES

Analgésicos – Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINES

Histórico

Aspirina (AAS) – 1899

Indometacina – 1964

Ibuprofeno - 1969

1971 – descoberta do mecanismo de ação do AAS

Diclofenaco - 1974

AINES - HistóricoAINES - Histórico

� Década de 90 – COX1 e COX2

� 1999 e 2000 – Surgimento (EUA e Brasil) dos

AINES seletivos para COX2

� 2004 – Retirada do mercado rofecoxib (COX2

seletivo)

AINES e ProstaglandinasAINES e Prostaglandinas

PatológicoFebreDor Inflamação

ProstaglandinasFisiológico – gastrointestinal e renal

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Prostaglandinas – Efeitos Fisiológicos


FisiologiaGastro – intestinal

Aumento da produção de muco

Redução da produção deácido clorídrico

Vasodilatação da mucosa



FisiologiaRenal

Aumento do fluxo sanguíneo

Aumento da eliminaçãode sódio

Prostaglandinas e Excreção de SódioProstaglandinas e Excreção de Sódio

Prostaglandinas

Aumento da carga filtrada de Na+

Vasodilatação renal Inibição do transporte de Na

Alterações na quantidade do transportador de Na+ em néfron distal

Fosfolipídeos Fosfolipase

Ácido Araquidônico

Cicloxigenase PGG2

PGH2

Prostaglandina Sintase

PGE2PGF2αααα PGD2

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Prostaglandinas – Efeitos Patológicos




Dor

Inflamação

Febre



DorAumento da sensibilização

de nociceptores

Aumento da percepção de dor



InflamaçãoPGE2 e PGI2

Aumento de fluxo sanguineo

Aumento da permeabilidade vascular

Aumento da infiltração leucocitária

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InflamaçãoInflamaçãoNormal

Inflamado

arteríolavênula

Arteríola dilatada Vênula dilatada

↑↑↑↑ Fluxo sanguíneo



FebreControle hipotalâmico : produção x perda de calor

Infecção, dano tecidual, inflamação, neoplasia maligna

Aumento de citocinas: IL-1β, IL-6 e TNFα

Indução de COX 2

Liberação de PGE 2

Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico

CicloxigenasePGG2

PGH2


PGE2PGF2αααα

PGD2

AspirinaAINES



CicloxigenasePGG2

PGH2

↑Lipoxigenase

LeucotrienosBroncoconstriçãoAsma

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Fosfolipídeos FosfolipaseÁcido Araquidônico

CicloxigenasePGG2

PGH2Prostaciclina Sintase

Prostaciclina (Endotélio)

PGI2

Tromboxano Sintase

Tromboxano A2 (Plaquetas) TXA2



COX 1 PGG2

PGH2


PGE2 PGF2αααα PGD2

COX 2

COX -1 e COX -2COX -1 e COX -2 COX 1 e COX 2COX 1 e COX 2

COX 1 COX 2

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AINES - COX-1 / COX-2

Não seletividade Bloqueio Cox 1 e Cox 2

AINES Tradicionais

SeletividadeBloqueio de Cox 2

Coxibes

COX 1COX 1Proteção gastrica e intestinal

Inibição da COX 1

Eventos AdversosGastrites - Úlceras

Riscos AINES e TGIRiscos AINES e TGI

Dados EUAHospitalização/ano: 100.000Mortalidade/ano:7.000 a 10.000Hemorragia e perfuraçãoUsuarios crônicos: 25% desenvolvem úlceras

Usuarios crônicos: 2 a 4% sangramento ou perfuração

Am J Gastroenterol 2009; 104:728 – 738

AINES e IdososAINES e Idosos

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COX 2COX 2Processo Inflamatório

Inibição da COX 2

Redução de efeitos adversos

Proposta

AINES - ImportânciaAINES - Importância

Aproximadamente 30 milhões pessoas/ ano (EUA)

Diclofenaco , ibuprofeno e naproxeno

Uso abusivo (sem prescrição)

Efeitos adversos (risco de óbitos)

ClassificaçãoClassificação

Analgésicos e Antipiréticos

Anti-inflamatórios

Analgésicos e AntipiréticosAnalgésicos e Antipiréticos

Derivados do Ácido Salicílico: Ácido AcetilSalicílico

Derivados do para-aminofenol: Paracetamol (acetaminofen)sem propriedade antiinflamatória

Derivados da pirazolona: Dipirona

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Ácido Acetil Salicílico – AASÁcido Acetil Salicílico – AAS

Aspirina ®

Via oral

500 mg – febre e dor 2 g/dia

100 a 200 mg/dia - antiagregante

Inflamação – doses superiores a 3g/dia


Aspirina ®

Efeito antiagregante

100 a 200 mg/dia

Doses próximas de 100 mg até 325 mg/dia

Acetilação irreversível da Cox 1 plaquetaria


Efeitos AdversosGastrite

Úlcera

Perfuração gástrica e intestinal

Síndrome de Reye – encefalopatia e

disfunção hepática (crianças)

