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Universidade Federal de Pernambuco Centro de Ciências da Saúde Pós-Graduação em Ciências da Saúde Sérgio Vasconcelos Cavalcanti Caquexia em mulheres com Artrite Reumatoide Recife 2012

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Universidade Federal de Pernambuco

Centro de Ciências da Saúde Pós-Graduação em Ciências da Saúde

Sérgio Vasconcelos Cavalcanti

Caquexia em mulheres com Artrite Reumatoide

Recife

2012

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Universidade Federal de Pernambuco

Centro de Ciências da Saúde Pós-Graduação em Ciências da Saúde

Sérgio Vasconcelos Cavalcanti

Caquexia em mulheres com Artrite Reumatoide

Orientadora: Profa. Dra. Ângela Luzia Branco Pinto Duarte

Co-orientadora: Profa. Dra. Simone Cristina Soares Brandão

Recife

2012  

Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Ciências da Saúde do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco como requisito parcial para a obtenção do grau de mestre.

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Ficha catalográfica elaborada pela Bibliotecária: Mônica Uchôa, CRB4-1010

C376c Cavalcanti, Sérgio Vasconcelos. Caquexia em mulheres com artrite reumatoide / Sérgio Vasconcelos Cavalcanti. – Recife: O autor, 2012.

83 f.: il.; tab.; 30 cm. Orientadora: Ângela Luzia Branco Pinto Duarte. Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de Pernambuco,

CCS. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2012. Inclui referências, apêndices e anexos. 1. Caquexia. 2. Artrite reumatoide. I. Duarte, Ângela Luzia Branco

Pinto (Orientadora). II. Título. 610 CDD (23.ed.) UFPE (CCS2013-134)

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

RELATORIO DA DEFESA DE DISSERTAÇÃO DE SÉRGIO VASCONCELOS CAVALCANTI,

ALUNO DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE, TURMA

INICIADA EM 2010 (DOIS MIL E DEZ)

Às nove horas do dia dezoito de abril de dois mil e doze, no Auditório do Prédio das Pós-

Graduações do CCS, teve início, pelo Coordenador do Curso, Prof. Dr. José Ângelo Rizzo, o

trabalho de Defesa de Dissertação do mestrando Sérgio Vasconcelos Cavalcanti, para obtenção

do Grau de Mestre em Ciências da Saúde do Centro de Ciências da Saúde da Universidade

Federal de Pernambuco. A Comissão Julgadora eleita pelo Colegiado do Curso e homologada

pelas Câmaras de Pesquisa e Pós-Graduação foi formada pelos professores: Dr. José Ângelo

Rizzo, na qualidade de Presidente do Departamento de Medicina Clínica da UFPE, Dr. Lucio

Vilar Rabelo Filho, do Departamento de Medicina Clínica da UFPE e Dra. Emmanuelle

Tenório de A. Godoi Berenguer de Barros e Silva, do Departamento de Medicina Clínica da

UFPE. A Dissertação apresentada versou sobre: “Caquexia em Pacientes com Artrite

Reumatoide”, tendo como orientador a Profa. Ângela Luzia Branco Pinto Duarte, do

Departamento de Medicina Clínica da UFPE. Após a explanação de 30 minutos feita pelo

candidato, justificando a escolha do assunto, objetivos da Dissertação, metodologia empregada e

resultados obtidos, ilustrados com diapositivos, foram realizadas as arguições pela Banca

Examinadora, todos no tempo regulamentar e respondido pelo candidato. Ao término das

arguições, a Banca avaliou em secreto e proferiu o seguinte resultado: _____________________.

Nada mais havendo a registrar, foram encerrados os trabalhos, do que, para constar, foi

elaborado o presente relatório que vai assinado pelo Senhor Presidente e demais membros da

Comissão Julgadora. Recife, 18 de abril de 2012.

____________________________________________________________

Prof. Dr. José Ângelo Rizzo (Presidente)

____________________________________________________________

Prof. Dr. Lucio Vilar Rabelo Filho

____________________________________________________________

Profa. Dra. Emmanuelle Tenório de A. Berenguer de Barros e Silva

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

REITOR Profº. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado

VICE REITOR

Profº. Sílvio Romero Marques

PRÓ REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS GRADUAÇÃO Profº. Francisco de Sousa Ramos

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DIRETOR Profº. Nicodemos Teles de Pontes Filho

HOSPITAL DAS CLÍNICAS

DIRETOR SUPERINTENDENTE Profº. George da Silva Telles

DEPARTAMENTO DE MEDICINA CLÍNICA

Profª. Luzidalva Barbosa de Medeiros

PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE COORDENADOR

Profº. José Ângelo Rizzo

VICE COORDENADOR Profº. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto

CORPO DOCENTE

Profª. Ana Lúcia Coutinho Domingues Profª Ângela Luzia Pinto Duarte

Profª. Armele de Fátima Dornelas de Andrade Profº. Brivaldo Markman Filho Profº. Décio Medeiros Peixoto

Profº. Dinaldo Cavalcanti de Oliveira Profº. Edgar Guimarães Victor

Profº. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto Profº. Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho Profª. Heloísa Ramos Lacerda de Melo

Profº. Jair Carneiro Leão Profº. José Ângelo Rizzo

Profº. Lúcio Villar Rabelo Filho Profº. Odwaldo Barbosa e Silva

Profª. Simone Cristina Soares Brandão  

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À memória do meu avô

Joaquim Cavalcanti

eterno exemplo de médico e de ser humano.

À minha esposa, Marcela

e meus filhos, Bruna e Guilherme

maiores alegrias da minha vida.

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AGRADECIMENTOS

À minha família, em especial meus pais, Fernando e Catarina, toda gratidão por terem me

ensinado valores morais que guiaram a formação do meu caráter e da minha personalidade;

À minha esposa Marcela, mãe de Bruna, 1 ano, e de Guilherme, que nasce em outubro, pelo

apoio, pela cumplicidade, pelo amor irrestrito; companheira de todas as horas que transmite a

segurança e a tranquilidade necessárias para que eu possa seguir em frente;

À Dra Ângela Duarte, exemplo de dedicação à profissão e aos pacientes, pela orientação, pelos

ensinamentos, pela contribuição na minha formação como Reumatologista;

À Dra Simone Brandão pela orientação e pelo incentivo;

Aos amigos do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da UFPE, Lilian Valadares,

Henrique Mariz, Laurindo Rocha, Thiago Fragoso e Andrea Dantas, pela ajuda diária e pelo

incentivo;

Aos biomédicos do Serviço de Reumatologia, Mariana e Humberto, pela valiosa ajuda na coleta

das amostras;

Aos funcionários do Serviço de Reumatologia, Sras. Avany e Agar e Srs. Edilson e Sandro, pela

importante contribuição na realização do estudo;

Ao Sr. Edmilson Mazza pelo auxílio na análise estatística dos dados coletados;

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Aos amigos do Hospital da Restauração, do IMIP e do Hospital De Ávila pelo apoio fundamental

nas minhas ausências;

Aos amigos, figuras indispensáveis nas nossas vidas, pela convivência, pela troca de idéias, por

tornarem nossas vidas muito mais agradáveis;

A todos os pacientes – razão perpétua de nossa busca pela perfeição – e voluntários que

participaram do estudo pela disponibilidade e colaboração, sem os quais seria impossível a

realização do projeto;

A todos que de alguma forma contribuíram para a realização deste estudo;

A Deus pela nossa existência.

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“Acho difícil que um indivíduo contemplando o céu

possa dizer que não existe um criador”

Abraham Lincoln

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LISTA DE TABELAS DO ARTIGO ORIGINAL

Tabela 1 – Características clínicas, demográficas e laboratoriais das pacientes portadoras de

Artrite Reumatoide e do Grupo Comparação

Tabela 2 – Associação de Caquexia Reumatoide (CR) com aspectos clínicos e laboratoriais da

Artrite Reumatoide

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ACR – American College of Rheumatology

AR – Artrite Reumatoide

BIA – Análise de impedância bioelétrica

CR – Caquexia reumatoide

DAS28 – 28-joint Disease Activity Score

DMARD – Droga modificadora de evolução da doença

DPOC – Doença pulmonar obstrutiva crônica

DXA – Densitometria de corpo total

ETA – Efeito térmico dos alimentos

ETN – Etanercepte

FR – Fator reumatoide

GEAF – Gasto energético das atividades físicas

GER – Gasto energético em repouso

GETD – Gasto energético total diário

HAQ – Health Assessment Questionnaire

ICC – Insuficiência cardíaca congestiva

IL-1β – Interleucina um beta

IMC – Índice de massa corporal

IMM – Índice de massa muscular

MCC – Massa celular corporal

MM – Massa muscular

MTX – Metotrexate

PET scan – Tomografia por emissão de pósitrons

RM – Ressonância magnética

SIDA – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

TCLE – Termo de consentimento livre e esclarecido

TC – Tomografia computadorizada

TNF-α – Fator de necrose tumoral alfa

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TPR – Treinamento progressivo resistido

USG – Ultrassonografia

VSH – Velocidade de sedimentação das hemácias

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RESUMO

A caquexia reumatoide (CR) é uma importante complicação metabólica da artrite reumatoide

(AR) que ocorre em até dois terços dos indivíduos acometidos pela doença. Caracterizada pela

perda de massa muscular (MM) e pelo aumento compensatorio de gordura corporal, ela está

associada ao comprometimento da força muscular e da capacidade funcional e ao aumento do

risco de desenvolvimento de diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica e

doenças cardiovasculares. A presente dissertação é composta por uma revisão da literatura e por

um artigo original intitulado Caquexia em mulheres com artrite reumatoide e sua associação

com atividade da doença. A revisão da literatura enfatizou alguns conceitos gerais da AR,

aspectos relacionados à composição corporal e seus métodos de determinação, além de aspectos

relacionados à CR – fisiopatologia, epidemiologia, diagnóstico, consequências e tratamento. O

artigo original corresponde a um estudo de corte transversal e base hospitalar no qual foram

incluídas 72 pacientes portadoras de AR (grupo AR) e 61 mulheres sem a doença (grupo

comparação). A frequência de caquexia foi determinada através da excreção urinária de

creatinina. Foram testadas associações entre a presença de caquexia nas portadoras de AR e

alguns parâmetros de atividade e severidade da doença como, por exemplo, o 28-joint Disease

Activity Score (DAS28), a velocidade de sedimentação das hemácias, o Health Assessment

Questionnaire (HAQ), o fator reumatóide e o tempo de doença. Para análise dos dados, foram

utilizadas técnicas de estatística descritiva e inferencial. A frequência de caquexia no grupo AR

foi de 45,8% enquanto que no grupo comparação foi de 29,5%. As pacientes com AR

apresentaram uma redução da MM quando comparadas às mulheres sem a doença (17,74 ± 5,23

kg versus 19,37 ± 4,12 kg, respectivamente; p = 0,046). Não houve associação entre a presença

de CR e os marcadores de atividade e severidade da doença. Em conclusão, a redução da MM de

mulheres com AR encontrada no nosso estudo reforça a importância da avaliação da composição

corporal nesse grupo de pacientes.

Palavras-chave: Caquexia. Artrite Reumatoide.

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ABSTRACT

Rheumatoid cachexia (RC) is an important metabolic complication of rheumatoid arthritis (RA)

that occurs in up to two-thirds of patients with the disease. Characterized by loss of muscle mass

(MM) with a compensatory increase in fat mass, it is related to a decrease in muscle strength and

functional capacity and to increased risk for developing diabetes, dyslipidemia, hypertension and

cardiovascular diseases. This thesis is composed of a review of the literature and an original

article named Cachexia in women with rheumatoid arthritis and its association with disease

activity. The literature review focused on general concepts of RA, aspects related to body

composition and also aspects related to RC – physiopathology, epidemiology, diagnosis,

consequences and treatment. The original article corresponds to a cross-sectional study in which

72 women with RA (RA group) and 61 women without the disease (comparison group) were

included. Frequency of cachexia was determined by urinary creatinine excretion. The

associations of RC with parameters of disease activity and severity like the 28-joint Disease

Activity Score, the erythrocyte sedimentation rate, the Health Assessment Questionnaire,

rheumatoid factor and disease duration were explored. For data analysis, descriptive and

inferential statistics techniques were used. The frequency of cachexia in the RA group was

45.8% versus 29.5% in the comparison group. Women with RA had lower MM when compared

to those without the disease (17.74 ± 5.23 kg versus 19.37 ± 4.12 kg, respectively; p = 0,046).

There was no association between RC and markers of disease activity and severity. In

conclusion, the reduction of MM found in women with RA in our study reinforces the

importance of body composition assessment in this group of patients.

Keywords: Cachexia. Rheumatoid Arthritis.

