discussão de caso insuficiências medulares e...

Discussão de caso

Insuficiências Medulares e HPN

Sandra Fátima Menosi Gualandro Disciplina de Hematologia e Hemoterapia

Faculdade de Medicina da USP

Insuficiências medulares e Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Discussão de caso

Agenda

1. HPN – visão Geral

2. Apresentação do caso

3. Considerações finais

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Visão Geral

Definição

Doença clonal adquirida

Hemólise intravascular

Fenômenos trombóticos

Graus variáveis de insuficiência da MO

Incidência 1:100 000 a 1:1000 000

Qualquer idade (média = 30 anos) e ambos os sexos

Sobrevida = 10 a 15 anos

Remissão espontânea = 10-15%


Insuficiência da Medula Óssea

Expansão clonal de células deficientes em proteínas

GPI-ancoradas (Céls. HPN)

Pancitopenia

Hemólise extravascular Ativação inapropriada do complemento

Colelitíase

Infecções

Sangramento

Hemólise Intravascular

Hemoglobinúria

Insuficiência renal aguda e crônica

Anemia

Trombose

Dor abdominal Dor Lombar Cefaléia Disfunção erétil Odinofagia Fadiga

Modificado de Bessler M and Hiken J. Hematology ASH Educ Program. 2008:104-10

?

?

?

?

HPN - Fisiopatologia

Mutação Somática no gene PIG-A

Homens Fenótipo HPN

Mulheres Fenótipo Normal


Fenótipo HPN

Mais de 180 mutações descritas

Ancora GPI

Adaptado de Brodsky RA. Blood Reviews. 2008;22:65-70

Membrana plasmática

Retículo endoplasmático

Proteínas GPI-ancoradas na superfície das células hematopoéticas

Adaptado de Bessler M and Hiken J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:104-10

Plaquetas Eritrócitos Granulócitos Monócitos Cels B Cels T Cels NK

Célula Tronco

Hematopoética

http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/vol2008/issue1/images/large/Bessler_fig2_color.jpeg

HPN - Bases genética e molecular

Proteína transmembrana

Membrana

Dupla camada lipídica

PIG-A Mutante

Cromossoma X

Cels. hematopoéticas normais

Cels. hematopoéticas HPN

Proteína GPI- ancorada

Proteína transmembrana

Membrana

Dupla camada lipídica

Adaptado de Parker C. Lancet 2009; 373:758-67

http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiCaptionURL&_method=retrieve&_udi=B6T1B-4VC65M9-1&_image=B6T1B-4VC65M9-1-8&_ba=&_user=5674931&_rdoc=1&_fmt=full&_orig=search&_cdi=4886&view=c&_isHiQual=Y&_acct=C000049650&_version=1&_urlVersion=0&_userid=5674931&md5=87e45e4f2f979e80c33aff3f5b583373

HPN - Lise celular complemento-mediada

Adaptado de Parker C. Lancet 2009; 373:758-67

Via alternativa do complemento

Ativação do complemento

Glóbulos vermelhos normais Glóbulos vermelhos HPN

http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiCaptionURL&_method=retrieve&_udi=B6T1B-4VC65M9-1&_image=B6T1B-4VC65M9-1-5&_ba=&_user=5674931&_rdoc=1&_fmt=full&_orig=search&_cdi=4886&view=c&_isHiQual=Y&_acct=C000049650&_version=1&_urlVersion=0&_userid=5674931&md5=6a794d384b863edbe6e4dd669f3e007e

Decorrentes da hemólise intravascular

Decorrentes da trombose

Decorrentes da insuficiência da medula óssea

Manifestações Clínicas


Anemia 25 (71%)

Hemoglobinúria 19 (54%)

Anemia Hemolítica 14 (40%)

Anemia Aplástica 15 (43%)

Sangramento 08 (23%)

Trombose 05 (14%)

Apresentação Clínica

35 pacientes – Hematologia HCFMUSP


Anemia Hemolítica Intravascular

Exames Laboratoriais

Reticulocitose

bilirrubina indireta

DHL

Haptoglobina

Hemoglobinúria e Hemossiderinúria

Hiperplasia eritróide da medula óssea


Hemólise Intravascular

Hemoglobinemia

Hemoglobinúria

Deposição de ferro nas céls. epiteliais renais

Hemossiderinúria

HPN - Diagnóstico laboratorial

Controle normal Clone HPN

Granulócitos Citometria de fluxo

HPN - Populações I, II,III


Classificação

A. HPN Clássica

B. HPN em outras doenças da MO (HPN/AA, HPN/SMD)

C. HPN subclínica com outras doenças da MO

(ex:PNH/AA)

International PNH Interest Group Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R, Hillmen P, Luzzatto L,

Young N, Kinoshita T, Rosse W e Socié G

Blood. 2005;106:3699-3709

18

Transfusões

• Risco de sobrecarga de ferro

• Tratamento transitório da anemia

Anticoagulantes

• Risco de hemorragia

• Ineficaz em muitos pacientes

Estimulantes da eritropoese e Suplementação com ferro

• AEE podem expandir os clones e aumentar a hemólise

Corticosteroides/hormônios androgênicos

• Nenhum estudo clínico controlado

Opções paliativas não afetam a progressão nem o risco de morbidade e mortalidade

International PNH Interest Group. Blood. 2005;106:3699-3709. Hillmen P e col. Blood. 2007;110:4123-8.

AEE = agentes estimulantes da eritropoetina.

20_A

gosto

_2010E

UA

Manejo Histórico da HPN

Tratamentos específicos

Eculizumabe – único tratamento

medicamentoso disponível

TMO alogênico – único tratamento

curativo



Discussão de caso

Agenda




Mulher de 26 anos, natural e procedente de São Paulo (SP), recepcionista, é encaminhada para a Unidade de Fígado do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) para avaliação para transplante hepático

Apresentação do Caso

Há 7 anos:

Pancitopenia, reticulocitopenia e DHL normal

Biópsia de medula óssea – celularidade < 10%

Diagnóstico de anemia aplástica grave

Encaminhada à unidade de TMO do serviço

de origem

História Pregressa da Moléstia Atual

Sem doador relacionado compatível

Tratada com ciclosporina

Após tratamento

Hb (tornou-se independente de transfusão)

Leucócitos e plaquetas ( 50 000/mm3)


Há 5 anos:

progressivo de DHL

Diagnóstico de HPN

Episódios recorrentes de hemoglobinúria, dor

abdominal, Hb e plaquetas

Hipermenorragia – ginecologista prescreve

contraceptivo oral


Urina

Plasma

Hemoglobinemia e

Hemoglobinúria

Diagnóstico

URINA TIPO 1

CARACTERES FÍSICOS E BIOQUÍMICOS

pH : 6,5 5,0 a 6,0 Reflectância e microscopia

Densidade : 1.010 1015 a 1025

Glicose : ausente ausente

Pigmento

Biliares : ausente

Corpos

Cetonicos : ausente

Sangue : presença Proteinas : 0,25 g/L inferior a 0,05 g/L

Urobilinogenio : 1,0 mg/dL 0,2 a 1,0 mg/dL

SEDIMENTO (aumento 400x)

Celulas Epiteliais : raras

Filamentos de Muco : presença

Leucocitos : 1 /campo até 10 por campo Reflectância e microscopia

Morfologia : isolados e degenerados

Eritrócitos : 1 /campo até 3 por campo Reflectância e microscopia

Cilindro : ausente

Cristais : alguns cristais de fosfatos

amorfo

Outros Elementos : ausente

Hemoglobinúria

hemoglobinúria ≠ hematúria

Centrifugação da amostra

Microscopia

Controle Normal Paciente

Granulócitos Citometria de fluxo CD55/CD59

Controle Normal Paciente

Eritrócitos

6 meses após diagnóstico de HPN

TVP em membro inferior

Anticoagulação durante 6 meses

Dor abdominal persistente com admissões frequentes

em serviços de emergência

2 anos após diagnóstico de HPN

Dor abdominal, ascite e esplenomegalia

Diagnóstico de síndrome de Budd-Chiari

Encaminhada ao HCFMUSP – Unidade de Transplante

de Fígado para avaliação


Avaliação na Unidade de Fígado

TC Abdominal e angiografia portal revelaram achados crônicos de oclusão de veias suprahepáticas

Sem indicação para trombólise e para transplante hepático

Encaminhada ao Serviço de Hematologia do HCFMUSP


Trombose suprahepática – ramo E sem perfusão do contraste,

circulação colateral (*) e esplenomegalia

*

HCFMUSP

Diagnóstico – TC abdominal

Veia hepática sem perfusão com presença de circulação colateral

HCFMUSP

Diagnóstico – Angiografia Portal

Iniciado anticoagulação com heparina de baixo peso molecular seguida por warfarina

Apresentava alta necessidade transfusional com hipermenorragia importante

Implantado DIU com progestágeno (Myrena®) com resolução do quadro

Serviço de Hematologia do HCFMUSP

Evolução

Melhora clínica – praticamente assintomática

Bicitopenia persistente com neutropenia e

trombocitopenia (30000/mm3)

Manutenção da anticoagulação com warfarina

(RNI entre 2,0 e 3,0)

Clone HPN permanece constante

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

1 2 3 4 5 6 7 8

DH

L (U

/L)

Meses

DHL

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Hb

(g

/dL

)

Meses

Hemoglobina

Evolução

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10ne

utr

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los/m

m3

Meses

Neutrófilos

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

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mm

3

Meses

Leucócitos

Evolução

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

pla

qu

eta

s/m

m3

Meses

Plaquetas

Reticulócitos 4.7 to 7.3%

Evolução

Considerando a classificação proposta

pelo Grupo de Interesse em HPN como

este caso seria classificado?

Caso 1- Discussão

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria

Classificação Dependendo do quadro clínico (predomínio de haemólise ou de falência medular), os pacientes podem ser classificados como:

A. HPN clássica

B. HPN em outras doenças da MO (ex. AA, SMD)

C. HPN subclínica com outras doenças da MO (ex. HPN/AA)

International PNH Interest Group Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R, Hillmen P,

Luzzatto L, Young N, Kinoshita T, Rosse W e Socié G

Blood. 2005;106:3699-3709


Deveria ter sido solicitado pesquisa de

clone HPN quando foi feito o diagnóstico

de aplasia medular?

Caso 1- Discussão

Diagnóstico

Em quem pesquisar HPN e com que frequência?

* Inicialmente a cada 6 meses e a seguir anualmente

Adaptado de Bessler M and Hiken J. Hematology 2008; 104-110

Uma vez Repetidamente*

Todos os pacientes com hemoglobinúria

Todos os pacientes com hemólise inexplicada (↑ DHL)

Todos os pacientes com trombose venosa abdominal e cerebral

Todos os pacientes com trombocitopenia e macrocitose ou sinais de hemólise

Todos os pacientes com HPN

Todos os pacientes com anemia aplástica

Todos os pacientes que tiveram anemia aplástica (exceto após TMO)

Todos os pacientes com SMD

Indicação n (%)

Hemólise intravascular inexplicada 107 (16,2)

Citopenia (s) 493 (74,6)

Pancitopenia

Anemia + trombocitopenia

Anemia + leucopenia

Leucopenia + trombocitopenia

Trombocitopenia

Leucopenia

241 (36,5)

134 (20,3)

31 (4,7)

32 (4,8)

39 (5,9)

16 (2,4)

Investigação de trombose 61 (9,2)

Total 661 (100,0)

Serviço de Hematologia – HCFMUSP 1998 to 2013

Em quem pesquisar HPN?

Serviço de Hematologia HC-FMUSP 1998 to 2013

126 pacientes com clone HPN (19%)

55/126 pacientes (43,7%) clone >50%

57 (45,2%) - Pancitopenia

34 (26,9%) - Anemia + Trombocitopenia

14 (11,1%) - Anemia

5 (4%) - Anemia + Leucopenia

5 (4%) - Leucopenia + Trombocitopenia

5 (4%) - Trombocitopenia

1 (0,8%) - Leucopenia

5 (4%) - Hemograma normal


Ambas são doenças raras

25 a 50% pacientes AA tem clone HPN pré-tratamento

80% HPN = ↓ plaquetas e/ou neutropenia

AA com clone HPN

Melhor evolução clínica?

Menor necessidade transfusional?

HPN x Anemia Aplástica

Deficiência de GPI-AP em pacientes com anemia aplástica

Deficiência de GPI -AP

Autor

n (total)

n

%

RBC PMN

Schubert (1994)

29

12

41

1/12

12/12

Schrezenmeier (1995)

52

27

52

7/27

25/27

Griscelli (1995)

37

13

35

8/14

13/13

Yamagushi (1995)

23

01

04

ND

ND

Tooze (1995)

70

16

23

?

16/16

Hematologia HCFMUSP (2002)

31

16

52

13/16

16/16

Adaptado de Sociè e cols, 2000

HPN x Anemia Aplástica

Discussão

O que fazer em pacientes com AA/HPN

com grandes clones quanto à

prevenção/tratamento de trombose?

40% desenvolve trombose durante o curso da doença

Trombose venosa potencialmente fatal particularmente em

território: Cerebral

Hepático

Portal

Mesentérico

Esplênico

Renal

HPN e Trombose

12 pacientes com diagnóstico de AA com clone HPN em granulócitos > 50%

5/12 – tratamento prévio com Ciclosporine A (CSA) e 6/12 Globulina Antitimocítica (ATG) + CSA

9/12 – Hemólise crônica

5/12 – Trombose (1 v. porta, 2 Budd-Chiari, 1AVC, 1 trombose de cateter)

Tempo de seguimento 1 a 36 anos

% de clone HPN - 51.2 to 96.2

AA/HPN clone>50% em granulócitos

Hematologia – HCFMUSP, 2008

<20 000

21 a 50 000

51 a 100 000

>100 000

12 pacientes com AA/HPN e clone ≥50%

Eventos Trombóticos

Plaquetas/mm3

41,7%

16,7%

33,3%

8,3%

Tratamento e prevenção de trombose

Trombose é a principal causa de morte na HPN

Deve ser tratada prontamente

É indicação formal para eculizumabe quando

disponível com manutenção da anticoagulação

até o momento não existem dados que permitam

recomendar a suspensão da anticoagulação


Número de eventos trombóticos antes e durante tratamento com eculizumab

Hilmen P. Hematology 2008;116-123

39

3 0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Pre-Eculizumab Com Eculizumab

Eve

nto

s Tr

om

bó

tico

s

(po

r 1

00

pac

-an

os)

P=0.0001

N=195

HPN e Trombose


Prevenção da trombose

E quando eculizumabe não está disponível?

Profilaxia primária ?

Adaptado de Hall C, Richards S, Hillmen P. Blood 2003; 102, 3587-91

HPN e Trombose In

cid

ên

cia

de

tro

mb

ose

(%

)

Seguimento (anos)

Profilaxia primária com varfarina (n=30)

Sem profilaxia primária com varfarina (n=56)

Prevenção de trombose

Serviço de Hematologia – HCFMUSP

Profilaxia primária

(na impossibilidade de eculizumabe)

Clones maiores que 50%

Contagem plaquetária ≥100 000/mm3

Sem contra-indicações para anticoagulação

INR entre 2-3


55

Hemólise e trombose - fatores de risco para desfechos potencialmente fatais

TMO - associado a morbidade e mortalidade significativas

TMO - tem impacto significativo na qualidade de vida pós-

transplante

TMO alogênico - recomendado para pacientes com HPN com

citopenias potencialmente fatais, ou, nos raros pacientes com

hemólise incapacitante ou trombose não controlada com a

terapia existente (eculizumabe)

1. De Latour PF e col. Resumo 316. EBMT 2009. 2. Santarone S e col. Haematologica. 2010; 95:983-8 . 3. Bieri S e col. Bone Marrow Transplantation. 2008; 42: 819–827. 4. Fraser CJ e col. Blood. 2006;108: 2867-2873. 5. Brodsky RA. Blood. 2009 113: 6522-6527

20_A

gosto

_2010E

UA

HPN - TMO

TE –tromboembolismo AA - anemia aplástica RHC – crise hemolítica recorrente

Peffault de Latour R e cols. Haematologica. 2012; 97:1666-73.

HPN - TMO

Conclusões deste estudo

Considerando os atuais resultados e a eficácia do eculizumabe, TMO alogênico não é uma opção de tratamento adequada para TE com risco de vida na HPN

Pode ser uma opção para pacientes com crises hemolíticas recorrentes que vivem em países onde eculizumabe não está disponível, independente do tipo de doador

HPN/AA ainda parecem ser candidatos apropriados se a doença é grave

Na ausência de doador HLA idêntico, o tratamento padrão atual para AA/HPN é imunossupressão

Peffault de Latour R e cols. Haematologica. 2012; 97:1666-73.

HPN - TMO


Discussão de caso

Agenda




Avaliação Inicial (>3meses)

HPN grave HPN leve

Evolução (vivendo com HPN)

Piorando

Medidas de suporte

Principal problema

Principal problema Hemólise grave;

hemólise + sintomas/ trombose

Principal problema: pancitopenia

Eculizumabe

Doador HLA-

idêntico?

Não Sim

ATG+CyA Alo-TMO

Estável

Modificado de Luzzatto L, Gianfaldoni G, Notaro R. Br J Haematol. 2011;153:709-20.

Manejo da HPN

A pesquisa de clone HPN deveria ter sido realizada ao diagnóstico de aplasia medular

A paciente não deveria ter recebido contraceptivo oral

A anticoagulação deveria ter sido mantida após o primeiro episódio de trombose

Ela deveria ter sido investigada para trombose abdominal quando as crises de dor abdominal começaram

Eculizumab (Soliris®) provavelmente seria efetivo neste caso e poderia, se disponível ao diagnóstico de HPN, mudar o prognóstico

Lições a serem aprendidas com este caso…

discussão de caso insuficiências medulares e...

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