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Neurofisiologia

FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA DA DOR

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ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES, FÁRMACOS

ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DA DOENÇA,

ANALGÉSICOS NÃO OPIOIDES E FÁRMACOS USADOS NA GOTA

A resposta imune - A via da ciclo-oxigenase (COX) do metabolismo do ácido

araquidônico produz prostaglandinas (efeitos nos vasos sanguíneos, nas terminações

nervosas e nas células envolvidas na inflamação. Já a via da lipoxigenase produz

leucotrienos (poderoso efeito quimiotático nos eosinófilos, neutrófilos, macrófagos,

que também promovem broncoconstrição e alterações da permeabilidade vascular).

Estratégia terapêutica - Dois objetivos:

1) Aliviar os sintomas e preservar a função

2) Retardar ou deter o processo responsável pela lesão tecidual

Anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs)

Farmacocinética

Absorção: A maior parte desses fármacos é bem absorvida, e sua biodisponibilidade

não é consideravelmente modificada pela presença de alimentos.

Metabolismo: em grande parte pelas CYP3A ou CYP2C das enzimas P450 do fígado.

Excreção: Embora a excreção renal seja a via mais importante de eliminação final,

quase todos os AINEs sofrem graus variáveis de excreção biliar e reabsorção

(circulação entero-hepática: quanto maior a extensão, maiores são as chances de

irritação do trato gastrointestinal inferior).

Ligação às proteínas plasmáticas: alta (98%), em geral à albumina.

Meia-vida: Todos os AINEs podem ser encontrados no líquido sinovial após

administração repetida. Os fármacos com meia-vida curta permanecem nas

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articulações por mais tempo do que o previsto por suas meias-vidas, enquanto os

fármacos com meias-vidas mais longas desaparecem do líquido sinovial em uma taxa

proporcional às suas meias-vidas.

Farmacodinâmica

Os AINEs diminuem a sensibilidade dos vasos sanguíneos à bradicinina e à histamina,

afetam a produção de linfocinas pelos linfócitos T e revertem a vasodilatação da

inflamação. A seletividade para a cicloxigenase-1 (COX-1, constitutiva) versus

cicloxigenase-2 (COX-2, induzida durante a inflamação) mostra-se variável e incompleta

nos AINEs. Todos os AINEs mais recentes são, em graus variáveis, anti-inflamatórios,

analgésicos e antipiréticos, e, à exceção dos agentes seletivos da COX-2 e dos

salicitatos não acetilados, todos inibem em alguma intensidade a agregação

plaquetária. Vários AINEs (incluindo o ácido acetilsalicílico) reduzem a incidência de

câncer de colo quando administrados cronicamente.

Efeitos adversos:

1) No Sistema Nervoso Central (SNC): cefaleias, zumbido e tontura.

2) Cardiovasculares: Retenção hídrica, hipertensão, edema e, raramente, infarto

agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva.

3) Gastrintestinais: Dor abdominal, náuseas, vômitos, e, raramente, ulceras ou

sangramentos.

4) Hematológicos: Raramente, trombocitopenia, neutropenia, ou até mesmo

anemia aplásica.

5) Hepáticos: Provas de função hepática anormais e, raramente, insuficiência

hepática.

6) Pulmonares: Asma.

7) Cutâneos: Exantemas de todos os tipos e prurido.

8) Renais: Insuficiência renal, falência renal, hiperpotassemia e proteinúria.

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Ácido acetilsalicílico

Rapidamente absorvido no estômago e na porção superior do intestino delgado em

sua forma inalterada e sofre rápida hidrólise (meia vida de 15 minutos) a ácido acético e

salicilato (liga-se de modo não linear à albumina).

Mecanismo de ação: Inibição irreversível da COX plaquetária (efeito: 8 a 10 dias). Em

outros tecidos, a síntese de nova COX substitui a enzima inativada (efeito: 6 a 12

horas).

Usos clínicos: Diminuição da incidência de ataques isquêmicos transitórios, angina

instável, trombose da artéria coronária com infarto do miocárdio e trombose após

enxerto de derivação da artéria coronária. Pode ser usado ainda na fase aguda da

doença de Kawasaki, e no tratamento da pré-eclâmpsia/eclâmpsia em gestantes.

Efeitos adversos: além dos efeitos comuns dos AINEs, em doses antitrombóticas o

ácido acetilsalicílico pode gerar principalmente desconforto gástrico, úlceras

gástricas e duodenais. A síndrome de Reye pode acontecer quando da

administração de salicilatos concomitantemente a quadros virais.

Inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COX-2)

Os coxibes exercem efeitos analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos

semelhantes aos dos AINEs não seletivos, porém com metade dos efeitos adversos

gastrointestinais (efeitos adversos renais semelhantes). Não apresentam efeitos

cardioprotetores, sendo que a incidência de eventos trombóticos retirou vários

deles do mercado.

Inibidores não seletivos da cicloxigenase

Diclofenaco: Derivado fenil acético

Uma preparação que associa diclofenaco e misoprostol diminui a ulceração

gastrintestinal alta, mas pode resultar em diarreia. Outra associação de diclofenaco

com omeprazol também demonstrou ser efetiva na prevenção e sangramento

recorrente, mas os efeitos adversos renais foram comuns em pacientes de alto

risco.

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Preparações oftálmicas de diclofenaco podem ser feitas a 0,1% em solução

(prevenção da inflamação pós-operatória) ou 3% em gel (para tratamento de

ceratose solar).

Ibuprofeno: Derivado simples do ácido fenilpropiônico

O ibuprofeno mostra-se efetivo no fechamento do canal arterial em prematuros

com a mesma eficácia e segurança da indometacina, diminuindo menos o débito

urinário e provocando menos retenção hídrica.

O fármaco está relativamente contraindicado para indivíduos com pólipos nasais,

angioedema e reatividade broncospástica ao ácido acetil salicílico (inclusive o uso

concomitante de ibuprofeno e ácido acetilsalicílico pode diminuir o efeito anti-

inflamatório total).

Indometacina: Derivado indólico

Trata-se de um potente inibidor não seletivo da COX que também pode inibir as

fosfolipases A e C, reduzir a migração dos neutrófilos e diminuir a proliferação das

células T e B.

Com o uso de doses habituais, a indometacina apresenta os efeitos adversos

comuns aos outros AINEs, sendo que os efeitos gastrointestinais podem incluir

pancreatite. A cefaleia, que acomete 15 a 25% dos pacientes, pode estar associada a

tontura, confusão e depressão. Foi observada a necrose papilar renal. A

probenecida prolonga a meia-vida da indometacina ao inibir a depuração tanto

renal quanto biliar.

Cetoprofeno: derivado do ácido propiônico

Apesar de seu duplo efeito nas prostaglandinas e nos leucotrienos, o cetoprofeno

não é superior a outros AINEs em sua eficácia clínica. Os principais efeitos adversos

afetam o trato gastrintestinal e o sistema nervoso central.

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Cetorolaco: ácido heteroaril acético

É usado principalmente como analgésico, e não como fármaco anti-inflamatório

(embora tenha propriedades típicas dos AINEs). É um analgésico efetivo, que vem

sendo utilizado como substituto para a morfina em algumas situações envolvendo

dor pós-operatória leve a moderada. Quando usado com um opioide, pode diminuir

a necessidade de opioide em 25 a 50%. Entre os efeitos adversos comuns dos AINEs,

a toxicidade renal pode ser o mais comum com seu uso crônico.

Naproxeno: derivado do ácido naftilpropiônico

A fração livre do naproxeno é significativamente maior nas mulheres do que nos

homens, porém sua meia-vida e semelhante em ambos os sexos. A incidência de

sangramento gastrintestinal superior com preparação de venda livre é baixa, porém

ainda é duas vezes maior que a do ibuprofeno de venda livre. Foram observados

casos raros de pneumonite alérgica, vasculite leucocitoclástica e pseudoporfiria.

Piroxicam: oxicam

Sua meia-vida permite a administração de uma única dose ao dia. Quando é

administrado em doses acima de 20mg/dia, verifica-se uma incidência aumentada

de úlcera péptica e sangramento (até 9,5 vezes maior com o piroxicam do que com

os outros AINEs).

Sulindaco: pró fármaco sulfoxido

Suprime a polipose intestinal familiar e pode inibir o desenvolvimento de câncer de

colo, mama e próstata nos seres humanos. À semelhança do diclofenaco, o

sulindaco pode ter alguma tendência a causar elevação dos níveis séricos de

aminotransferases.

Escolha do AINE: toxicidade e custo-eficiência. Não existe um AINE melhor para

todos os pacientes, mas pode haver um ou dois AINEs mais apropriados para

determinado indivíduo.

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Fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FARMDs)

Abatacepte: agente biológico

Mecanismo de ação: Modulador de co-estimulação, inibe a ativação das células T (o

fármaco contém o ligante endógeno CTLA-4, que se liga ao CD80 e ao CD86,

inibindo, assim, a ligação ao CD28 e impedindo a ativação das células T.

Farmacocinética: Administrado em três doses de indução, na forma de infusão

intravenosa a cada duas semanas, seguidas de infusões mensais. A meia-vida sérica

normal é de 13 a 16 dias.

Indicações: diminuir os sinais e sintomas clínicos da artrite reumatoide, incluindo

redução da progressão radiográfica.

Efeitos adversos: Risco um pouco aumentado de infecção (à semelhança de outros

FARMDs biológicos), predominantemente do trato respiratório superior. Não se

recomenda o uso concomitante com antagonistas do TNF-alfa (incidência

aumentada de infecção grave).

Azatioprina: FARMD não biológico

Mecanismo de ação: supressão do ácido inosínico, da função das células B e T, da

produção de imunoglobulunas e da secreção de IL-2.

Farmacocinética: risco de mielossupressão em 0,3% da população (atividade baixa

ou reduzida da enzima metabolizadora, a tiopurina-metiltransferase).

Indicações: artrite reumatoide. Apresenta ainda eficácia em artrite psoriásica,

poliomiosite, lupus eritematoso sistêmico.

Efeitos adversos: pode haver aumento dos linfomas com o seu uso.

Cloroquina e hidroxicloroquina: FAMDs não biológicos; antimaláricos

Mecanismo de ação: Não está bem esclarecido. Foram propostos: a supressão de

respostas dos linfócitos T a mitógenos, diminuição da quimiotaxia dos leucócitos,

estabilização das enzimas lisossomais.

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Indicações: Foram aprovados para uso na artrite reumatoide, mas não são fármacos

antirreumáticos modificadores da doença muito eficazes. Em geral são necessários

3 a 6 meses para obter uma resposta. São utilizados no tratamento de

manifestações cutâneas, serosite e dor articular do lúpus eritematoso sistêmico,

sendo também utilizados na síndrome de Sjögren.

Efeitos adversos: Toxicidade ocular, dispepsia, náuseas, vômitos, dor abdominal.

Ciclosporina: FARMD sintético

Mecanismo de ação: Por meio da regulação da transcrição gênica, a ciclosporina

inibe a produção de IL-1 e IL-2 e, secundariamente, inibe a interação entre

macrófagos e células T.

Indicações: Está aprovada para o tratamento da artrite reumatoide, e retarda o

aparecimento de novas erosões ósseas.

Efeitos adversos: Em altas doses pode ser cardiotóxica, podendo ocorrer

esterilidade após administração crônica de doses antirreumáticas, particularmente

em mulheres.

Inibidores de TNF-alfa - Infliximabe (anticorpo monoclonal igG quimérico)

Mecanismo de ação: impedir a interação dos receptores de superfície celular p55 e

p75, resultando na infrarregulação da função dos macrófagos das células T.

Indicações: artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite psoriásica e doença

de Crohn.

Efeitos adversos: à semelhança de outros fármacos bloqueadores de TNF-alfa, o

infliximabe está associado a uma incidência aumentada de infecções bacterianas.

Pode estar associado à ativação de tuberculose latente.

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Analgésicos não opioides

Paracetamol (acetaminofeno): metabólito ativo da fenacetina

Mecanismo de ação: inibidor não seletivo da COX, que age no sítio do peróxido da

enzima, o que o distingue dos demais AINEs. A presença de altas concentrações de

peróxido, como ocorre na inflamação, reduza a sua atividade inibidora da COX.

Indicações: seus efeitos analgésico e antipirético são similares aos da aspirina, mas

tem fraca ação anti-inflamatória. É indicado, por exemplo, para quadros febris de

pacientes que tem contraindicação ao uso de aspirina.

Efeitos adversos: O efeito adverso agudo mais sério é a necrose hepática

potencialmente fatal. Em adultos, a hepatotoxicidade pode ocorrer após a ingestão

de uma única dose de 10-15g (150-200 mg/kg) de acetaminofeno; doses de 20-25g ou

mais são potencialmente fatais.

Dipirona: derivado pirazolônico não narcótico

Mecanismo de ação: Como a inibição da cicloxigenase (COX-1, COX-2 ou ambas) não

é suficiente para explicar seu efeito antinociceptivo, outros mecanismos

alternativos foram propostos, tais como: inibição de prostaglandinas no sistema

nervoso central, e dessensibilização dos nociceptores periféricos envolvendo

atividade da via do óxido nítrico-GMPc no nociceptor.

Indicações: analgésico e antipirético.

Efeitos adversos: agranulocitose, pancitopenia, erupções medicamentosas fixas-

raros.

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Fármacos usados no tratamento da gota

Colchicina: derivado do açafrão-do-prado

Farmacocinética: absorção oral rápida, mas variável. Ligação às proteínas

plasmáticas: 39% (principalmente à albumina). Meia vida plasmática: 31 horas. Não é

removível por hemodiálise.

Indicações: Gota aguda e prevenção da gota aguda.

Efeitos adversos: Gastrintestinais (náusea, diarreia, dor abdominal);

mielossupressão; rabdomiólise.

Alopurinol: análogo da hipoxantina

Mecanismo de ação: redução da produção de urato pela inibição da xantina

oxidase.

Farmacocinética: é absorvido relativamente rápido por via oral, e o pico de

concentração plasmática é atingido entre 60-90 minutos. Cerca de 20% é excretado

nas fezes entre 48-72h e 10-30% é excretado inalterado na urina.

Indicações: Facilitar a dissolução de tofos e prevenir o desenvolvimento ou a

progressão da artrite crônica gotosa por diminuir a concentração de ácido úrico no

plasma a níveis abaixo da solubilidade; é indicado também para hiperuricemia

secundária associada a malignidades.

Efeitos adversos: reações cutâneas (erupções pruriginosas, eritematosas ou

máculo-papular. Às vezes urticariforme ou purpúrica).

Interações medicamentosas: o alopurinol aumenta o tempo de meia vida da

probenecida e melhora o seu efeito uricosúrico, enquanto a probenecida aumenta

o clearance de oxipurinol. Quando usado com azatioprina oral, a dosagem do

antineoplásico deve ser reduzida para 25-33% da dose usual. Alopurinol pode

interferir na inativação hepática de outras drogas, como a varfarina.

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Probenecida: derivado de ácido benzoico

Mecanismo de ação: inibição do transporte de ácidos orgânicos pelas barreiras

epiteliais.

Farmacocinética: é completamente absorvida depois de administração oral. Pico de

concentração plasmática é atingido em 2-4h. O tempo de meia vida no plasma é

dose dependente e varia de menos de 5 a mais de 8 horas. É hidroxilada a

metabólitos que retêm a função carboxil e a atividade uricosúrica.

Indicações: Não deve ser utilizada em pacientes com nefrolitíase ou com produção

excedente de ácido úrico. É indicada associação com anti-inflamatórios não

esteroidais precocemente no curso da terapia de gota, para evitar a precipitação de

um ataque de gota, que pode acontecer em 20% ou menos dos pacientes gotosos

que são tratados somente com probenecida. Altas doses de probenecida são

utilizadas como adjuvantes para prolongar o tempo de meia vida da penicilina e de

outros beta-lactâmicos.

Efeitos adversos: a probenecida é bem tolerada. Aproximadamente 2% dos

pacientes desenvolvem irritação gastrintestinal. A superdosagem pode resultar em

estimulação do sistema nervoso central, convulsões e morte por falência

respiratória.

Inibidores da Interleucina –1

Um estudo recente sugere que o canacinumabe, um anticorpo monoclonal anti IL-1-

beta totalmente humano pode produzir alívio rápido e duradouro da dor.

OPIOIDES, ANALGESIA E MANEJO DA DOR

Receptores e seus peptídeos endógenos:

Mu: endorfinas > encefalinas > dinorfinas

Delta: encefalinas > endorfinas e dinorfinas

Kappa: dinorfinas >> endorfinas e encefalinas

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Farmacocinética: os analgésicos opioides são, em sua maioria, bem absorvidos

quando administrados por via subcutânea, intramuscular e oral. Entretanto, devido

ao efeito de primeira passagem pode haver necessidade de a dose oral do opioide

ser muito maior do que a dose parenteral para a produção de um efeito

terapêutico. Embora o fluxo sanguíneo para o tecido adiposo seja bem menor do

que aquele para os tecidos ricamente perfundidos, o acúmulo desses fármacos

pode ser muito importante, em particular a administração frequente de grandes

doses ou a infusão contínua de opioides altamente lipofílicos, como o fentanil. O

metabolismo oxidativo hepático constitui a principal via de degradação dos

opioides fenilpiperidínicos (meperidina, fentanil, alfentanil, sulfentanil), restando

apenas pequenas quantidades do composto original inalterado para excreção. Os

opioides são convertidos, em grande parte, em metabólitos (principalmente

glicuronídeos), e então são excretados pelos rins/bile.

Efeito da morfina e seus substitutos sobre sistemas de órgãos

1) Sobre o sistema nervoso central: analgesia, euforia, sedação e depressão

respiratória, além de supressão da tosse, miose, rigidez de tronco, náuseas, vômitos

e variação da temperatura (morfina no hipotálamo anterior: provoca hipertermia,

enquanto que kappa-agonistas induzem hipotermia).

2) Efeitos periféricos: sistema cardiovascular (meperidina: ação antimuscarínica que

pode resultar em taquicardia), trato gastrintestinal (constipação), trato biliar, renal

(diminui a função), útero (podem prolongar o trabalho de parto), neuroendócrino

(estimulam a liberação de ADH, prolactina e somatotropina, porém inibem a

liberação de hormônio luteinizante) e prurido.

Tolerância: Embora o desenvolvimento de tolerância já comece com a primeira

dose de um opioide, tal problema em geral só se torna clinicamente manifesto

depois de 2 a 3 semanas de exposição frequente a doses terapêuticas habituais.

A tolerância aos efeitos sedativos e respiratórios de opioides dissipa-se dentro de

poucos dias após a interrupção de uso desses fármacos.

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Dependência: O desenvolvimento de dependência física acompanha

invariavelmente a tolerância à administração repetida de um opioide que tem

agonismo por receptor mu. A interrupção da administração do fármaco, resulta em

uma síndrome de abstinência característica, a qual reflete um rebote exagerado dos

efeitos farmacológicos agudos do opioide.

Adicção: A euforia, a indiferença a estímulos e a sedação habitualmente produzidas

pelos analgésicos opioides, em particular quando administrados por via

intravenosa, tendem a promover o seu uso compulsivo. Além disso, o adicto

apresenta efeitos abdominais que foram comparados a um intenso prazer sexual,

sendo que estes fatores constituem as principais tendências ao abuso de opioides e

são fortemente reforçados pelo desenvolvimento da dependência física.

Fentanil e Meperidina: Fenilpiperidinas

O subgrupo do fentanil (entre 25 e 50 vezes mais potente do que a heroína) inclui o

sufentanil (cinco a sete vezes mais potente que o fentanil), o alfentanil, e o

remifentanil.

A meperidina apresenta efeitos antimuscarínicos significativos, o que devem

constituir uma contra-indicação se a taquicardia for um problema.

Codeína e oxicodona: Fenantrenos

São ligeiramente menos eficazes do que a morfina e, com frequência, apresentam

efeitos adversos que limitam a dose máxima tolerada quando se procura obter uma

analgesia comparável àquela produzida pela morfina. A codeína, felizmente, possui

ação antitussígena útil em doses inferiores àquelas necessárias à produção de

analgesia.

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Tramadol

Analgésico de ação central (bloqueio de recaptação da serotonina, além da inibição

da função transportadora da norepinefrina).

A toxicidade inclui a associação com convulsões; o fármaco é relativamente

contraindicado em pacientes com história de epilepsia e com uso de outros

fármacos que rezem o limiar convulsivo.

Metadona: Fenileptilamina

É bastante usada no tratamento de abuso de opioides (a tolerância e a dependência

física desenvolvem-se mais lentamente com a metadona do que com a morfina).

Não apenas é um potente agonista dos receptores mu, como é capaz de bloquear

tanto os receptores NMDA quanto os transportadores de recaptação

monoaminérgicos. Essas propriedades dos receptores não opioides contribui para

explicar a sua capacidade de aliviar a dor de tratamento difícil (neuropática,

causada por câncer), em particular quando uma prova terapêutica anterior de

morfina não obteve sucesso.

Naloxona e naltrexona: antagonistas opioides derivados da morfina

A naloxona é um antagonista puro, preferido a agentes antagonistas-agonistas

fracos mais antigos, como a nalorfina e levalorfano.

A principal aplicação da naloxona consiste no tratamento da superdosagem aguda

de opioides, sendo que a cuidadosa titulação da dose de naloxona pode eliminar o

prurido, as náuseas e os vômitos, preservando a analgesia. Para esse propósito,

foram aprovados análogos da naloxona e da naltrexona (brometo de

metilnatrexona, para o tratamento da constipação intestinal em pacientes com

doença avançada de estágio tardio, e a alvimopana, para o tratamento de íleo pós-

operatório após cirurgia de ressecção intestinal).