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SUMÁRIO

1 APRESENTAÇÃO ................................................................................................................. 14 2 REVISÃO DE LITERATURA / REFERENCIAL TEÓRICO – A Caquexia na Artrite Reumatoide ................................................................................................................................. 16

2.1 Fisiopatologia da caquexia reumatoide ...................................................................... 17 2.2 Peso e composição corporal ....................................................................................... 20 2.3 Determinação da composição corporal na artrite reumatoide .................................... 21 2.4 Prevalencia da caquexia reumatoide .......................................................................... 24 2.5 Consequencias da caquexia reumatoide ..................................................................... 24 2.6 Tratamento da caquexia reumatóide .......................................................................... 26 2.7 Considerações finais .................................................................................................. 32

3 OBJETIVO GERAL ............................................................................................................... 34 4 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................................ 35 5 MÉTODOS .............................................................................................................................. 36 5.1 Casuística ................................................................................................................... 36 5.2 Tipo de estudo ............................................................................................................ 36 5.3 Análise estatística ....................................................................................................... 39 5.4 Considerações éticas .................................................................................................. 39 5.5 Análise dos vieses ...................................................................................................... 40 6 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................................. 41 REFERÊNCIAS ......................................................................................................................... 42 APÊNDICE A – ARTIGO ORIGINAL – Caquexia em mulheres com artrite reumatoide e sua associação com atividade de doença .................................................................................. 49 Resumo ............................................................................................................................ 50 Abstract ............................................................................................................................ 51 Introdução ........................................................................................................................ 52 Pacientes e Métodos ......................................................................................................... 53 Resultados ........................................................................................................................ 54 Discussão e Conclusões ................................................................................................... 54 Tabelas do artigo original ................................................................................................ 59 Referências ....................................................................................................................... 61 APÊNDICE B – Protocolo de Coleta de Dados para o Grupo AR ........................................ 66 APÊNDICE C – Protocolo de Coleta de Dados para o Grupo Comparação ....................... 68 APÊNDICE D – Planilha com as características do Grupo AR ............................................ 69 APÊNDICE E – Planilha com as características do Grupo Comparação ............................ 71 APÊNDICE F – Distribuição das pacientes com AR segundo marcadores de atividade e severidade da doença ................................................................................................................. 73 ANEXO A – Critérios de classificação da Artrite Reumatoide ............................................. 74 ANEXO B – Carta de Aprovação do CEP – UFPE ................................................................ 75 ANEXO C – HAQ – Health Assessment Questionnaire ………………………………..……. 76 ANEXO D – Avaliação da atividade da doença de acordo com o DAS28 – 28-joint Disease Activity Score ............................................................................................................................... 77 ANEXO E – Normas de elaboração de artigos científicos para o Journal of Clinical Rheumatology ............................................................................................................................. 78

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1 APRESENTAÇÃO

A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença sistêmica, autoimune, inflamatória, de etiologia

desconhecida caracterizada por poliartrite simétrica, crônica e progressiva. Representa a artrite

inflamatória mais comum e atinge aproximadamente 0,5 a 1% da população mundial, com

predomínio no sexo feminino, acometendo duas a três vezes mais mulheres do que homens (1).

A AR ocorre com maior frequência entre a quarta e sexta décadas de vida (1) e é caracterizada

por ter um curso crônico e flutuante que evolui com destruição articular progressiva,

deformidades, incapacidade funcional e aumento da mortalidade (1-3). Os custos diretos e

indiretos associados à AR são enormes, podendo chegar a bilhões de dólares por ano nos Estados

Unidos (4).

Estudos tem demonstrado que a maioria dos pacientes com AR apresenta uma

anormalidade metabólica denominada caquexia reumatoide (CR) (2, 5), conceituada como perda

involuntária de massa magra – predominantemente de músculo esquelético – com massa gorda

estável ou um pouco elevada e com pequena ou nenhuma perda de peso (2, 6-9). A combinação

de diminuição de massa muscular e aumento de gordura corporal pode ter sérias consequências

como, por exemplo, diminuição da força muscular e aumento da resistência insulínica, além de

aumento do risco de desenvolvimento de diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial

sistêmica e doenças cardiovasculares (10-12). O resultado final dessas alterações é um aumento

da morbimortalidade de pacientes com AR (2, 6-9).

A prevalência de CR, entretanto, não pode ser definida com precisão devido à falta de

concordância entre os critérios diagnósticos usados pelos diferentes estudos (2, 5). Sendo assim,

a prevalência de CR pode variar de 8% até 67%, dependendo do método e dos critérios

diagnósticos utilizados (2, 5, 7, 10, 11, 13-28). Apesar de ocorrer em até 67% dos portadores de

AR, a CR parece ser pouco valorizada e pouco diagnosticada na prática clínica (5).

Um dado que sugere fortemente que a caquexia está associada com o aumento da

morbimortalidade em pacientes com AR foi o achado de Roubenoff e colaboradores (26) de que

os portadores da doença tem uma redução de aproximadamente 15% da massa magra quando

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comparados com indivíduos sem AR. Esse mesmo autor (29) havia demonstrado anteriormente

que qualquer situação clínica em que ocorra perda de 40% ou mais da massa magra é

incompatível com a vida. Por outro lado, perdas inferiores, embora não sejam diretamente fatais,

comprometem severamente a força muscular, a mobilidade funcional, a função imunológica e a

capacidade do indivíduo de superar situações de stress metabólico e estão associadas com perda

da independência, risco aumentado de infecções, depressão e piora da qualidade de vida (12, 24,

27). A alta prevalência de CR e sua relação com o aumento da morbimortalidade na AR,

portanto, reforçam a importância da avaliação da composição corporal nesse grupo de pacientes.

A presente dissertação tem como tema “Caquexia em mulheres com artrite

reumatoide” e é composta por uma revisão da literatura e por um artigo original intitulado

“Caquexia em mulheres com artrite reumatoide e sua associação com atividade da

doença”.

No referencial teórico, foi realizada uma ampla revisão da literatura referente ao tema

Caquexia na artrite reumatoide, enfatizando alguns conceitos gerais da AR, aspectos

relacionados à composição corporal e seus métodos de determinação, além de aspectos

relacionados à CR – fisiopatologia, epidemiologia, diagnóstico, consequências e tratamento.

Para as referências bibliográficas dessa revisão da literatura, foi utilizado o programa Endnote

X4, estilo Vancouver, universalmente aceito na elaboração de trabalhos científicos.

O segundo artigo corresponde a um estudo de corte transversal e base hospitalar. Foram

incluídas 72 pacientes portadoras de AR e 61 mulheres sem a doença, nas quais a presença de

caquexia foi determinada através da excreção urinária de creatinina. Foram testadas associações

entre a presença de caquexia nas portadoras de AR e alguns aspectos da doença como, por

exemplo, capacidade funcional, atividade de doença, tempo de doença e presença do fator

reumatoide. Esse artigo foi estruturado de acordo com as normas para publicação no Journal of

Clinical Rheumatology (ISSN- 1434-9949), periódico de relevância internacional, revista oficial

da Pan American League of Associations of Rheumatology (PANLAR), catalogado no Lilacs

(Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde), Scopus, Index Copernicus,

Scielo (Scientific Electronic Library Online) e Medline.

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2 REVISÃO DE LITERATURA / REFERENCIAL TEÓRICO – A

CAQUEXIA NA ARTRITE REUMATOIDE

A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença crônica, sistêmica, autoimune e de etiologia

desconhecida que causa destruição óssea e cartilaginosa de maneira progressiva. Representa a

artrite inflamatória mais comum e atinge aproximadamente 0,5 a 1% da população mundial, com

predomínio no sexo feminino, acometendo duas a três vezes mais mulheres do que homens. A

AR ocorre com maior frequência entre a quarta e sexta décadas de vida e é caracterizada por dor,

edema e rigidez nas articulações (1). Além de seu característico envolvimento articular, a AR

frequentemente atinge outros órgãos e tecidos, promovendo incapacidade, comprometimento da

qualidade de vida e aumento da mortalidade dos indivíduos acometidos (1-9). Alterações na

composição corporal estão diretamente relacionadas a esse aumento na morbimortalidade da AR

(2, 10-19). A principal delas é a caquexia, conceituada como perda involuntária de massa magra

– predominantemente de músculo esquelético, mas que também ocorre em outros tecidos e

células do corpo humano como, por exemplo, tecido ósseo, vísceras e células do sistema

imunológico – com massa gorda estável ou um pouco elevada e com pequena ou nenhuma perda

de peso (2, 10-19).

Embora a AR não seja uma doença intrinsecamente fatal, a expectativa de vida dos

indivíduos acometidos está reduzida, em média, sete anos quando comparada à da população

geral (1, 8). Nos pacientes com AR, a mortalidade é duas a cinco vezes maior do que no restante

da população (3-5, 7, 9). Como na população geral, as causas mais frequentes de óbito em

portadores de AR são as doenças cardiovasculares (2, 4-6, 8, 19-24), o que sugere que os

pacientes com AR são fisiologicamente “mais velhos” (19, 25).

O mecanismo exato responsável pelo aumento da mortalidade na AR permanece incerto,

mas ele tem sido observado mesmo antes do surgimento dos corticosteroides e dos

imunossupressores, o que sugere que a inflamação sistêmica, crônica, característica da AR – e

não o tratamento imunossupressor – desempenha um papel fundamental no sentido de reduzir a

expectativa de vida dos indivíduos acometidos (19, 26).

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17

Além do dano inflamatório local (ossos, articulações) e sistêmico que ocorre na AR,

alguns estudos tem demonstrado que até 67% dos portadores da doença desenvolvem caquexia

(11, 14-16, 19, 27-34), prevalência que, na maioria dos estudos analisados, é maior do que a

encontrada no restante da população (11, 14, 16, 27, 28, 30, 32, 33, 35). Ao contrário da

caquexia que ocorre, por exemplo, nas neoplasias e na Aids, que frequentemente é uma causa

direta de morte nessas doenças (2, 14, 19, 28, 30, 36), a caquexia reumatoide (CR) não é

diretamente fatal, mas compromete a força muscular e a capacidade funcional do indivíduo, além

de contribuir de maneira importante para o aumento da morbidade e para a redução da

expectativa de vida na AR (2, 11-19, 37). Apesar de ocorrer em até 67% dos portadores da

doença, a CR parece ser pouco valorizada e pouco diagnosticada na prática clínica (10, 14, 15)..

O entendimento dos mecanismos envolvidos no surgimento da CR pode ajudar a identificar

novos agentes terapêuticos capazes de diminuir a morbimortalidade da AR (15, 16, 18, 37).

2.1 Fisiopatologia da caquexia reumatoide

A causa da CR é multifatorial e inclui uma produção aumentada de citocinas, alteração no

perfil de gasto energético e aumento da resistência insulínica (18, 19, 26, 32, 33, 38-44). É

importante salientar que a CR ocorre na ausência de alterações de função hepática ou renal bem

como de síndromes de má absorção; além disso, as doses de corticosteróides usadas pelos

pacientes são, em geral, muito baixas. Esses aspectos sugerem que a CR é decorrente de

alterações próprias da doença (18, 19, 40).

Citocinas inflamatórias. As citocinas inflamatórias fator de necrose tumoral alfa (TNF-

α) e interleucina um beta (IL-1β) tem papel fundamental na patogênese da AR. Elas são

produzidas principalmente por monócitos e macrófagos, mas também por outros tipos celulares

como, por exemplo, linfócitos B, linfócitos T, células da musculatura esquelética e adipócitos.

Vários autores demonstraram que as concentrações de TNF-α e IL-1β estão aumentadas em

pacientes com AR em atividade (1, 18, 45, 46).

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18

O TNF-α e a IL-1β não estão envolvidos apenas no dano articular da AR, mas também no

metabolismo proteico e energético de todo o organismo (18, 19, 32, 33, 38-43). Na década de

80, pesquisadores demonstraram, pela primeira vez, que algumas citocinas inflamatórias – entre

elas o TNF-α e a IL-1β – são liberadas no plasma por leucócitos e podem estimular a degradação

das proteínas do organismo (47). As proteínas, por sua vez, estão sendo constantemente

metabolizadas, ou seja, elas são continuamente degradadas e ressintetizadas. Esse turnover

proteico contínuo é fundamental para a manutenção de inúmeras funções regulatórias

importantes no organismo, bem como para a adaptação a situações de stress fisiológico como,

por exemplo, infecções. Por conta disso, é preciso que a razão entre síntese e degradação das

proteínas intracelulares em cada célula seja precisamente balanceada, uma vez que qualquer

aumento na degradação e/ou diminuição na síntese proteica, se persistente, pode resultar em uma

perda importante de proteínas e de massa celular para o organismo como um todo (19, 48). Na

AR, a inflamação crônica altera essa razão no sentido de um maior catabolismo proteico (2, 11-

19, 43). Isso faz com que ocorra um aumento no gasto energético em repouso bem como uma

maior saída dos aminoácidos da musculatura para o fígado que, por sua vez, direciona sua síntese

proteica para as proteínas de fase aguda (principalmente fibrinogênio e proteína C reativa) em

detrimento da síntese de outras proteínas como, por exemplo, a albumina. A curto prazo, como

ocorre em quadros infecciosos agudos, por exemplo, essa adaptação é benéfica e fundamental

para a sobrevivência do organismo. Entretanto, a longo prazo, essas alterações são deletérias e

podem levar ao desenvolvimento de caquexia (19).

Embora o mecanismo exato pelo qual o TNF-α e a IL-1β exercem seu efeito catabólico

não seja completamente conhecido, vários estudos já demonstraram que pacientes com AR tem

taxas mais elevadas de degradação proteica quando comparados a indivíduos saudáveis e que,

além disso, o catabolismo proteico está diretamente relacionado com os níveis de citocinas

(principalmente o TNF-α) produzidas pelas células mononucleares do sangue periférico (2, 11-

19, 43, 49).

As chamadas citocinas “sarcoativas” (miocitocinas) incluem, além do TNF-α e da IL-1β,

a IL-6, o interferon gama, o fator transformador de crescimento beta e o fator nuclear kappa B

(18).

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19

Perfil de gasto energético. Alguns estudos sugerem que o gasto energético em repouso

(GER) está aumentado em pacientes com AR (18, 19, 26, 27, 32, 36, 39, 44, 50, 51). Entretanto,

ele é apenas um dos componentes do gasto energético total diário (GETD), que também é

composto pelo gasto energético das atividades físicas (GEAF) e pelo efeito térmico dos

alimentos (ETA), de maneira que GETD = GER + GEAF + ETA (32). Embora o GER esteja

aumentado em pacientes com AR, o GEAF está proporcionalmente mais diminuído nessa

população quando comparada a controles saudáveis, o que leva a uma redução do GETD nos

portadores de AR (2, 13, 14, 19, 32, 36, 50, 52, 53). Além disso, os recentes progressos que

ocorreram na terapêutica da AR tem tornado o hipermetabolismo (GER aumentado) menos

frequente (18, 32, 41, 43, 54, 55).

Atividade física. Pacientes com AR praticam menos atividade física do que indivíduos

saudáveis (2, 13, 14, 17, 18, 32, 50, 52, 53). Os principais fatores que contribuem para essa

diminuição da prática de atividade física são dor e rigidez articular, alterações metabólicas

responsáveis pela diminuição de massa e de força muscular, e o simples desuso, possivelmente

relacionado a um excesso de cuidado em relação à realização de exercícios físicos (18, 32, 52,

53). Consequentemente, a AR gera um círculo vicioso no qual a diminuição da massa muscular

(MM) e o sedentarismo contribuem um com o outro e predispõem a uma maior perda de MM e

ao ganho de massa gorda, condição denominada caquexia obesa (2, 15, 18, 19, 32, 33, 38, 39,

41-43). Por sua vez, a massa gorda aumentada predispõe a uma piora na capacidade funcional

do indivíduo e a um aumento nos níveis circulantes de TNF-α (produzido por adipócitos), além

de favorecer à resistência insulínica, o que leva a uma maior perda de MM. O TNF-α, por sua

vez, predispõe a um catabolismo proteico aumentado com consequente diminuição da MM, que

é responsável por uma piora da capacidade funcional do indivíduo e por diminuição da prática de

atividade física (2, 18, 19, 28, 32, 38, 41).

Insulina. A insulina atua inibindo a degradação das proteínas presentes na musculatura

esquelética, o que a torna um potente hormônio anabólico. Alguns estudos tem demonstrado um

aumento da resistência insulínica na AR, embora o efeito dessa alteração no metabolismo

protéico dos portadores da doença permaneça incerto (18, 26, 33, 39, 44, 56-60). Uma hipótese

seria a de que a resistência insulínica aumentada facilitaria o catabolismo muscular mediado por

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20

citocinas (19). A etiologia da resistência à insulina também não é conhecida, mas tem sido

demonstrado que o TNF-α interfere com a sinalização do receptor da insulina, podendo ser um

fator contribuinte (61, 62). As consequências finais de todas essas alterações (aumento da

produção de citocinas inflamatórias, alteração do perfil de gasto energético, diminuição da

atividade física e resistência insulínica aumentada) são, além do aumento do catabolismo

proteico e do maior acúmulo de massa gorda, um aumento do risco de desenvolvimento de

diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica e doenças cardiovasculares (2, 10,

12, 13, 15, 16, 20, 26, 35, 37, 43, 63-65).

2.2 Peso e composição corporal

De uma maneira geral e bastante simplificada, o corpo humano pode ser dividido em dois

compartimentos: massa magra e massa gorda. A massa magra é formada pela massa celular e

pelos fluidos e sólidos extracelulares como, por exemplo, tecido conjuntivo e tecido ósseo. A

massa celular, por sua vez, pode ser dividida em MM (seu principal componente), massa visceral

(coração, fígado, rins, pâncreas, etc.) e células do sistema imunológico (15, 18).

O peso corporal e o índice de massa corporal (IMC) (peso em quilogramas dividido pelo

quadrado da altura em metros), apesar de serem parâmetros bastante utilizados na prática clínica

para avaliação do estado nutricional dos pacientes, não tem tanta utilidade na AR, uma vez que

os indivíduos portadores da doença exibem poucas alterações ponderais (2, 15, 16, 19, 26, 31-33,

39, 44, 66-70). Estudos de comparação entre pacientes com AR e indivíduos saudáveis

geralmente não mostram diferenças no IMC entre os grupos (12, 26, 31-33, 44, 66-70), embora

esteja documentado que ocorre perda de peso em indivíduos acometidos por doenças sistêmicas

agudas ou crônicas (15). A análise da composição corporal na AR, portanto, é importante no

sentido de avaliar os efeitos da doença em cada paciente, uma vez que as alterações teciduais

mais significativas não são detectadas através da simples utilização do peso corporal ou do IMC.

Deste modo, pacientes com AR podem apresentar algumas alterações da composição corporal

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21

como, por exemplo, diminuição de MM e aumento de massa gorda, mesmo com IMC normal (2,

14, 16, 18, 19, 28, 30, 35, 39, 67, 68, 71).

2.3 Determinação da composição corporal na artrite reumatoide

A determinação da presença de caquexia no paciente com AR depende da avaliação da

composição corporal, que pode ser feita através de vários métodos diagnósticos como, por

exemplo, ressonância magnética (RM), tomografia computadorizada (TC), análise de impedância

bioelétrica (BIA), métodos antropométricos, ultrassonografia (USG), densitometria de corpo total

(DXA), excreção urinária de creatinina, tomografia por emissão de pósitrons (PET scan), dentre

outros (11, 15, 26, 31-33, 38, 39, 41-44, 51, 60, 63, 66, 67, 72-82).

RM. A RM é uma técnica que se baseia na ativação de prótons através da utilização de

ondas de rádio na presença de um campo magnético externo. Como o tecido muscular é rico em

moléculas que contem prótons, a RM constitui-se uma ferramenta extremamente poderosa na

análise de sua anatomia (72, 76). Além disso, permite uma boa diferenciação entre o tecido

adiposo visceral e o tecido adiposo subcutâneo (15, 72, 74, 76, 78, 79). Sua principal limitação é

o elevado custo financeiro (15, 76).

TC. A TC é útil para analisar alguns aspectos da musculatura esquelética e da

composição corporal que estão relacionados à força muscular, capacidade funcional e qualidade

de vida como, por exemplo, a área de seção transversal do quadríceps e sua relação direta com a

força de extensão do joelho (72). Assim como a RM, também permite uma boa diferenciação

entre o tecido adiposo visceral e o tecido adiposo subcutâneo (15, 72, 74, 76, 78, 79). Além

disso, é um método bastante empregado em estudos epidemiológicos sobre composição corporal

(72), apesar de ter um custo financeiro relativamente alto (15) e de utilizar radiação ionizante

(76).

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22

BIA. A BIA consiste na análise da passagem de uma corrente elétrica através dos

diversos tecidos do organismo. Ela se baseia no fato de que a impedância a uma corrente elétrica

é diretamente proporcional à quantidade de gordura presente naquele determinado tecido (15,

76). Apesar de ser muito sensível ao estado de hidratação do indivíduo (76, 77), é um método

rápido e fácil de usar e pode ser útil na detecção de alterações longitudinais (76, 78).

Métodos antropométricos. A antropometria é uma técnica simples, rápida e de baixo

custo que tem sido bastante utilizada na avaliação da composição corporal. Alguns aspectos,

entretanto, podem limitar sua acurácia como, por exemplo, idade, gênero, distribuição da gordura

corporal e experiência do examinador (30, 35, 76, 83).

USG. O mapeamento da espessura muscular e da gordura subcutânea, bem como a

determinação de alterações quantitativas nos padrões de gordura em diferentes regiões do corpo

através do USG são ferramentas bastante úteis na avaliação da composição corporal. Apesar de

ser um método que depende da experiência do profissional que o opera, o USG tem especial

utilidade na população obesa, em que as medidas antropométricas são imprecisas (15, 31, 76).

DXA. A densitometria de corpo total ou raio X de dupla varredura (dual-energy X-ray

absorptiometry – DXA) se baseia no fato de que um feixe de raio X, quando passa através de

uma substância complexa (o corpo humano, por exemplo), é atenuado de diferentes maneiras, de

acordo com os diferentes tecidos pelos quais ele passa (15, 75, 76, 78, 82). Para a análise da

composição corporal, utiliza-se o mesmo densitômetro que é empregado na determinação da

massa óssea (72). As medidas de massa magra e de gordura corporal podem ser obtidas a partir

da análise do corpo humano como um todo ou a partir de análises segmentadas de determinadas

regiões como, por exemplo, abdômen e membros inferiores (11, 63, 72, 75, 77, 82). Além de

expor o paciente a uma quantidade menor de radiação, a DXA tem um custo financeiro mais

baixo quando comparada à TC e à RM (76). O método, porém, tem algumas limitações técnicas

como, por exemplo, a incapacidade em quantificar a MM de maneira direta e o fato de ser muito

sensível ao estado de hidratação dos indivíduos (76, 77, 82). Apesar disso, atualmente é o

método mais utilizado na determinação da composição corporal na prática clínica (32, 33, 42, 43,

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23

60, 66, 67, 73, 84), sendo considerado por alguns autores como o padrão-ouro para o diagnóstico

de caquexia (73).

Excreção urinária de creatinina. A creatinina é o produto de degradação da creatina e

do fosfato de creatina, duas substâncias que estão presentes basicamente na musculatura

esquelética. Em indivíduos normais, existe uma forte correlação entre a dosagem da creatinina

urinária de 24 horas e a quantidade total de musculatura esquelética do corpo humano. O

método da excreção urinária de creatinina possui duas limitações principais: a primeira consiste

no fato de que os indivíduos devem evitar o consumo de carne nos sete dias que antecedem a

realização do exame; a segunda diz respeito à acurácia da coleta de urina por parte dos

indivíduos (15, 76, 82). Apesar disso, em algumas situações como, por exemplo, na avaliação da

perda de MM que ocorre com a idade, a excreção urinária de creatinina demonstrou ser um

método mais sensível do que a DXA (82), que é considerada por alguns autores como o padrão-

ouro para o diagnóstico de caquexia (73).

PET scan. A tomografia por emissão de pósitrons é um método de imagem que tem o

objetivo de avaliar a biodistribuição de uma determinada substância de interesse marcada com

um átomo emissor de pósitrons como, por exemplo, 18F ou 11C. O composto mais utilizado

atualmente é a 18F-fluordesoxiglicose, um análogo da glicose que é amplamente utilizado no

estudo do metabolismo da glicose em diferentes tipos de tecidos, dentre eles, o tecido muscular.

Uma outra substância bastante empregada no estudo da musculatura esquelética pelo PET scan é

a 11C-metil-metionina. Esse agente se deposita nos músculos e fornece uma boa estimativa sobre

a síntese protéica do organismo. Assim como a TC e a RM, é um método de utilização limitada

devido ao elevado custo financeiro (72).

Métodos utilizados em pesquisa. A contagem do potássio corporal total e a ativação de

nêutrons in vivo para análise atômica corporal são métodos que estão disponíveis em apenas

alguns centros ao redor do mundo (15). Essas técnicas oferecem uma visão singular da

composição corporal pela demonstração dos átomos separados em diferentes compartimentos

teciduais, tais como ossos (cálcio), células (potássio) e proteínas (nitrogênio) (76-78).

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24

Em alguns estudos, uma combinação de métodos é utilizada como, por exemplo, a

contagem do potássio corporal total para estimativa da massa celular e a DXA para estimativa da

massa gorda (26, 32, 33). A combinação de metodologias independentes evita a transferência de

erros de um compartimento do organismo para outro (15).

2.4 Prevalência da caquexia reumatoide

A prevalência de CR não pode ser definida com precisão devido à falta de concordância

entre os critérios diagnósticos usados pelos diferentes estudos (2, 15). Até mesmo quando são

utilizados os mesmos critérios, pode haver grande variação entre os diversos autores. Sendo

assim, a prevalência de CR pode variar de 8% até 67%, dependendo do método e dos critérios

diagnósticos utilizados (2, 11, 14-16, 27, 28, 30-35, 43, 44, 51, 60, 63, 66, 67, 80, 81, 85-90)

2.5 Consequências da caquexia reumatoide

Embora a AR não seja uma doença intrinsecamente fatal, a expectativa de vida dos

indivíduos acometidos está reduzida, em média, sete anos quando comparada à da população

geral (8, 27). Nos pacientes com AR, a mortalidade é duas a cinco vezes maior do que no

restante da população (3-5, 7, 9). Esse aumento na mortalidade se deve principalmente às

doenças cardiovasculares (2, 4-6, 8, 19-24).

A massa celular corporal (MCC), que se encontra comprometida na CR, tem importância

fundamental no entendimento das consequências sofridas por um organismo acometido por

caquexia (75). A MCC reflete os componentes celulares do corpo que estão envolvidos em

processos bioquímicos e no metabolismo energético. Ela tem influência direta no gasto

energético e nas necessidades proteicas do organismo, além de ser de fundamental importância

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25

na resposta metabólica a situações de stress fisiológico (19, 75). É, literalmente, a parte viva do

organismo (19).

A importância da MCC está implícita nos seus subcompartimentos. Por exemplo, a

massa celular da musculatura esquelética, que constitui a maior parte da MCC, prediz

diretamente força muscular e capacidade funcional; as massas visceral e muscular determinam as

necessidades energéticas; a do sistema imunológico é essencial para a função de proteção do

organismo (9, 19, 71). A MCC é responsável por 95% de toda a atividade metabólica do

organismo e sua perda, portanto, além de estar associada à diminuição da capacidade funcional e

da ação do sistema imunológico, é um importante preditor de morbimortalidade na AR (2, 10-12,

14-17). Qualquer situação clínica em que ocorra perda de 40% ou mais da MCC é incompatível

com a vida (19, 26, 43, 71, 91). Por outro lado, perdas inferiores, embora não sejam diretamente

fatais, comprometem severamente a força muscular, a mobilidade funcional, a função

imunológica e a capacidade do indivíduo de superar situações de stress metabólico e estão

associadas com perda da independência, risco aumentado de infecções, depressão e piora da

qualidade de vida (19, 26, 43).

Um dado que sugere fortemente que a caquexia está associada com o aumento da

morbimortalidade em pacientes com AR foi o achado de Roubenoff e colaboradores (26), de que

os portadores da doença tem uma redução de aproximadamente 15% da MCC quando

comparados com indivíduos sem AR. Embora esse valor não seja muito alto em termos

absolutos, ele representa mais de um terço da máxima perda de massa celular compatível com a

vida, que é de 40% (91, 92).

Existe evidência de que um IMC baixo está associado a um aumento na mortalidade geral

(incluindo mortalidade por doenças cardiovasculares) em pacientes com AR (69, 70). Esse

efeito paradoxal do IMC sobre a mortalidade na AR seria decorrente, em parte, da inflamação

sistêmica e, em parte, da maior severidade da doença nos pacientes mais magros; ou seja, em

casos de AR muito severa, em que ocorre uma grande produção de mediadores inflamatórios, as

alterações na composição corporal são tão intensas que levam até mesmo à perda de massa

gorda, com consequente diminuição do peso corporal e do IMC. Nesses casos, a própria

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26

gravidade da AR seria a causa principal do aumento da mortalidade (69). Esse achado de

aumento da mortalidade cardiovascular decorrente de uma redução do IMC na AR contraria a

tendência na população geral, em que a obesidade é claramente um fator de risco cardiovascular

(15). Kalantar-Zadeh (93) observou que essa “epidemiologia reversa” do risco cardiovascular é

um achado comum em muitas doenças consumptivas, como por exemplo, insuficiência renal

crônica, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC),

Aids e neoplasias, bem como nos idosos. Por outro lado, tem sido observada, em pacientes

reumatóides, uma forte associação entre um IMC alto e fatores de risco cardiovascular tais como

dislipidemia e hipertensão (94). A tendência é que a obesidade central demonstre ser um melhor

preditor de risco cardiovascular do que o IMC em pacientes com AR, assim como já ocorre com

a população geral (56, 95). Mais estudos sobre composição corporal utilizando-se técnicas

avançadas como a RM e a TC para diferenciar o tecido adiposo visceral do subcutâneo são

necessários para esclarecer se a CR está relacionada à ocorrência de síndrome metabólica e ao

aumento do risco cardiovascular nos portadores da doença (15).

Por fim, parece haver uma associação direta entre caquexia e osteoporose na AR, uma

vez que a massa magra está diretamente relacionada com a densidade mineral óssea da coluna e

do quadril e é um forte preditor independente de massa óssea (66, 96).

2.6 Tratamento da caquexia reumatoide

Embora os mecanismos exatos responsáveis pelo surgimento da CR ainda não sejam

completamente conhecidos, está bastante claro que suas principais consequências são o aumento

da morbidade e da mortalidade dos pacientes com AR. Por conta disso, deve-se tentar combater

a perda de MM e, consequentemente, melhorar a capacidade funcional e a qualidade de vida dos

indivíduos acometidos. Existem basicamente três intervenções que podem ser utilizadas com

essa finalidade: dieta, atividade física e tratamento medicamentoso com antagonistas de citocinas

(principalmente o TNF-α) (18). Atualmente, a intervenção terapêutica mais eficaz contra a CR é

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27

a prática de atividades físicas (19), com destaque para os exercícios de fortalecimento muscular

(31, 53, 97-100).

Dieta. Vários estudos tem demonstrado que a maioria dos pacientes com AR não

apresenta nenhum tipo de deficiência de ingestão proteica ou calórica quando comparados a

indivíduos saudáveis (18, 26, 32, 43, 44). Além disso, o catabolismo proteico típico da CR

ocorre mesmo em vigência de uma ingestão proteico-calórica adequada, o que sugere que a CR

não pode ser revertida apenas com intervenção dietética (15).

Roubenoff e colaboradores (26) verificaram que o aporte dietético de indivíduos com AR

foi semelhante ao de indivíduos saudáveis, com uma ingestão proteica média entre 0,7 e 1,3

grama de proteína por quilograma de peso (g/kg) por dia e um aporte calórico médio entre 25,5 e

31 quilocalorias por quilograma de peso por dia.

Embora a maioria dos pacientes reumatóides não tenha deficiência de ingestão proteica

ou calórica, a redução do gasto energético com atividades físicas faz com que eles estejam mais

propensos a um balanço calórico positivo e, consequentemente, a um maior acúmulo de gordura

(18, 26, 32, 44, 59, 101). Além disso, existe evidência de que o tecido muscular dos pacientes

com caquexia exibe algum tipo de “resistência anabólica” – falência na síntese proteica muscular

em resposta à alimentação. O excesso de alimentos, portanto, não é aconselhável em pacientes

com AR sob risco de ocorrer um aumento da massa gorda com possíveis consequências

negativas do ponto de vista cardiovascular e metabólico (32, 59, 101).

A ingestão proteica recomendada para adultos, de acordo com a Ingestão Diária

Recomendada – IDR (nível de ingestão diária de um determinado nutriente considerado

suficiente para atender as exigências de 97 a 98% dos indivíduos saudáveis),é de 0,8 g/kg por

dia. As necessidades calóricas são definidas com base em uma média estimada para manter um

balanço energético adequado em um adulto saudável de acordo com seu gênero, peso, altura,

idade e nível de atividade física. Obviamente os pacientes com AR não podem ser considerados

adultos saudáveis; portanto, apesar de essas recomendações não poderem ser diretamente

aplicadas em estudos científicos, seu conceito serve como orientação para a prática clínica (18).

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28

Com relação ao aporte proteico, um estudo controlado com placebo (40) investigou os

efeitos de um tratamento dietético para CR utilizando um suplemento nutricional composto por

β-hidroxi-β-metilbutirato, glutamina e arginina. Houve um aumento na MM depois de um

período de 12 semanas, sugerindo que a CR pode responder à suplementação nitrogenada. Mais

estudos são necessários para determinação da ingestão proteica ideal capaz de superar o processo

catabólico na AR, especialmente quando associada a um programa de atividades físicas (18).

Atividade física. Pacientes com AR tem uma tendência a evitar a prática de atividade

física por conta da dor articular e do medo de agravamento da doença (26, 32, 52). Esse conceito

tradicional de repouso para melhora da sintomatologia articular em pacientes com AR começou a

ser contestado alguns anos atrás (18, 102, 103). Estudos tem demonstrado que a prática de

atividades físicas – tanto aeróbicas quanto anaeróbicas – tem sido bem tolerada nesses pacientes,

com melhora da dor articular, da rigidez matinal e da fadiga, bem como da força muscular e da

capacidade aeróbica, sem haver piora da atividade da doença (15, 31, 42, 97).

As maiores evidências são para os exercícios anaeróbicos (exercícios de fortalecimento

muscular com carga, também chamados de exercícios resistidos) (53, 97-99). Por exemplo,

estudo recente demonstrou que um programa de treinamento progressivo resistido (TPR) de alta

intensidade e 24 semanas de duração produziu aumento significativo dos índices de massa

magra, redução da gordura corporal (especialmente a gordura abdominal) e melhora substancial

da força muscular e da capacidade funcional de pacientes com AR (100).

Em outro estudo que comparou os efeitos de um programa de TPR de 12 semanas de

duração, Marcora e colaboradores (42) observaram que os portadores de AR que se submeteram

ao programa tiveram um aumento significativo da massa magra de braços e pernas quando

comparados aos pacientes que não se submeteram ao programa.

Lemmey e colaboradores (97), em estudo mais recente, avaliaram a manutenção dos

efeitos benéficos de um programa de TPR de alta intensidade em pacientes com AR três anos

após sua interrupção. Os autores demonstraram que a interrupção da prática de atividades físicas

levou à perda dos benefícios obtidos em relação ao ganho de massa magra e à melhora da

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capacidade funcional relacionada à força muscular. Entretanto, os benefícios obtidos em relação

à redução da gordura corporal e à melhora do desempenho em testes de caminhada foram

mantidos. A manutenção do efeito benéfico em relação à redução da gordura corporal é de

grande significância clínica, uma vez que a obesidade está associada à piora da qualidade de vida

e ao aumento do risco de eventos cardiovasculares. A principal conclusão do estudo é que,

apesar de alguns efeitos benéficos da prática de atividades físicas permanecerem mesmo após

sua interrupção, é importante que os indivíduos mantenham-se ativos constantemente para que

todos os benefícios sejam mantidos.

Com relação aos efeitos de fortalecimento e hipertrofia muscular que são obtidos com

programas de TPR, tem sido observado que eles são semelhantes aos obtidos por indivíduos

saudáveis (42, 100). De fato, o estudo de Hakkinen e colaboradores (31) fez uma comparação

direta da resposta ao exercício entre indivíduos com e sem AR submetidos ao mesmo programa

de TPR. Eles identificaram praticamente as mesmas alterações na composição corporal

(aumento da área de seção transversal do quadríceps e redução da espessura de gordura da coxa)

e no fortalecimento muscular entre os dois grupos. Esses achados demonstram que, ao contrário

do que se pensava anteriormente, a prática de exercícios físicos é capaz de superar a “resistência

anabólica” característica da AR (15, 102).

Outros estudos com a utilização de treinamento progressivo resistido têm demonstrado

aumento de MM e redução de massa gorda em pacientes reumatoides (98, 99, 104, 105).

Com relação aos exercícios aeróbicos, tem sido demonstrado que eles também

apresentam efeitos benéficos relacionados à melhora da força muscular, da mobilidade articular e

da capacidade aeróbica, sem provocarem piora da atividade da doença (106, 107).

Uma vez que as evidências tem demonstrado que a prática de exercícios físicos é eficaz

em aumentar a massa e a força muscular e melhorar a capacidade funcional dos indivíduos com

AR (além de ser segura e bem tolerada), tem sido sugerido que tais programas de atividade física

façam parte das medidas terapêuticas da AR com o objetivo de combater os efeitos da CR (53).

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30

O programa de atividades físicas ideal para pacientes com AR deveria incluir tanto

exercícios aeróbicos quanto resistidos (19, 53). Os exercícios aeróbicos são de fundamental

importância, visto que as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte na AR e os

pacientes com AR geralmente tem um condicionamento cardiorrespiratório inadequado. Já os

exercícios resistidos são cruciais para combater a CR, além de promoverem melhora substancial

na capacidade funcional dos indivíduos (53).