Acetaminofen - ParacetamolAcetaminofen - Paracetamol

Tylenol ®

Via oral

500mg e 750 mg

2 a 3 g - dia

Analgésico e antipirético

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Acetaminofen - ParacetamolAcetaminofen - Paracetamol

Efeitos Adversos

Hepatotoxicidade – doses elevadas

Bem tolerado

Seguro inclusive na gravidez

DipironaDipirona

Novalgina ®

Via oral e parenteral

500 mg - dose diaria de 2 g

Proibido nos EUA

Risco de agranulocitose

DipironaDipirona

EUA – proibida

Comercializada no Brasil e alguns outros países

América do Sul, Asia e Europa

Agranulocitose - Risco muito baixo

Diferença entre paises

Reações Alérgicas

Anti-inflamatóriosAnti-inflamatórios

Não seletivos – TradicionaisInibem Cox 1 e Cox 2

Seletivos – Cox 2

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Inibidores não seletivos da coxAINES Tradicionais


Ácido Acético: Indometacina, Diclofenaco e Etodolaco

Ácido Propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno e Cetoprofeno

Ácido Antranílico: Ácido Mefenâmico

Ácido Enólico: Piroxicam, Tenoxicam

Meloxicam



Diclofenaco – Cataflam®, voltaren ®

Etodolaco - Flancox ®

Ibuprofeno - Dalsy ®

Naproxeno – Naprosyn ®

Cetoprofeno - Profenid ®

Ácido Mefenâmico - Ponstan ®

Piroxicam – Feldene ®

Meloxicam - Movatec ®

AINE Tradicional e COX 2 Inibição

AINE Tradicional e COX 2 Inibição

Nimesulida

Atuação preferencial em Cox 2

Comercializado Brasil e Europa

Risco de hepatotoxicidade

Uso no máximo por 15 dias

AINES – Efeitos Adversos AINES – Efeitos Adversos

Efeitos gastro intestinais Tradicionais

Gastrite

Úlceras

Sangramento

Perfuração

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Riscos de úlcera e AINESRiscos de úlcera e AINES

Idade ≥60 anos

História prévia de úlcera

Uso de AAS

Riscos de úlcera e AINESRiscos de úlcera e AINES

Uso de anticoagulantes

Uso de glicocorticoides

Altas doses ou associação de AINES

Doenças sistêmicas graves

Efeitos AdversosEfeitos Adversos

Renais

Idosos

AINES

IDOSOS

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Efeitos Renais e Cardio vascularesEfeitos Renais e Cardio vasculares

AgudoRetenção de água e sal - edema

Elevação da pressão arterial

Resistência a antihipertensores e diuréticos

Insuficiência renal aguda – idosos

Efeitos Renais e Cardio vascularesEfeitos Renais e Cardio vasculares

CrônicoNefrite túbulo intersticial

Efeitos Adversos AINESEfeitos Adversos AINES

Reações cutâneas

Broncoespasmo

Hepatopatia

AINES - Seletivos cox 2Coxibes


Celecoxibe

RofecoxibeRetirado Set / 2004

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Etoricoxibe – não aprovado EUA, retirada a apresentação de 120 mg no Brasil

60 e 90 mg

Valdecoxibe - retirado

Lumiracoxibe – 2005 - retirado Australia / 2007 –Brasil / 2008

casos de hepatopatias severas – óbitos

AINES - Seletivos COX 2Coxibes


Celecoxibe – Celebra ® - Via oral

Etoricoxibe – Arcoxia ® - Via oral

Parecoxibe – Bextra ® - Parenteral



Limitações

pacientes com doenças cardiovasculares

Infarto, acidente vascular

Inibidores seletivos COX 2 e risco cardiovascular

Inibidores seletivos COX 2 e risco cardiovascular

Anwar A – Trends in Cardiovasc Med -2015

COX - 1 Constitutiva

TromboxanoVasoconstriçãoAgregação plaquetária

COX – 2 Induzida

ProstaciclinaVasodilatação Agregação plaquetária

Pró - trombótico Anti-trombótico

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AINES - Usos clínicos AINES - Usos clínicos

Anti-inflamatórios

Analgésicos

AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibes)


Questões para DiscussãoExiste um AINE Ideal?

Existe algum superior quanto ao efeito anti-inflamatório?

E quanto aos efeitos sobre TGI e renal?

Segurança cardiovascular?



Questões para DiscussãoSegurança sistema digestivo –Seletivos superiores

Segurança renal – riscos 2 grupos

Segurança cardiovascular – Evitar seletivos

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