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Diagnóstico das anemias aplásticas congênitas

Rodrigo T. Calado Professor Associado

Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da

Universidade de São Paulo

Medula Óssea Normocelular Medula Óssea Aplástica

Anemia de Fanconi

por Blanche Alter

Mancha café-au-lait

Distrofia ungueal

Hiper- ou hipopigmentação reticular da pele

Leucoplasia

Disceratose congênita

Pâncreas gorduroso

Displasia de metáfises

Shwachman-Diamond

ANEMIA APLÁSTICA

CONGÊNITA

AA adquirida

ADQUIRIDA

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS ANEMIAS APLÁSTICAS CONGÊNITAS

Característica Anemia de Fanconi Disceratose Congênita S. Shwachman-Diamond

H:M 1,2:1 4:1 1,5:1

Idade ao diagn. 6,6 anos 15 anos 1 ano

% diagn >16anos 9% 46 % 5 %

Hematologia Pancitopenia Pancitopenia Neutropenia

Teste screening Quebra cromossômica Comprimento telômero Mutação SBDS

Insuficiência pancreática

Leucemia/SMD Sim Sim Sim

Tumor sólido C&P, Gin, SNC C&P Não

Idade no câncer 15 anos 28 anos 18 anos

Sobrevida média

Projetada 23 anos 45 anos 35 anos

ANEMIA DE FANCONI

Anemia de Fanconi

por Blanche Alter

Mancha café-au-lait

Teste de Fragilidade Cromossômica

DEB – mitomicina C

ANEMIA DE FANCONI

Manifestações Clínicas

Anemia de Fanconi

por Blanche Alter

Mancha café-au-lait

Principais anormalidades físicas

• Pele: manchas café-com-leite, hiper e hipopigmentação

• Crescimento: retardo do crescimento intrauterino, baixa estatura,

alterações endócrinas

• MMSS: hipoplasia tenar, ausência ou hipoplasia do rádio e/ou

polegar, polegar flutuante, polegar bífido, digitalização do polegar

• Esquelético: displasia ou ausência da ulna, micrognatia, espinha

bífida, alterações vertebrais, agenesia de clavícula

• Urinário: rim ectópico, em ferradura, rodado, hipoplástico ou

ausente, hidronefrose, refluxo

• Orelhas: surdez, posicionamento anormal

• Genital: micropênis, atrofia testicular, hipospádia, útero bicorno,

hipoplasia vaginal

• Cardiopulmonar: ducto arterioso patente, defeito septal

ventricular, coarctação da aorta

• GI: atresia de esôfago atresia dueodenal, atresia anal

• SNC: microcefalia, hidrocefalia, paralisia de Bell

• Pelo menos 15 genes:

• FANC-A a FANC-P

• FANC-A e FANC-C mais

comuns

• Relacionados a uma via

comum de reparo do DNA

• Não é necessário para o

diagnóstico

ANEMIA DE FANCONI

Genética

• Sangue Periférico e medula óssea: anemia aplástica

• Alterações físicas (manchas café-au-lait, baixa estatura, alterações de

dígitos, esqueléticas, dos olhos, renais, hipodonadismo etc.

• Teste de fragilidade cromossômica (DEB e MMC)

• Feito juntamente com amostra saudável

• Aumento de quebras cromossômicas em casos de Fanconi

• Alta sensibilidade e especificidade

• Cuidado: mosaicismo: teste em fibroblastos da pele

ANEMIA DE FANCONI

Diagnóstico

ANEMIA DE FANCONI

Diagnóstico

SÍNDROME DE

SHWACHMAN DIAMOND

SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND

Mutações bialélicas no gene SBDS em ~90% dos casos

Boocock et al Nat Genet 2003

Insuficiência Pancreática Exógena

Shimamura Semin Hematol 2006

anti-FLAG

WT 84X WT 84X

293T RRL

258 T>C Mutation and SBDS Expression

Reduced expression

in heterozygous

patients (SBDS+/-) and

no expression in SDS

patients (SBDS-/-)