Apesar de os benefícios da prática de atividades físicas serem amplamente reconhecidos,

mais estudos são necessários para determinação da prescrição ideal (intensidade, frequência,

duração) de exercícios físicos para pacientes com AR, de qual a melhor maneira para praticá-los

e de como a aderência a eles pode ser facilitada. Uma sugestão é que os exercícios aeróbicos

sejam praticados três vezes por semana com uma duração média de 30 a 60 minutos por sessão e

uma intensidade de moderada a alta, ou seja, 60 a 85% da freqüência cardíaca máxima. Com

relação aos exercícios resistidos, a sugestão é que eles sejam praticados 2 a 3 vezes por semana,

com 2 a 3 tipos de exercícios diferentes (8 a 10 séries com 8 a 12 repetições por série) por

grupamento muscular e intensidade de moderada a alta, ou seja, 50 a 80% de uma contração

voluntária máxima. Uma vez que a maioria dos portadores de AR tem um condicionamento

físico abaixo da média da população geral, o programa de atividades físicas deve ser iniciado

com uma intensidade mais baixa, com a progressão sendo feita a depender da adaptação de cada

paciente (53).

Terapia anti-citocinas. O sucesso obtido com a terapia anti-TNF em portadores de AR

comprova que o TNF-α desempenha papel de fundamental importância na fisiopatologia da

inflamação e da destruição articular características da doença. A terapia anti-TNF

frequentemente resulta em melhora importante da capacidade funcional com consequente

melhora da qualidade de vida de portadores de AR (2, 38, 54, 55, 108). Presume-se que a CR

tenha a mesma patogênese da inflamação articular e seja causada diretamente pelo estado de

hipermetabolismo decorrente do aumento na produção de citocinas inflamatórias (especialmente

o TNF-α), com uma maior perda de proteínas musculares (2, 18, 26, 32, 33, 38-42, 44). Esperar-

se-ia, portanto, que as drogas anti-TNF resultassem em melhora da composição corporal (2, 15,

18). Essa hipótese foi testada por Marcora e colaboradores (41) em um estudo que recrutou 26

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pacientes com AR e os randomizou para metotrexate (MTX) ou etanercepte (medicação da

classe dos inbidores do TNF-α). Após 24 semanas de tratamento, não houve mudanças nos

índices de composição corporal. Uma análise secundaria dos seis pacientes de cada grupo que

ganharam peso durante o acompanhamento mostrou um efeito significativo do etanercepte

(ETN) na composição do peso ganho: 44% do peso ganho no grupo do ETN era de massa magra,

comparado com apenas 14% do grupo do MTX, sugerindo que o ETN pode ser capaz de

restaurar a resposta anabólica normal à alimentação em pacientes com caquexia, independente de

uma redução da inflamação sistêmica.

Mais recentemente, Serelis e colaboradores (54) estudaram 19 pacientes com AR em

terapia anti-TNF e não observaram mudanças na composição corporal após 12 meses de

tratamento. Metsios e colaboradores (38) também não observaram mudanças na massa magra de

20 pacientes com AR em terapia anti-TNF após três meses de tratamento, apesar de ter havido

melhora significativa da atividade da doença e da capacidade funcional. Por fim, Engvall e

colaboradores (109) após estudarem 22 pacientes em uso de infliximabe (medicação da classe

dos inibidores do TNF-α), também não observaram mudanças na massa magra após dois anos de

acompanhamento.

Um dado preocupante foi encontrado no estudo de Metsios e colaboradores (38) e no

estudo de Engvall e colaboradores (109): houve aumento da gordura corporal nos portadores de

AR submetidos a terapia anti-TNF. No primeiro estudo (38), os autores atribuem o aumento da

gordura corporal à falta de acurácia do método diagnóstico utilizado (BIA); no segundo (109), os

autores argumentam que o aumento da gordura corporal não esteve associado com um perfil

aterogênico exacerbado. Ambos os estudos afirmam serem necessárias investigações mais

aprofundadas para um melhor esclarecimento sobre essa observação de aumento da gordura

corporal em pacientes com AR submetidos a terapia anti-TNF.

Talvez seja necessária a utilização de uma terapia anabólica complementar – como, por

exemplo, o treinamento progressivo resistido ou a suplementação nitrogenada – para que ocorra

melhora da CR com os medicamentos anti-TNF (15). Uma outra explicação possível para esses

resultados abaixo da expectativa com a terapia anti-TNF é que o tempo necessário para que

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ocorram mudanças na MM é maior do que o tempo de acompanhamento dos estudos

previamente citados (38, 108). Estudos com maior número de pacientes e tempo de

acompanhamento mais longo seriam necessários para o esclarecimento dessas dúvidas (2, 15, 38,

109).O fato é que, apesar dos grandes avanços que tem ocorrido no tratamento da AR, parece

que a caquexia persiste mesmo após o controle da inflamação articular (2, 38).

2.7 Considerações finais

A AR é uma doença inflamatória crônica, de etiologia desconhecida que está associada a

destruição articular e aumento da morbimortalidade dos indivíduos acometidos. Uma de suas

características fisiopatológicas mais marcantes é o aumento dos níveis circulantes de citocinas

inflamatórias, o que pode levar ao desenvolvimento de CR, uma importante complicação

metabólica da AR caracterizada pela perda de MM e pelo aumento da gordura corporal.

A CR ocorre em até 67% dos portadores de AR e está associada a fraqueza muscular,

diminuição da capacidade funcional e risco aumentado de infecções, com consequente perda da

independência e piora da qualidade de vida. Além disso, as alterações características da CR –

aumento da resistência insulínica e da produção de citocinas inflamatórias, diminuição da prática

de atividades físicas, catabolismo proteico aumentado e acúmulo de massa gorda – levam a um

aumento do risco de desenvolvimento de diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial

sistêmica e doenças cardiovasculares.

Embora ainda não existam critérios diagnósticos bem definidos para CR, existe uma

variedade de métodos para determinação da composição corporal em pacientes com AR.

Atualmente, a DXA é o método mais empregado nos estudos clínicos, porém, outros métodos

diagnósticos tem sido utilizados como, por exemplo, a antropometria, a excreção urinária de

creatinina, a TC e a RM que, por terem eficácia semelhante, são utilizados por cada serviço a

depender da disponibilidade local.

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Em suma, a alta prevalência de CR e sua relação com o aumento da morbimortalidade na

AR reforçam a importância da avaliação da composição corporal nesse grupo de pacientes, uma

vez que a CR pode ser facilmente corrigida através da implementação de medidas terapêuticas

relativamente simples como, por exemplo, a prática de atividades físicas.

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3 OBJETIVO GERAL

• Determinar a frequencia de caquexia em mulheres portadoras de Artrite Reumatoide

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4 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Comparar a massa muscular de pacientes portadoras de Artrite Reumatoide com a massa

muscular de mulheres sem a doença

• Avaliar a associação de caquexia reumatoide com a idade das pacientes, tempo de

doença, grau de atividade da doença, capacidade funcional, presença do fator reumatoide

(FR) e velocidade de sedimentação das hemácias (VSH)

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5 MÉTODOS

Este tópico descreve as características do estudo.

5.1 Casuística

O grupo AR foi constituído por 72 pacientes portadoras de AR de acordo com os critérios

do American College of Rheumatology de 1987 (110) (Anexo A) com idade ≥ 18 anos. Elas

foram selecionadas do ambulatório de AR do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas

da Universidade Federal de Pernambuco (HC – UFPE). O grupo de comparação foi constituído

por 61 mulheres sem AR pareadas por idade, IMC e prática de atividade física. Elas eram

acompanhantes dos pacientes atendidos no ambulatorio de Reumatologia do HC – UFPE. Todas

as participantes do estudo foram avaliadas no período de agosto de 2010 a dezembro de 2011.

5.2 Tipo de estudo

Trata-se de um estudo transversal de base hospitalar. A amostra foi obtida por

conveniência, na qual todas as pacientes atendidas no ambulatório de AR no período do estudo

foram convidadas a participar. Para aquelas que aceitavam, eram realizadas a leitura e a

assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), previamente aprovado pelo

Comitê de Ética em Pesquisa envolvendo Seres Humanos (CEP) do Centro de Ciências da Saúde

(CCS) da UFPE (Anexo B).

Uma vez obtido o consentimento, as pacientes eram agendadas para o ambulatório de

Pesquisa Clínica. No ambulatório de Pesquisa Clínica, era aplicado o Protocolo de Coleta de

Dados para o grupo AR (Apêndice A), instrumento construído especificamente para este estudo,

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contendo informações sobre identificação da paciente, tempo de doença, comorbidades, hábitos

de vida (sedentarismo) e medicações em uso. As pacientes não podiam estar em uso de terapia

anti-TNF nem ter conhecimento de serem portadoras de qualquer outra doença relacionada com

caquexia como, por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, Aids, doença pulmonar

obstrutiva crônica, neoplasias, tuberculose e outras doenças reumatológicas inflamatórias

autoimunes como, por exemplo, Lúpus Eritematoso Sistêmico. Em seguida, as pacientes eram

submetidas a um exame físico no qual era realizada a contagem do número de articulações

dolorosas (0 – 28), a contagem do número de articulações edemaciadas (0 – 28) e a aferição do

peso (em quilogramas – kg) e da altura (em metros – m). Posteriormente, as pacientes eram

solicitadas a fazer uma avaliação global de sua doença através de uma escala visual analógica

que vai de 0 a 100 milímetros. Nessa escala, 0 significa que o paciente está muito bem e 100,

muito mal. Essa avaliação global sobre a doença das pacientes também era feita pelo

pesquisador responsável.

As pacientes também eram submetidas à aplicação do HAQ – Health Assessment

Questionnaire, instrumento validado e utilizado na prática clínica para avaliação da capacidade

funcional e da qualidade de vida dos pacientes. A pontuação do HAQ varia de 0 a 3. O

comprometimento da capacidade funcional é considerado de leve a moderado quando o HAQ

varia de 0 a ≤ 1; entre 1 e ≤ 2, ele é considerado de moderado a severo; quando o HAQ é maior

que 2, o comprometimento da capacidade funcional é considerado de severo a muito severo (111,

112) (Anexo C).

Para determinação da atividade da doença, foi utilizado o DAS28 (28-joint Disease

Activity Score) (113), cujo cálculo é feito através de quatro parâmetros: número de articulações

dolorosas (0 – 28), número de articulações edemaciadas (0 – 28), avaliação global da doença

pelo paciente e velocidade de sedimentação das hemácias. O cálculo pode ser feito de duas

maneiras: através de uma fórmula que pode ser obtida no site www.das-score.nl, ou através de

uma calculadora desenvolvida especificamente para o cálculo do DAS28, amplamente disponível

no Serviço de Reumatologia do HC – UFPE. Com base no DAS28, os pacientes foram

classificados como estando em remissão ou em atividade leve, moderada ou severa da doença

(113) (Anexo D).

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O IMC foi obtido através da divisão do peso pelo quadrado da altura, sendo expresso,

portanto, em kg/m2 (114).

 Antes da avaliação médica inicial, as pacientes eram submetidas a uma coleta de sangue,

em veia periférica, para realização de dois exames laboratoriais: FR pelos métodos tradicionais

no laboratório do HC – UFPE e VSH através do método de Westergreen, pelo biomédico que

participa do ambulatório de Pesquisa Clínica. Para o cálculo do DAS28, é de extrema

importância que o VSH seja realizado no mesmo dia do exame físico.

Ao final da consulta, as pacientes eram orientadas sobre como proceder a uma coleta

adequada de urina em período de 24 horas. Elas tinham que fazer uma dieta isenta de carne nos

7 dias que antecediam a realização do exame (76, 82). A excreção urinária de creatinina foi o

método escolhido para determinação da MM por ser um exame sensível, de baixo custo e de fácil

realização. Através dela, a MM (em quilogramas) é calculada utilizando-se uma relação de 20

quilos de MM para cada grama de creatinina urinária (76, 82). Após o cálculo da MM, é possível

calcular o índice de massa muscular (IMM) – expresso em kg/m2 – através da divisão da MM

pelo quadrado da altura (29, 30). De acordo com a classificação de Janssen (115), considera-se

normal quando o IMM é igual ou superior a 10,75 kg/m2 para homens e 6,75 kg/m2 para

mulheres. Quando o indivíduo tem um IMM abaixo desses valores, é considerado como sendo

portador de caquexia.

Com relação ao grupo de comparação, após aferição do peso e da altura e cálculo do

IMC, as mulheres eram submetidas à aplicação do Protocolo de Coleta de Dados para o Grupo

Comparação (Apêndice B), instrumento construído especificamente para este estudo, contendo

informações sobre identificação do indivíduo, hábitos de vida (sedentarismo), medicações em

uso e história de doenças relacionadas com caquexia. As integrantes do grupo de comparação

não podiam fazer uso de corticosteroides nem ter conhecimento de serem portadoras de qualquer

doença relacionada com caquexia ou ser portadoras de qualquer incapacidade funcional que

comprometesse o sistema musculo-esquelético. Aquelas que fossem elegíveis para pareamento

com as pacientes do grupo AR eram convidadas a participar do estudo. Para as que aceitavam,

eram realizadas a leitura e a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE),

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previamente aprovado pelo CEP do CCS da UFPE (Anexo B). Por fim, elas recebiam as

mesmas orientações do grupo AR para coleta de urina em período de 24 horas (76, 82).

No apêndice C, estão descritas as variáveis propostas para o estudo para o grupo AR e, no

apêndice D, para o grupo de comparação.

No apêndice E, estão discriminadas algumas características clínicas do grupo AR.

5.3 Análise estatística

Para análise dos dados, foram utilizadas técnicas de estatística descritiva e inferencial.

As técnicas de estatística descritiva compreenderam a obtenção de distribuições absolutas

bivariadas e das medidas estatísticas: média, mediana e desvio padrão. As técnicas de estatística

inferencial envolveram a utilização do teste qui-quadrado de Pearson ou do teste exato de Fisher,

quando as condições para utilização do teste qui-quadrado não foram verificadas. Também

foram utilizados o teste t de Student com variâncias iguais ou desiguais e o teste F (ANOVA). A

verificação da hipótese de igualdade de variâncias foi realizada através do teste F de Levene.

Valores de p inferiores a 0,05 indicaram diferença ou associação estatisticamente significativa

em testes bilaterais. O software estatístico utilizado para obtenção dos cálculos estatísticos e

digitação dos dados foi o SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) na versão 17 (116).

5.4 Considerações éticas

  O estudo foi submetido para avaliação e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa

envolvendo Seres Humanos do Centro de Ciências da Saúde da UFPE em 11 de agosto de 2010.

Os riscos para os sujeitos da pesquisa limitaram-se aos riscos inerentes a uma coleta de sangue

realizada por punção de veia periférica como, por exemplo, hematoma e dor no local da punção.

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Para as pacientes do grupo AR que foram identificadas como sendo portadoras de

caquexia, reforçamos a orientação com relação à prática de exercícios físicos, em especial os

exercícios resistidos. Além disso, encaminhamos as pacientes ao Serviço de Nutrição do HC

para que elas passassem a ter um acompanhamento nutricional direcionado ao combate da

caquexia. Por fim, iniciamos terapia anti-TNF nos casos em que havia indicação para tal, de

acordo com critérios clínicos de falha a outros tratamentos farmacológicos.

 Os indivíduos do grupo de comparação identificados como sendo portadores de caquexia

foram orientados com relação à importância da prática de exercícios físicos, principalmente os

exercícios resistidos. Além disso, também receberam uma orientação nutricional direcionada ao

combate da caquexia.

5.5 Análise dos vieses

Viés de memória – foram utilizadas informações fornecidas pelos pacientes que podem,

eventualmente, esquecer algum dado como, por exemplo, tempo de doença.

Viés de informação – foram utilizados dados de prontuários que podem estar incompletos

ou incorretos.

Viés de seleção – os pacientes não foram randomizados, mas selecionados ao acaso,

dentro de um serviço de referência.

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6 CONSIDERAÇÕES FINAIS

A CR é uma importante complicação metabólica da AR que pode ter consequências

negativas para os indivíduos acometidos como, por exemplo, o aumento do risco de

desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Apesar de ocorrer na maioria dos pacientes com

AR, a CR ainda é negligenciada pelos reumatologistas.

Os grandes avanços que ocorreram no controle da inflamação sistêmica da AR nos

últimos anos podem não ter o impacto esperado no aumento da sobrevida dos pacientes caso não

sejam acompanhados de intervenções não farmacológicas como, por exemplo, a prática de

atividade física, com destaque para os exercícios de fortalecimento muscular.

No presente estudo, houve uma redução da MM das pacientes com AR em comparação à

MM das mulheres sem a doença. Entretanto, não houve associação entre a redução da MM na

AR e marcadores de atividade e severidade da doença. Essa redução da MM de mulheres com

AR encontrada no nosso estudo reforça a importância da avaliação da composição corporal nesse

grupo de pacientes.

Devido à frequência relativamente elevada de CR encontrada no nosso estudo e devido ao

fato de a excreção urinária de creatinina ser um exame sensível, de baixo custo e de fácil

realização, os autores deste estudo sugerem que ele seja implantado na prática clínica do

reumatologista para uma melhor avaliação dos pacientes com AR.

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APÊNDICE A

ARTIGO ORIGINAL

Caquexia em mulheres com artrite reumatoide e sua associação com

atividade da doença

Cachexia in women with rheumatoid arthritis and its association with

disease activity

Sérgio Vasconcelos Cavalcanti1, Lilian David de Azevedo Valadares1, Simone Cristina Soares

Brandão2, Thiago Sotero Fragoso3, Henrique de Ataide Mariz4, Claudia Diniz Lopes Marques5,

Ângela Luzia Branco Pinto Duarte6

1. Aluno de Mestrado do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da UFPE

2. Professora Adjunta da Disciplina de MCD do Departamento de Medicina Clínica do CCS da UFPE

3. Aluno de Doutorado do Programa de Pós-Graduação em Biologia Aplicada à Saude da UFPE

4. Aluno de Doutorado do Programa de Pós-Graduação em Reumatologia da UNIFESP

5. Professora Adjunta da Disciplina de Reumatologia do Departamento de Medicina Clínica do CCS da UFPE

6. Professora Titular e Chefe do Serviço de Reumatologia do HC – UFPE

Endereço para correspondência: Sérgio Vasconcelos Cavalcanti - Serviço de Reumatologia

Avenida Professor Moraes Rego, s/n CEP: 50670 - 420 Recife – PE

Telefone: (81) 2126.3575 E-mail: [email protected]

Declaramos a inexistência de conflitos de interesse

Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas (HC) da Universidade Federal de Pernambuco

(UFPE)

Formatado para: Journal of Clinical Rheumatology (Anexo E)

http://journals.lww.com/jclinrheum/pages/default.aspx

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RESUMO

A caquexia reumatoide (CR) é uma importante complicação metabólica da artrite reumatoide

(AR) que ocorre em até dois terços dos indivíduos acometidos pela doença. Caracterizada pela

perda de massa muscular (MM) e pelo aumento compensatório de gordura corporal, está

associada ao comprometimento da força muscular e da capacidade funcional e ao aumento do

risco de desenvolvimento de diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica e

doenças cardiovasculares. Objetivos: determinar a frequência de caquexia em mulheres com

diagnóstico de AR e avaliar sua associação com escores de atividade e severidade da doença.

Métodos: estudo transversal com amostra obtida por conveniência, constituído por 72 pacientes

do sexo feminino portadoras de AR (grupo AR) e 61 individuos pareados por idade, gênero e

índice de massa corporal (grupo comparação). A frequência de CR foi determinada através da

excreção urinária de creatinina. Foram testadas associações entre a presença de caquexia nas

portadoras de AR e alguns parâmetros de atividade e severidade da doença como, por exemplo, o

28-joint Disease Activity Score (DAS28), a velocidade de sedimentação das hemácias, o Health

Assessment Questionnaire (HAQ), o fator reumatóide e o tempo de doença. Para análise dos

dados, foram utilizadas técnicas de estatística descritiva e inferencial. Resultados: as pacientes

com AR apresentaram uma redução de 8,4% da MM quando comparadas às mulheres sem a

doença (17,74 ± 5,23 kg versus 19,37 ± 4,12 kg, respectivamente; p = 0,046). A frequência de

CR no grupo AR foi de 45,8% enquanto que no grupo comparação foi de 29,5%. Não houve

associação entre a presença de CR e o DAS28, HAQ, VSH e FR. Conclusões: a redução da MM

de mulheres com AR encontrada no nosso estudo reforça a importância da avaliação da

composição corporal nesse grupo de pacientes.

Palavras-chave: Caquexia. Artrite Reumatoide.

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ABSTRACT

Rheumatoid cachexia (RC) is an important metabolic complication of rheumatoid arthritis (RA)

that occurs in up to two-thirds of patients with the disease. Characterized by loss of muscle mass

(MM) with a compensatory increase in fat mass, it is related to a decrease in muscle strength and

functional capacity and to increased risk for developing diabetes, dyslipidemia, hypertension and

cardiovascular diseases. Objectives: to determine the frequency of cachexia in women with RA

and to evaluate its association with parameters of disease activity and severity. Methods: cross-

sectional study with 72 women with RA (RA group) and 61 subjects matched for age, gender

and body mass index (comparison group). Frequency of cachexia was determined by urinary

creatinine excretion. The associations of RC with parameters of disease activity and severity like

the 28-joint Disease Activity Score, the erythrocyte sedimentation rate, the Health Assessment

Questionnaire, rheumatoid factor and disease duration were explored. For data analysis,

descriptive and inferential statistics techniques were used. Results: women with RA had lower

MM when compared to those without the disease (17.74 ± 5.23 kg versus 19.37 ± 4.12 kg,

respectively; p = 0,046). The frequency of cachexia in the RA group was 45.8% versus 29.5% in

the comparison group. There was no association between RC and DAS28, HAQ, ESR and RF.

Conclusions: the reduction of MM found in women with RA in our study reinforces the

importance of body composition assessment in this group of patients.

Keywords: Cachexia. Rheumatoid Arthritis.

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INTRODUÇÃO

A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica, de etiologia desconhecida

caracterizada pela presença de uma poliartrite periférica simétrica. Representa a artrite

inflamatória autoimune mais comum e acomete aproximadamente 0,5 a 1% da população

mundial, com predomínio no gênero feminino (1). A AR geralmente ocorre entre a quarta e

sexta décadas de vida e é caracterizada por ter um curso crônico e flutuante que evolui com

destruição articular progressiva, deformidades e incapacidade funcional (1-4). Os custos diretos

e indiretos associados à AR são enormes, podendo chegar a bilhões de dólares por ano nos

Estados Unidos (5).

Uma das características fisiopatológicas mais marcantes da AR é o aumento dos níveis

circulantes de citocinas inflamatórias, o que pode levar ao desenvolvimento de caquexia

reumatoide (CR), uma importante complicação metabólica da AR caracterizada pela perda de

massa muscular e pelo aumento da gordura corporal (1, 2, 6-28). Estudos tem demonstrado que

até dois terços dos portadores de AR desenvolvem CR (2, 7, 14, 24, 25, 27-47).

A combinação de diminuição de massa muscular e aumento da gordura corporal –

característica da CR – pode ter consequências negativas como, por exemplo, diminuição da força

muscular e aumento da resistência insulínica, além de aumento do risco de desenvolvimento de

diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica e doenças cardiovasculares (8-10,

13, 23, 27, 30, 32, 38, 48-51). O resultado final dessas alterações é um aumento da

morbimortalidade dos pacientes com AR (2, 6-8, 10-14, 23, 24).

Apesar de ocorrer em até 67% dos portadores da doença, a CR parece ser pouco

valorizada e pouco diagnosticada na prática clínica (6, 11, 14). O entendimento dos mecanismos

envolvidos no surgimento da CR pode ajudar a identificar novos agentes terapêuticos capazes de

diminuir a morbimortalidade da AR (10, 13, 14, 21).

Nesse contexto, o presente estudo tem por objetivo determinar a frequência de caquexia

em mulheres com diagnóstico de AR e avaliar sua associação com a idade das pacientes, tempo

de doença, escore de atividade da doença, capacidade funcional, presença do fator reumatoide

(FR) e velocidade de sedimentação das hemácias (VSH).

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PACIENTES E MÉTODOS

Foi realizado um estudo transversal cuja amostra foi obtida por conveniência.   O grupo

doença (grupo AR) foi constituído por 72 pacientes portadoras de AR de acordo com os critérios

do American College of Rheumatology de 1987 (52) com idade ≥ 18 anos, provenientes do

ambulatório de Reumatologia do HC – UFPE, no período de agosto de 2010 a dezembro de

2011. O grupo de comparação foi constituído por 61 mulheres sem AR pareadas por idade,

índice de massa corporal (IMC) e prática de atividade física.

Para registro das informações, foram elaborados e utilizados dois Protocolos de Coleta de

Dados – um para o grupo AR e outro para o grupo de comparação. Os indivíduos participantes

da pesquisa (tanto do grupo AR quanto do grupo de comparação) não podiam ter conhecimento

de serem portadores de qualquer doença relacionada com caquexia como, por exemplo,

insuficiência cardíaca congestiva (ICC), Aids, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC),

neoplasias, tuberculose e outras doenças reumatológicas inflamatórias autoimunes como, por

exemplo, o Lúpus Eritematoso Sistêmico. As pacientes com AR não podiam estar em uso de

terapia anti-TNF.

A avaliação da atividade da doença foi feita através do DAS28 (28-joint Disease Activity

Score) (53). Para determinação da capacidade funcional, foi utilizado o HAQ (Health

Assessment Questionnaire) (54, 55).

A excreção urinária de creatinina, por ser um exame sensível, de baixo custo e de fácil

realização, foi o método escolhido para determinação da massa muscular, tanto no grupo AR

quanto no grupo de comparação. Os indivíduos tinham que fazer uma dieta isenta de carne nos 7

dias que antecediam a realização do exame. Através da dosagem da creatinina urinária, a massa

muscular (em quilogramas) pode ser calculada utilizando-se uma relação de 20 quilos de massa

muscular (MM) para cada grama de creatinina urinária (56, 57). Após o cálculo da MM, é

possível calcular o índice de massa muscular (IMM) – expresso em quilogramas por metro

quadrado (kg/m2) – através da divisão da massa muscular pelo quadrado da altura (33, 58). De

acordo com a classificação de Janssen (59), considera-se normal quando o IMM é igual ou

superior a 10,75 kg/m2 para homens e 6,75 kg/m2 para mulheres. Quando o indivíduo tem um

IMM abaixo desses valores, é considerado como sendo portador de caquexia.

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Para análise dos dados, foram utilizadas técnicas de estatística descritiva e inferencial. As

técnicas de estatística descritiva compreenderam a obtenção de distribuições absolutas bivariadas

e das medidas estatísticas: média, mediana e desvio padrão. As técnicas de estatística inferencial

envolveram a utilização do teste qui-quadrado de Pearson ou do teste exato de Fisher, quando as

condições para utilização do teste qui-quadrado não foram verificadas. Também foram

utilizados o teste t de Student com variâncias iguais ou desiguais e o teste F (ANOVA). Valores

de p inferiores a 0,05 indicaram diferença ou associação estatisticamente significante em testes

bilaterais. O software estatístico utilizado para obtenção dos cálculos estatísticos e digitação dos

dados foi o SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) na versão 17 (60).

A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da

Saúde da UFPE sob o registro CEP/CCS/UFPE no 068/2010, em 11 de agosto de 2010, conforme

determina resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da Saúde.

RESULTADOS

A tabela 1 mostra as características clínicas, demográficas e laboratoriais das integrantes

do grupo AR e do grupo de comparação.

A tabela 2 mostra a relação de CR com marcadores clínicos e laboratoriais da AR.

DISCUSSÃO e CONCLUSÕES

A CR, caracterizada pela perda de massa muscular, é uma importante complicação

metabólica da AR que pode acometer até dois terços dos indivíduos portadores da doença (2, 6-

14, 21, 23-25, 29, 31, 51, 58). Além de estar associada a uma piora da capacidade funcional com

consequente piora da qualidade de vida, a CR também contribui para o aumento da mortalidade

dos pacientes com AR (2, 6-14, 21, 23). Portanto, é importante que o diagnóstico de CR seja

feito o mais precocemente possível (29).

Apesar de serem parâmetros bastante utilizados na prática clínica para avaliação do

estado nutricional dos pacientes, o peso corporal e o IMC não tem tanta utilidade na AR, uma

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vez que eles não são capazes de detectar as alterações teciduais mais significativas que ocorrem

nesses pacientes (2, 13, 14, 16, 25, 27, 28, 35-37, 42, 61, 62). Além disso, a perda de massa

muscular pode ser mascarada com o ganho em gordura corporal (2). A análise da composição

corporal na AR através de métodos que vão além da simples obtenção do peso corporal e do

IMC, portanto, é importante no sentido de avaliar o impacto da doença em cada indivíduo (2, 11,

13, 14, 16, 21, 23, 29, 33, 36, 42, 58). Existem vários relatos de estudos que analisaram a

composição corporal de pacientes com AR utilizando os mais variados métodos diagnósticos

como, por exemplo, ressonância magnética, tomografia computadorizada, densitometria de corpo

total, excreção urinária de creatinina, antropometria, ultrassonografia, dentre outros (7, 14-16,

18, 19, 24, 25, 32, 34-38, 56, 57, 63-67).

O presente estudo parece ser o primeiro na literatura nacional a avaliar a presença de

caquexia em pacientes com AR e analisar sua associação com parâmetros clínicos da doença.

Através da utilização da excreção urinária de creatinina, um método simples e confiável, foi

possível demonstrarmos redução da MM de pacientes com AR quando comparadas a mulheres

sem a doença. Apesar de a maioria dos estudos analisados ter demonstrado resultados

semelhantes (11, 24, 25, 27, 28, 31, 33-36, 38, 39, 41, 43, 45, 46, 51, 58, 68, 69), alguns autores

não encontraram diferenças entre a MM de pacientes com AR e a de indivíduos sem a doença (7,

13, 30, 32, 37, 40, 44, 47). É possível que essas discrepâncias entre os resultados dos estudos

sejam decorrentes de diferenças nas características das populações avaliadas como, por exemplo,

idade dos pacientes, tratamentos a que os mesmos tenham se submetido e graus de atividade da

doença e de prática de atividade física.

A redução de 8,4% na MM das pacientes com AR em relação ao grupo de comparação

está em concordância com os achados da literatura. Nos estudos em que foi possível calcular o

percentual de redução da MM em mulheres com AR, foram encontrados valores que variaram de

3,5% a 29% (25, 27, 29, 31, 34, 36, 38, 39). Uma vez que a massa muscular constitui o principal

componente da massa celular corporal (MCC) (14, 21), ela é considerada por alguns autores

como sendo representativa da própria MCC (11, 33, 51). De acordo com esse raciocínio, essa

redução de 8,4% na MM das pacientes com AR poderia, portanto, representar uma redução de

8,4% na MCC. Dados de estudos com pacientes portadores de Aids e de neoplasias demonstram

que uma perda de 40% ou mais de MCC é fatal (70). Essa redução de 8,4% portanto, mesmo

não sendo elevada em termos absolutos, representa aproximadamente 20% da máxima perda de

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massa celular compatível com a vida. Se por um lado, perdas de 40% da MCC são

incompatíveis com a vida, por outro lado, perdas inferiores, embora não sejam intrinsecamente

fatais, comprometem severamente a força muscular, a capacidade funcional, a função

imunológica e a habilidade do indivíduo de superar situações de stress metabólico e estão

associadas com perda da independência, risco aumentado de infecções, depressão e piora da

qualidade de vida (23, 27, 38).

De fato, tal comprometimento da capacidade funcional esteve presente nas pacientes do

nosso estudo. A maioria delas tinha um HAQ acima de 1, com um valor médio de 1,54, o que

denota importante comprometimento da capacidade funcional e, consequentemente, da qualidade

de vida das pacientes. Com relação à atividade da doença, quase 90% das pacientes do estudo

tinham atividade de doença de moderada a severa, com uma média de DAS28 de 4,83. A média

da VSH foi de 43,6, o que também sugere que as pacientes tinham grau elevado de atividade da

doença. Todos esses dados estiveram em concordância com os dados de estudos prévios (11, 29,

32, 36, 38). Além deles, as médias de idade, IMC, tempo de doença e o percentual de

positividade do FR também foram semelhantes aos encontrados em outros estudos.

Com relação à prevalência de CR, tem sido observada ampla variação entre os diferentes

estudos, principalmente devido à falta de concordância entre os critérios diagnósticos utilizados

pelos mesmos (2, 14). Até quando são usados os mesmos critérios, pode haver grande variação

entre os diversos autores. Sendo assim, a prevalência de CR pode variar de 8% até 67%,

dependendo do método e dos critérios diagnósticos utilizados (2, 7, 11, 13, 14, 24, 25, 27-32, 34-

41, 43-47, 51, 58, 69). Existe uma certa urgência para que haja um consenso em relação aos

critérios diagnósticos da CR (2). No nosso estudo, foi encontrada uma frequência de 45,8% de

caquexia no grupo AR e de 29,5% no grupo de comparação (p = 0,054). Houve, portanto, uma

tendência para que esse resultado apresentasse significância estatística. Caso a amostra tivesse

sido maior, provavelmente o resultado teria sido estatisticamente significante.

O único parâmetro analisado que teve associação estatisticamente significante com a MM

das pacientes com AR foi o IMC: nas pacientes com CR, ou seja, com MM mais baixa, o IMC

foi menor do que naquelas sem CR. Apenas o estudo de Chen e colaboradores (29) avaliou o

IMC de portadores de AR com diferentes composições corporais e encontrou resultado

semelhante ao nosso. Uma possível explicação para esse achado poderia ser o fato de que as

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pacientes com IMC mais baixo teriam uma doença mais agressiva que levaria à perda tanto de

massa muscular quanto de gordura corporal.

Os outros parâmetros analisados (idade, HAQ, DAS28, VSH, FR e tempo de doença) não

tiveram associação estatisticamente significante com a MM das pacientes com AR. Esse achado

de falta de associação entre a MM na AR e alguns marcadores de atividade (DAS28 e VSH) e

severidade da doença (HAQ) é semelhante ao de alguns estudos (32, 36, 68), porém diferente de

outros (11, 12, 29). Uma explicação possível para a ausência de associação entre a MM das

pacientes com AR e os parâmetros que avaliam atividade de doença – DAS28 e VSH – poderia

ser o fato de que o presente estudo, por ser transversal, não teria sido capaz de dimensionar o

dano cumulativo causado pela doença ao longo de anos de evolução. Considera-se que a redução

da MM na AR geralmente é maior durante períodos de exacerbação da atividade da doença,

quando os níveis das citocinas inflamatórias estão mais altos. Se a MM que é perdida durante

esses períodos não for reposta durante os períodos de remissão, o resultado final vai ser o

desenvolvimento de CR (38).

A principal limitação deste estudo foi o número reduzido de participantes, tanto no grupo

AR quanto no grupo de comparação. Entretanto, o estudo foi capaz de determinar diferenças na

composição corporal entre portadoras de AR e mulheres sem a doença. Ainda, o método

utilizado para determinação da MM – excreção urinária de creatinina, – apesar de ter algumas

vantagens sobre outros métodos mais sofisticados, possui também suas próprias limitações

(acurácia da coleta de urina e necessidade de dieta isenta de carne antes da realização do exame).

Em conclusão, as pacientes com AR tiveram uma redução de MM quando comparadas a

mulheres sem a doença. Essa redução de MM, que geralmente é acompanhada por um aumento

compensatório da gordura corporal, pode ter consequências bastante negativas, apesar de ser

pouco valorizada na prática clínica. Conhecida como CR, ela pode levar a um aumento do risco

de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. No presente estudo, entretanto, essa alteração

da composição corporal não pôde ser explicada por marcadores de atividade e severidade da

doença provavelmente pelo fato de o estudo ter sido transversal e de ter tido uma amostra

relativamente pequena. Estudos longitudinais incluindo um número maior de indivíduos são

necessários para um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da

CR.

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Devido à frequência relativamente elevada de CR encontrada no nosso estudo e devido ao

fato de a excreção urinária de creatinina ser um exame sensível, de baixo custo e de fácil

realização, os autores deste estudo sugerem que ele seja implantado na prática clínica do

reumatologista para uma melhor avaliação dos pacientes com AR.

