artrite reumatoide - estratégias de tratamento

ARTRITE REUMATOIDE:ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO

R3R Deborah Dias

09/05/12

Introdução• O processo patológico primário da AR é a sinovite• Sinovite crônica + tratamento inadequado

• Destruição articular• Incapacidade funcional

• Tratamentos efetivos irão impedir ou minimizar estes efeitos

Histórico• A busca por medicamentos seguros e eficazes no

combate a sinovite sempre foi a meta no tratamento da AR

• Somente nas últimas décadas, com o advento da biologia molecular e ensaios clínicos randomizados é que novas terapias foram descobertas e/ou confirmadas

Histórico• 1ª metade do século 20: altas doses de sulfassalazina e

glicocorticoides – revolucionário, porém altamente tóxico• Metade do século 20 – até metade dos anos 1980s:

• Técnica cuidadosa, abordagem “pirâmide”• Períodos prolongados de AINE’s, com ou sem CTC • Adição de DMARD

• Sais de ouro, penicilamina• Baixa eficácia, toxicidade, efetividade não-sustentada

• Certo grau de destruição articular e limitação funcional

• 1980: • Introdução metotrexate em doses baixas – tratamento efetivo com

pouco efeito colateral – abandono da estratégia pirâmide e uso precoce de DMARD

Histórico• Combinação de DMARDs • Biológicos• Mudança de estratégia

• Tratamento agressivo e precoce da AR • Remissão – principal meta

Terapia agressiva• Duração da doença• Grau de atividade• Fatores de pior prognóstico

• Escolha do agente terapêutico• Número de medicações• Rapidez no aumento da(s) dose(s)• Risco x benefício

Fatores de pior prognóstico• Não há dados clínicos ou laboratoriais isolados que

permitam predizer qual paciente tem maior risco de evoluir mal (limitação funcional)

• Algumas características podem ser levadas em conta em um conjunto de fatores • Presença de auto anticorpos: FR e anti-CCP• Fatores genéticos: HLA-DRB1 alelos de epítopo compartilhado

(HLA-DRB1*0401 e *0404)• Fatores radiográficos: presença de erosões• Aumento de VHS e PCR• Grau de limitação (HAQ – Health Assessment Questionnaire)• Doença extra articular

Fatores de pior prognóstico• Ausência destas características não garantem evolução

leve• FR pode aparecer tardiamente• Outros métodos de imagem podem ver erosão mais precoce do

que a radiografia (RNM / US)

Instrumentos para avaliar resposta terapêutica

• Variáveis• Articulações dolorosas e

doloridas• Dor – VAS• Avaliação global

• Paciente (PGA)• Examinador (EGA)• VAS

• VHS / PCR

Índices compostos de avaliação• DAS – Disease Activity Score

• DAS28• Nº art doloridas (TJC) / inchadas (SJC); VHS ou PCR; VAS

• SDAI – Simplified Disease Activity Index • soma linear das variáveis• SJC28; TJC28, PGA; EGA; PCR

• CDAI – Clinical Disease Activity • SJC28; TJC28, PGA; EGA

Índices compostos de avaliaçãoDAS 28 REM < 2.6

LDA < 3.2 MDA < 5.1 HDA ≥ 5.1

SDAI SJC28 + TJC28 + PGA + EGA + CRP REM ≤ 3.3 LDA ≤ 11 MDA ≤ 26 HDA > 26

0-100

CDAI SJC28 + TJC28 + PGA + EGA REM ≤ 2.8 LDA ≤ 10 MDA ≤ 22 HDA > 22

0-76

Critérios de melhora

• Comparação com baseline• Avaliação temporal• Critério de Paulus:

• Melhora 20% • ACR improvement criteria

• ACR20, ACR50, ACR70

• EULAR response criteria

http://www.hopkins-arthritis.org/physician-corner/education/acr/acr.html#ra_trials

Critérios para avaliar progressão radiológica

• Sharp (modificado por van der Heijde)• Erosões• Diminuição do espaço articular

Estratégias de tratamento• Não estão disponíveis métodos de avaliação que

identifiquem qual paciente irá responder melhor a qual DMARD

• 3 estratégias para o uso de DMARD no tto da AR• Monoterapia sequencial• Terapia combinada (step-up)• Terapia combinada inicial (indução)

DMARD’s não biológicos, biológicos ou ambos

Consenso Brasileiro 2012

Consenso Brasileiro 2012

Monoterapia sequencial• Suspender um DMARD ineficaz e iniciar outro DMARD

em monoterapia• Repetido até que as opções de DMARD se esgotem

• Prática foi abandonada em vista da superioridade da abordagem de terapia combinada (step-up)

Terapia combinada (step-up)• Estratégia mais praticada• 50% dos pacientes vão ter falha terapêutica a monoterapia mesmo

em doses altas• 2º DMARD é adicionado ao 1º DMARD se a resposta a este for

inadequada• Metotrexato é a droga âncora na maioria dos trabalhos• Vantagens:

• Aumento gradual da terapia até atingir o controle da sinovite• Evita exposição a mais DMARDs do que o necessário

• Desvantagens• “atraso” dependendo de quantos steps o paciente precise para

atingir controle• Neste período dano articular irreversível pode ocorrer

• reavaliações frequentes para rápida otimização

Terapia combinada (indução)• Modelo seguido dos tratamentos quimioterápicos• Início com combinação

• Com controle da doença – início da retirada (step-down)

• Vantagens:• Controle mais rápido da sinovite• Menor dano articular

• Desvantagens:• Tratamento excessivo - toxicidade• Em caso de efeito adverso – qual droga retirar?

Estudo COBRA (step-down)

• Indução com sulfassalazina + metotrexate + prednisolona

• Comparado com sulfassalazina em monoterapia

• COBRA foi superior em atingir remissão e menor dano articular em pacientes com AR precoce

“Janela de oportunidade” para o tratamento adequado da AR, onde o esquema agressivo poderia desacelerar o processo de doença ou até mesmo bloqueá-lo de maneira permanente

Lancet, 2004

• Objective. Several treatment strategies have proven value in the amelioration of rheumatoid arthritis (RA), but the optimal strategy for preventing long-term joint damage and functional decline is unclear. We undertook this study to compare clinical and radiographic outcomes of 4 different treatment strategies, with intense monitoring in all patients.

• Methods. In a multicenter, randomized clinical trial, 508 patients were allocated to 1 of 4 , 508 patients were allocated to 1 of 4 treatment treatment strategies: sequential disease-strategies: sequential disease-modifying antirheumatic modifying antirheumatic drug monotherapy drug monotherapy (group 1), step-up combination therapy (group 2), (group 1), step-up combination therapy (group 2), initial combination therapy with tapered high-dose initial combination therapy with tapered high-dose prednisone (group 3), and initial combination prednisone (group 3), and initial combination therapy with the tumor necrosis factor antagonist therapy with the tumor necrosis factor antagonist infliximab (group 4). infliximab (group 4). Treatment adjustments were made every 3 months in an effort to obtain low disease activity (a Disease Activity Score in 44 joints of <2.4).

• Results. Initial combination therapy including Initial combination therapy including either prednisone (group 3) or infliximab (group 4) either prednisone (group 3) or infliximab (group 4) resulted in earlier functional improvementresulted in earlier functional improvement than did sequential monotherapy (group 1) and step-up combination therapy (group 2), with mean scores at 3 months on the Dutch version of the Health Assessment Questionnaire (D-HAQ) of 1.0 in groups 1 and 2 and 0.6 in groups 3 and 4 (P < 0.001). After 1 year, mean D-HAQ scores were 0.7 in groups 1 and 2 and 0.5 in groups 3 and 4 (P 0.009). The median increases in total The median increases in total Sharp/Van Sharp/Van der Heijde radiographic joint score were 2.0, der Heijde radiographic joint score were 2.0, 2.5, 2.5, 1.0, and 0.5 in groups 1–4, respectively (1.0, and 0.5 in groups 1–4, respectively (P P < < 0.001). 0.001). There were no significant differences in the number of adverse events and withdrawals between the groups.

• Conclusion. In patients with early RA, initial early RA, initial combination therapy including either prednisone combination therapy including either prednisone or infliximab resulted in earlier functional or infliximab resulted in earlier functional improvement and less radiographic damage after improvement and less radiographic damage after 1 year than did sequential monotherapy or step-1 year than did sequential monotherapy or step-up combination therapy.up combination therapy.

Manejo agressivo• Eficácia superior

• Indução com combinação de DMARDs com ou sem anti-TNF em pacientes com alta atividade de doença e fatores de pior prognóstico

Escolha do DMARD• Em pacientes virgens de tto um DMARD não-biológico

deve ser a terapia de escolha em AR precoce• MTX, SSZ, LFN, HCQ

• HCQ: menos potente, em monoterapia somente na doença leve

Monoterapia: MTX primeira-linha• Eficaz• Boa tolerância• Efeito duradouro• Dose rapidamente escalada até dose efetiva 20-25mg• Tempo de resposta 4-6 semanas

• Resposta mínima em 2-4 semanas, um 2º DMARD está indicado• Se resposta significativa – manter monoterapia

• Resposta inadequada com 20-25mg • Substituir por SC ou IM• Na prática – substitui por outro DMARD

Monoterapia com DMARD’s não biológicos – alternativas ao MTX• Leflunomida

• Eficácia ~ ao MTX ou SSZ em estudos comparativos• 20mg/dia• 10mg/dia em casos de toxicidade

• 20mg dias alternados

• Sulfassalazina• Uso desde década de 40• Na Europa era o DMARD mais utilizado até recentemente, sendo

substituido pelo MTX• 1-3g/d – doses fracionadas• Segurança relativa na gravidez• Opção para pacientes com hepatite C ou outras hepatopatias

# nenhum foi tão estudado quanto o MTX em terapias combinadas

Monoterapia com DMARD’s não biológicos – alternativas ao MTX• Hidroxicloroquina

• Longo uso em AR• Parece ser seguro na gravidez• Droga pouco potente em evitar progressão radiológica

• Reservado para casos leves

• Mais comum como terapia adjuvante • 200-400mg/d• Monitorar retinopatia

Monoterapia com DMARD’s não biológicos – alternativas ao MTX• Sais de ouro• D-peniciliamina • Minociclina• Ciclosporina • Tacrolimus• Ciclofosfamida• Azatioprina

Praticamente abandonadas como

monoterapiaAlguns esquemas de

combinação podem ser opções em casos

específicos

Monoterapia - biológicos• Anti-TNF• Inibidor da IL-1

• Aprovados pelo FDA para AR• Eficazes em monoterapia• Anakinra menos potente que anti-TNF• Infliximab somente com MTX (HACA)• Alto custo – MTX ainda é primeira escolha

• Moduladores da coestimulação células T• Depleção de células B

Anti-TNF• Adalimumab

• 40mg 14/14 dias SC

• Etanercept• 50mg 1x/semana SC

• Infliximab• 3-10mg/kg 8/8 semanas EV• Associado ao MTX em dose mínima de 7.5mg/semana

• Início de ação rápido se comparado aos DMARD’s não biológicos• 8-12 semanas• ~ao MTX – 50% terão falha terapêutica

Inibidores da IL-1• Anakinra

• Único aprovado pelo FDA para AR• Injeção SC 1x/dia• Eficaz tanto em monoterapia quanto associado ao MTX

• Eficácia menor em relação ao anti-TNF

• Alternativa razoável para o tratamento da AR• Pacientes com contra-indicação aos anti-TNF (ICC, EM)

Moduladores da coestimulação de células T

• Abatacept (CTLA4)• Eficácia

• pacientes com falha ao MTX – monoterapia ou em combinação com MTX

• Pacientes com falha a outros DMARD’s ou anti-TNF• Sem associação com Tb nos estudos

• Registros ainda são limitados• Doses EV (30min)

• 10mg/kg – indução dias 1,15 e 30

• Aplicações mensais

• avaliar resposta após 16 semanas

Depletores das células B• Rituximab

• Anti-CD20• Aprovado pelo FDA para uso em pacientes que falharam ou foram

intolerantes ao anti-TNF• Doença ativa (moderada - DAS≥3.2)• Possibilididade: pacientes com contra-indicação ao anti-TNF (linfoma) e

resposta inadequada a DMARD’s

• Combinação com MTX – aumentar eficácia• Duas doses 1000mg (intervalo de 2 semanas)

• Pacientes que não se beneficiaram no primeiro esquema não tem benefício em repetir o tratamento (DAS≥1.2)

• Se resposta satisfatória considerar novo esquema após 6 meses• Reação infusional: 100mg metil + antihistaminico / PCT 1g

• Contra-indicado: gravidez, ICC IV

Ann Rheum Dis 2007;66:143–150. doi: 10.1136/ard.2006.061002

Terapias adjuvantes• Corticoides

• Nunca como monoterapia• Ponte até o efeito terapêutico dos DMARD’s• Pacientes com doença de difícil controle apesar de altas doses de

DMARD’s e AINE’s podem necessitar de doses baixas de PDN (<10mg/d) para controle e melhora da qualidade de vida

• Risco x benefício

• AINE’s• Não são DMARD’s – não usar como monoterapia• Alta taxa de efeitos colaterais

Manutenção • Remissão expontanea – rara• Tratamento mantido por tempo indeterminado• Escolha indução

• Step-down após atingir controle

Atenção! • Edema com ou sem febre de uma única articulação em

paciente com doença previamente controlada • Pensar em artrite sépticaartrite séptica

• Dores musculoesqueléticas generalizadas de aparecimento súbito • Infecção sistêmica (biológicos)

• Dores intratáveis apesar de ausência de sinovite• Síndromes dolorosas não-inflamatórias

• FMG• síndromes regionais (tendinites, etc)

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial

AR precoce (<6m) Combinação de DMARD’s

2008 ACR Recommendations

AR precoce (<6m)

AR definida

AR definida doença com mais de

6m ou que preenchem os

critérios de 1987

Consenso Brasileiro 2012

Conclusão• O tratamento da AR mudou radicalmente na última década• Tratamento da doença precoce• Biológicos• Melhora da qualidade de vida • Remissão deve ser a meta

Referências• Hochberg. Rheumatology. 5th Edition. 2010• 2012 Update of the 2008 ACR Recommendations for the Use of Disease-Modifying

Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Care Research. May 2012

• 2008 ACR Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Rheumatism. June, 15, 2008.

• Consenso de 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia para o tratamento da artrite reumatóide. Revista Brasileira de Reumatologia. 2012

• van Tuyl. L.H.D. Cobra Therapy for Rheumatoid Arthritis. Initial high-dose therapy may help patients seeking relief. The Rheumatologist. June. 2010

• Grigor, C. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004

• Goekoop-Ruiterman. Y. P. M. et al. Clinical and Radiographic Outcomes of Four Different Treatment Strategies in Patients With Early Rheumatoid Arthritis (the BeSt Study). Arthritis and Rheumatism. November, 2005.

• Smolen. J.S. Consensus statement on the use of rituximab in patients with• rheumatoid arthritis. Annals of Rheumatic Diseases. Janeiro, 2007