SBDS-84X truncation

mutant degraded in intact

cells; expression can be

forced in artificial in vitro

environment

30 kD

9 kD

Calado et al Blood 2007

Alterações do Fuso Mitótico

Austin et al. JCI 2008

Alterações do Fuso Mitótico

SBDS se liga ao fusos

Austin et al. JCI 2008

• Sangue Periférico e medula óssea: neutropenia e/ou anemia aplástica

• Tripsinogênio e isolipase séricas

• Gordura fecal

• Alterações ósseas – disostose

• Investigação genética das mutações do gene SBDS

SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND

Diagnóstico

DISCERATOSE CONGÊNITA

Distrofia ungueal Pele reticular

hiper- ou hipopgimentação Leucoplasia

DISCERATOSE CONGÊNITA Anemia aplástica associada à tríade cutâneo-mucosa

Courtesy of B. Alter, NCI

DKC autossômica dominante

TERC, componente de RNA da telomerase

TINF2 (proteína da shelterina)

RTEL1 (helicase de DNA)

DCK autossômica recessiva

TERT, NOP10, NHP2, WRAP3

DKC ligada ao X

DKC1 (codifica discerina, componente

do complexo da telomerase)

leucoplasia

hiperpigmentação

Distrofia ungueal

Courtesy by B. Alter, NCI

DISCERATOSE CONGÊNITA

ESTRUTURA DOS TELÔMEROS

Calado & Young, Blood 2008

MEDIDA DO COMPRIMENTO TELOMÉRICO

Calado & Young, NEJM 2009

DISCERATOSE CONGÊNITA

Manifestações Clínicas

leucoplasia

hiperpigmentação

Distrofia ungueal Anemia aplástica: >85%

Pigmentação anormal da pele 90%

Distrofia ungueal 88%

Leucoplasia 78%

Fibrose pulmonar 20%

Baixa estatura 20%

Estenose de esôfago 15%

Cabelos grisalhos 15%

Doença hepática 8%

Estenose uretral 5%

Alterações Pulmonares da Disceratose Congênita

Mutações da Telomerase e Fibrose Pulmonar

Calado et al., PLoS ONE 2009

DISCERATOSE CONGÊNITA

Doença Hepática: Cirrose e Hiperplasia Nodular Regenerativa

Incidência cumulativa de câncer Incidência cumulativa de SMD

Alter et al., Blood 2009

Tipos de câncer observados/esperados (O/E)

Câncer O/E 95% C.I.

Todos 11* 4-23

Língua 1154* 232-3372

KMA 196* 22-707

Cervical Espinocelular 43* 0.6-236 *P<0.05

DISCERATOSE CONGÊNITA

Predisposição ao Câncer

Peripheral Blood Telomere Length

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1100.0

2.5

5.0

7.5

10.0

12.5

15.0

Healthy subjects

1952

Age (yr)

Te

lom

ere

le

ng

th (k

b)

32 anos, masculino Trombocitopenia crônica por 9 anos Sem história familiar VCM elevado Cabelo grisalho desde os 20 anos Cirrose criptogênica

389 C/T (130 Ala/Val)

DISCERATOSE CONGÊNITA EM ADULTOS

• Sangue Periférico e medula óssea: anemia aplástica

• Medida do comprimento telomérico

• Tríade clínica: distrofia ungueal – hipopigmentação cutânea - leucoplasia

• Investigação genética das mutações do dos genes da telomerase

DISCERATOSE CONGÊNITA

Diagnóstico

• Sangue Periférico e medula óssea: anemia aplástica

• Medida do comprimento telomérico

• Tríade clínica: distrofia ungueal – hipopigmentação cutânea - leucoplasia

• Investigação genética das mutações do dos genes da telomerase

DISCERATOSE CONGÊNITA

Diagnóstico

Co

mp

rim

en

to te

lom

érico

(kilo

ba

se

s)

Idade (anos)

DNA de leucócitos de

sangue

FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO

DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO