Analgésicos e Anti-inflamatórios

Marcos Moreira

▪ Séc. XVIII: Infusão de plantas (Salix alba vulgaris) como antipirético. ▪ 1829: Henri Leroux isola o princípio ativo da casca do salgueiro – a salicina.

Histórico

▪ 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS; ▪ 1900: Bayer produzia 4,2 toneladas.

Histórico Sinais Cardinais da InflamaçãoInflamação Aguda

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Inflamação AgudaInflamação Aguda

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Inflamação AgudaInflamação Aguda

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Produtos da degradação do Ácido AraquidônicoDegradação do Ácido Araquidônico

Lesão tecidual, Citocinas

Indicadores do estresse oxidativo

Resolução da inflamação

Reações alérgicas

Vasodilatação

Inflamação e hiperalgesia

Prostaglandinas e InflamaçãoInflamação AgudaInflamação Aguda

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▪ Tecidos e vasos locais: PGE2 e PGI2

▪ Mastócitos: PGD2

▪ Macrófagos: PGE2, TxA2

Prostaglandinas e DorInflamação AgudaInflamação Aguda

”

lesão

BK

PGs

histamina

Medula  espinhal

DOR

adaptado de De Menses S, Brain Research, 1981.

▪ hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor. ▪ sensibilização das terminações nociceptivas

periféricas.

Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda

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▪ estimulação da agregação plaquetária (TXA2). ▪ inibição da agregação plaquetária (PGI). ▪ relaxamento vascular (PGE2, PGI). ▪ contração vascular (PGF, TXA). ▪ produção de febre (PGE2).

Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda

”

▪ contração brônquica (PGF2, LCT,TXA). ▪ relaxamento brônquico (PGE). ▪ proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI). ▪ indução da contração uterina (PGE, PGF2). ▪ manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2).

▪ Mecanismo de ação: ▪ Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclo-oxigenase. ▪ Diminuição da biossíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação e febre (PGs).

Analgésicos e Anti-inflamatórios Analgésicos e Anti-inflamatórios▪ Mecanismo de ação anti-inflamatória: ▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971); ▪ Inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977); ▪ Diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980).

▪ Mecanismo de ação analgésica: ▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979);

▪ Fenamatos possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968).

Analgésicos e Anti-inflamatórios Analgésicos e Anti-inflamatórios▪ Mecanismo de ação antipirética: ▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971);

▪ ação antipirética relacionada com uma interferência na liberação de PGs (Vane, 1971).

Ciclo-oxigenases Diferentes ações das COX 1 e 2

COX-1 ▪ enzima essencial constitutiva. ▪ encontrada na maioria das células e tecidos. ▪ produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas.

COX-2 ▪ Formação induzida no processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNFα. ▪ PGs que mediam inflamação, dor e febre.

Inibidores não-seletivos de COX

▪ Salicilatos (AAS). ▪ Indometacina. ▪ Diclofenaco; cetorolaco. ▪ Naproxeno; ibuprofeno; cetoprofeno. ▪ Ácido mefenâmico. ▪ Piroxicam; Meloxicam.

■ Absorção por via oral. ■ estômago e intestino delgado. ■ níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas.

■ Fatores que influenciam a absorção: ■ alimentos, tempo de esvaziamento gástrico.

Salicilatos (farmacocinética)■ Distribuição: livres e ligados à albumina ■ BHE, barreira placentária, líquido sinovial,

peritoneal, saliva, fezes, leite, suor.

Salicilatos (farmacocinética)

▪ Metabolização ▪ esterases da mucosa gastrointestinal (hidrólise).

▪ Excreção renal ▪ influenciada por fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos.

Salicilatos (farmacocinética)■ analgesia para dores leves a moderadas

■ cefaleia, dismenorreia, artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório.

■ antipirético. ■ anti-inflamatório. ■ antiagregante plaquetário. ■ queratolítico.

Salicilatos (indicações)

■ Sintomas TGI mais frequentes com tratamento prolongado e doses elevadas. ■ Intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico,

náuseas, vômitos, anorexia). ■ Ulceração da mucosa com sangramento. ■ Exacerbação na presença de etanol.

Salicilatos (toxicidade)■ Nefrotoxicidade

■ 21 a 28% de incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos.

■ diminuição da função renal. ■ Hepatotoxicidade

■ aumento níveis de transaminases. ■ dose-dependente.

Salicilatos (toxicidade)

■ desequilíbrio ácido-básico (acima de 50 mg/100 mL). ■ alcalose respiratória.

■ hipoventilação e hipercapnia. ■ acidose metabólica.

■ acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos.

Salicilatos (toxicidade)■ Devido efeitos antiagregantes

■ terapia anticoagulante. ■ alterações na coagulação. ■ Cirurgias.

■ Devido efeitos sobre TGI ■ úlcera péptica. ■ gastrite ou sangramento gastrintestinal.

Salicilatos (contra-indicação)

■ Gravidez ■ gestação prolongada. ■ trabalho de parto prolongado. ■ risco de sangramento materno.

■ Febre em crianças por vírus tipo influenza ■ síndrome de Reye.

■ lesão hepática severa e encefalopatia.

Salicilatos (contra-indicação) Dipirona■ Efeitos adversos mais comuns:

■ Náusea, vômitos, diarréia, retenção de sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia e anemia aplástica.

■ Contra-indicações: ■ Insuficiências hepática e renal; discrasias

sanguíneas. ■ Outro fármaco: fenilbutazona.

Paracetamol■ Menor grau de ligação às proteínas

plasmáticas. ■ Não altera tempo de sangramento; menor

potência anti-inflamatória. ■ Insuficiência hepática.

Diclofenaco■ Inibição da COX superior à indometacina,

ibuprofeno e cetoprofeno. ■ Efeitos adversos mais comuns:

■ TGI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração.

■ hepatotoxicidade (15%): aumento de transaminases.

Indometacina■ Inibição da COX superior ao ibuprofeno e

cetoprofeno. ■ Efeitos adversos mais comuns:

■ dor epigástrica, náuseas, vômitos, úlcera péptica. ■ cefaleia, vertigem, confusão mental, alucinações. ■ neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica. ■ prurido, urticária, crises agudas de asma.

Ibuprofeno; naproxeno; cetoprofeno■ Inibição da COX; inibição do sistema das

cininas e histamina. ■ Efeitos adversos mais comuns:

■ sintomas gastrointestinais (5 a 10%). ■ trombocitopenia, agranulocitose, erupções

cutâneas. ■ prolongamento do tempo de sangramento.

Piroxicam; tenoxicam; meloxicam■ Efeitos adversos mais comuns:

■ GI (16%). ■ Cefaleia. ■ edema, prurido, erupções cutâneas. ■ aumento de transaminases, anemias,

trombocitopenia, leucopenia e eosinofilia.

Fenamatos■ ácido mefenâmico; etofenamato ■ Efeitos adversos mais comuns:

■ TGI: dispepsia, desconforto gástrico. ■ anemia hemolítica.

Nimesulida■ inibidor fraco de PGs com mecanismo

central analgésico noradrenérgico. ■ > analgésico.

■ Efeitos adversos mais comuns: ■ efeitos no TGI, na pele e SNC.

■ dispepsia e úlcera péptica. ■ diarreia e hemorragia gastrointestinal. ■ disfunção e falência renal.

■ necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular.

Principais Efeitos Adversos

■ Inibição da agregação plaquetária. ■ Aumento do tempo de sangramento. ■ Alteração dos testes de função renal e

hepática. ■ Interação com outras drogas.

Principais Efeitos Adversos Ciclo-oxigenases Diferentes ações das COX 1 e 2

Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Celecoxibe ■ Etoricoxibe ■ Parecoxibe IM/IV

Inibidores Seletivos de COX-2

Mendes RT et al. Rev Bras Reumatol. 2012.

Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Ação inibitória mais seletiva sobre a

ciclo-oxigenase (COX)-2 apresentando menos efeitos adversos gastrointestinais.

Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Pode causar um aumento no risco de

eventos cardiovasculares trombóticos, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.

Inibidores Seletivos de COX-2 ■ A inibição da COX-2 na região da

mácula densa renal secretora de renina pode causar HAS.

■ O efeito hipertensivo é dependente da dose e do tempo de uso.

▪ As protaglandinas são mediadores de processos inflamatórios, febre e dor; ▪ AINEs inibem sua síntese;

▪ AINES possuem efeitos anti-inflamatório, antipirético e analgésico;

Conclusões

▪ O uso de AINEs, seletivos ou não para COX-2, pode acarretar efeitos indesejados; ▪ Paracetamol e dipirona são analgésicos e antitérmicos, sem atividade anti-inflamatória apreciável.

Conclusões