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TABELAS DO ARTIGO ORIGINAL

Tabela 1. Características clínicas, demográficas e laboratoriais das pacientes portadoras de Artrite Reumatoide (Grupo AR) e do Grupo Comparação

Variáveis

Grupo AR

n = 72

Grupo Comparação

n = 61

Valor de p#

Idade (anos) IMC (kg/m2) MM (kg) IMM (kg/m2) HAQ DAS28 VSH (mm/h) Positividade do FR, % Tempo de doença (anos) Frequência de caquexia, %

52,8 ± 11,5 27,2 ± 4,2

17,74 ± 5,23 7,46 ± 2,10 1,54 ± 0,79 4,83 ± 1,26 43,6 ± 24,8

68 10,5 ± 9,5

45,8

51,7 ± 12,4 27,1 ± 3,8

19,37 ± 4,10 8,04 ± 1,66

- - - - -

29,5

0,598 0,910 0,046*

0,079 NA NA NA NA NA

0,054 IMC, índice de massa corporal; MM, massa muscular; IMM, índice de massa muscular; HAQ, Health Assessment Questionnaire; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; VSH, velocidade de sedimentação das hemácias; FR, fator reumatoide Valores são expressos como média ± desvio padrão NA: não aplicável *: diferença significativa a 5,0% #: através do teste t de Student com variâncias desiguais

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Tabela 2. Associação de Caquexia Reumatoide (CR) com aspectos clínicos e laboratoriais da Artrite Reumatoide

Variáveis

Pacientes com CR

n = 33

Pacientes sem CR

n = 39

Valor de p#

Idade (anos) IMC (kg/m2) HAQ DAS28 VSH (mm/h) Positividade do FR, % Tempo de doença (anos)

54,9 ± 11,5 26 ± 4,3

1,59 ± 0,74 4,71 ± 1,23 46,2 ± 26,9

75,7 11,9 ± 10,8

50,8 ± 11,9 27,9 ± 3,6 1,49 ± 0,83 4,94 ± 1,30 41,4 ± 23

61,5 9,3 ± 8,3

0,052 0,006* 0,581 0,438 0,419 0,197 0,260

IMC, índice de massa corporal; HAQ, Health Assessment Questionnaire; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; VSH, velocidade de sedimentação das hemácias; FR, fator reumatoide Valores são expressos como média ± desvio padrão *: diferença significativa a 5,0% #: através do teste t de Student com variâncias desiguais

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50. Metsios GS, Stavropoulos-Kalinoglou A, Panoulas VF, Wilson M, Nevill AM, Koutedakis Y, et al. Association of physical inactivity with increased cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009 Apr;16(2):188-94. 51. Elkan AC, Hakansson N, Frostegard J, Cederholm T, Hafstrom I. Rheumatoid cachexia is associated with dyslipidemia and low levels of atheroprotective natural antibodies against phosphorylcholine but not with dietary fat in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Arthritis Res Ther 2009;11(2):R37. 52. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988 Mar;31(3):315-24. 53. Aletaha D, Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005 Sep-Oct;23(5 Suppl 39):S100-8. 54. Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: dimensions and practical applications. Health Qual Life Outcomes 2003;1:20. 55. Fries JF, Spitz P, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum 1980 Feb;23(2):137-45. 56. Lee RC, Wang ZM, Heymsfield SB. Skeletal muscle mass and aging: regional and whole-body measurement methods. Can J Appl Physiol 2001 Feb;26(1):102-22. 57. Proctor DN, O'Brien PC, Atkinson EJ, Nair KS. Comparison of techniques to estimate total body skeletal muscle mass in people of different age groups. Am J Physiol 1999 Sep;277(3 Pt 1):E489-95. 58. Elkan AC, Engvall IL, Tengstrand B, Cederholm T, Hafstrom I. Malnutrition in women with rheumatoid arthritis is not revealed by clinical anthropometrical measurements or nutritional evaluation tools. Eur J Clin Nutr 2008 Oct;62(10):1239-47. 59. Janssen I, Baumgartner RN, Ross R, Rosenberg IH, Roubenoff R. Skeletal muscle cutpoints associated with elevated physical disability risk in older men and women. Am J Epidemiol 2004 Feb 15;159(4):413-21. 60. Altman, DG. Practical Statistics for Medical Research. Chapman and Hall London: Chapman and Hall 1991. 61. Escalante A, Haas RW, del Rincon I. Paradoxical effect of body mass index on survival in rheumatoid arthritis: role of comorbidity and systemic inflammation. Arch Intern Med 2005 Jul 25;165(14):1624-9. 62. Kremers HM, Nicola PJ, Crowson CS, Ballman KV, Gabriel SE. Prognostic importance of low body mass index in relation to cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004 Nov;50(11):3450-7. 63. Lang T, Streeper T, Cawthon P, Baldwin K, Taaffe DR, Harris TB. Sarcopenia: etiology, clinical consequences, intervention, and assessment. Osteoporos Int 2010 Apr;21(4):543-59. 64. von Haehling S, Morley JE, Anker SD. An overview of sarcopenia: facts and numbers on prevalence and clinical impact. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2010 Dec;1(2):129-33. 65. Lee SJ, Janssen I, Heymsfield SB, Ross R. Relation between whole-body and regional measures of human skeletal muscle. Am J Clin Nutr 2004 Nov;80(5):1215-21. 66. Kyle UG, Genton L, Hans D, Karsegard L, Slosman DO, Pichard C. Age-related differences in fat-free mass, skeletal muscle, body cell mass and fat mass between 18 and 94 years. Eur J Clin Nutr 2001 Aug;55(8):663-72.

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67. Ellis KJ. Human body composition: in vivo methods. Physiol Rev 2000 Apr;80(2):649-80. 68. Engvall IL, Brismar K, Hafstrom I, Tengstrand B. Treatment with low-dose prednisolone is associated with altered body composition but no difference in bone mineral density in rheumatoid arthritis patients: a controlled cross-sectional study. Scand J Rheumatol 2011 May;40(3):161-8. 69. Westhovens R, Nijs J, Taelman V, Dequeker J. Body composition in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997 Apr;36(4):444-8. 70. Roubenoff R, Kehayias JJ. The meaning and measurement of lean body mass. Nutr Rev 1991 Jun;49(6):163-75.

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APÊNDICE B Protocolo de Coleta de Dados para o Grupo AR

Identificação Iniciais: Amostra: Idade:

Comorbidades

1. ( ) DPOC 2. ( ) Aids 3. ( ) Neoplasias 4. ( ) ICC 5. ( ) Tuberculose 6. ( ) Doença de Crohn

7. ( ) Outras doenças reumatológicas inflamatórias autoimunes (por exemplo, Lúpus Eritematoso Sistêmico) Hábitos de vida Pratica atividade física regularmente: ( ) Sim ( ) Não

Medicações em uso Droga Tipo/Dose Data início Data término Corticosteroides DMARDs Terapia biológica

Artrite Reumatoide Paciente preenche critérios para AR: ( ) Sim ( ) Não Tempo de diagnóstico:

Escala visual analógica (EVA) Avaliação global do paciente (EVA do paciente): Considerando todas as formas como a AR afeta sua vida, indique como você está se sentindo neste momento: Muito bem (0) Muito mal (100) Score:

Exame físico Peso (kg): Altura (m): IMC:

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EDEMACIADAS: ______

DOLOROSAS: ______ EVA do paciente: DAS28: HAQ: Exames laboratoriais VSH: Fator Reumatoide:

CONTAGEM ARTICULAR

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APÊNDICE C Protocolo de Coleta de Dados para o Grupo Comparação

Identificação Iniciais: Amostra: Idade: Doenças relacionadas com caquexia

1. ( ) DPOC 2. ( ) Aids 3. ( ) Neoplasias 4. ( ) ICC 5. ( ) Tuberculose 6. ( ) Doença de Crohn 7. ( ) Doença reumatológica inflamatória autoimune (por exemplo, Lúpus Eritematoso Sistêmico)

Hábitos de vida Pratica atividade física regularmente: ( ) Sim ( ) Não

Medicações em uso Usa corticosteroide: ( ) Sim ( ) Não

Exame físico Peso (kg): Altura (m): IMC:

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APÊNDICE D Banco de Dados – Grupo AR

ID Idade (anos)

Tempo doença (meses)

IMC (kg/m2)

VSH (mm/h)

DAS28 HAQ FR MM (kg)

IMM (kg/m2)

Caquexia reumatoide

1 41 15 37,3 43 6,34 2,25 - 27,26 11,06 não 2 59 423 31,6 25 6,17 2,265 + 15,78 6,57 sim 3 58 100 33,2 12 5,18 2,125 - 25,84 9,97 não 4 50 61 25 61 5,67 0,75 - 18,8 7,63 não 5 50 8 24,6 45 4,56 1,375 - 14,472 5,38 sim 6 58 360 27,3 37 4,22 1,25 + 10,552 4,88 sim 7 39 13 24,5 17 3,35 1,25 + 15,68 6,28 sim 8 69 384 22,4 61 5,86 3 - 12,264 5,83 sim 9 29 25 24,7 37 4,99 0,625 + 27,73 10,7 não

10 62 70 30,7 41 6,49 1,5 + 21,06 9,24 não 11 43 120 28,6 51 4,85 1,5 + 21,16 9,16 não 12 67 204 25,5 15 4,43 0 + 16,68 8,04 não 13 56 300 23,3 30 3,82 0,75 + 15,552 6,39 sim 14 55 174 30,6 45 6,35 2,25 + 18,208 8,66 não 15 49 367 26,6 76 5,4 1,5 + 13,168 5,14 sim 16 77 196 20,1 72 3,53 2,625 + 7,34 3,35 sim 17 66 43 28,4 35 3,64 1,375 + 11,386 4,99 sim 18 57 63 23,9 26 3,63 0,375 + 16 7,93 não 19 61 22 24,3 80 4,98 0,875 - 16,274 6,68 sim 20 59 141 28,6 22 5,29 2,25 - 11,66 5,47 sim 21 33 22 23 20 4,05 0,5 - 22,572 9,27 não 22 40 69 19,8 35 4,67 1,125 - 15,04 6,34 sim 23 57 300 31,2 58 3,95 1 - 22 10,91 não 24 44 72 29,8 23 2,22 0 - 22 8,38 não 25 57 11 32,5 43 6,95 2,75 - 22,196 9,36 não 26 53 44 28,8 40 6,42 1,5 + 11,732 5,28 sim 27 51 119 28,4 22 5,03 0,875 + 16,86 6,84 não 28 56 239 27,1 45 5,85 2,625 - 12,94 5,6 sim 29 48 26 38,5 95 6,22 2,75 - 13,464 5,46 sim 30 41 142 26,1 38 4,09 0,875 + 16,198 6,92 não 31 62 397 34,1 96 5,85 2,125 - 22,916 9,29 não 32 57 27 29,1 25 7,16 2,25 + 19,48 8,77 não 33 62 136 19,8 60 4,96 1,25 + 11,98 5,39 sim 34 51 86 27,4 34 5,93 1,5 + 21,96 8,91 não 35 34 159 18,9 7 3,94 1,5 + 15,37 6,31 sim 36 43 44 24 67 3,59 1,5 + 24 9,14 não

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APÊNDICE D Banco de Dados – Grupo AR (continuação)

ID Idade (anos)

Tempo doença (meses)

IMC (kg/m2)

VSH (mm/h)

DAS28 HAQ FR MM (kg)

IMM (kg/m2)

Caquexia reumatoide

37 61 129 26,9 29 3,27 1,125 - 14,61 6,76 não 38 72 303 32,4 35 4,3 2,625 + 22 8,81 não 39 54 51 32,8 36 6,11 2,375 - 22,86 9,27 não 40 53 111 28,6 81 7,84 2,25 + 20,28 9,26 não 41 40 27 27 24 3,09 0,75 + 25,92 9,07 não 42 57 105 28,5 43 5,03 2,125 + 17,97 7,2 não 43 47 38 25,5 45 4,43 1,875 + 22,342 8,62 não 44 49 18 27 1 4,69 1,125 + 19,19 9 não 45 63 84 31,1 55 2,76 0,35 + 13,76 6,11 sim 46 41 126 23,8 78 6,73 2,75 + 11,98 4,92 sim 47 55 207 26 25 2,8 0,625 + 9,474 3,56 sim 48 22 30 24,4 18 5,66 2,5 - 26,754 11,28 não 49 50 168 24,4 22 4,05 0,25 + 23,884 10,61 não 50 28 15 19,9 10 3,8 1,75 + 13,936 5,05 sim 51 50 243 25,2 44 6,99 2 - 23,32 10,09 não 52 51 18 22,8 65 5,79 2,125 - 18,9 6,94 não 53 65 171 29,3 85 3,11 0,375 + 12,264 5,31 sim 54 50 29 32,5 80 5,69 2,25 + 29,216 12,81 não 55 60 240 25,5 93 5 2,375 + 30,241 12,42 não 56 44 37 29,6 31 5,2 1 + 11,588 4,82 sim 57 33 34 22,9 16 3,98 0,375 + 16,5 5,98 sim 58 69 36 27 60 4,36 0,125 - 16,92 8,16 não 59 57 18 32,3 25 2,48 2,125 + 14,7 6,28 sim 60 39 192 25,8 20 5,86 2,375 + 10,26 4,88 sim 61 67 108 37,4 30 3,99 1,25 + 16,874 7,21 não 62 75 312 29,3 80 5,51 2,375 - 12,3 5,47 sim 63 59 324 21,2 71 3,68 2,125 + 17,424 6,72 sim 64 66 36 28 33 4,09 1,75 + 15,53 6,63 sim 65 63 62 27,8 74 6,79 1,625 + 12,11 5,38 sim 66 44 36 24,8 60 3,2 0,75 + 20,28 7,72 não 67 38 60 23 10 5,21 2,375 + 20,28 7,72 não 68 56 276 29,7 18 2,86 0,75 + 26,08 10,32 não 69 65 288 30 65 4,32 2,375 - 18,08 8,6 não 70 46 36 24,1 100 5,44 1,5 + 14,26 6,25 sim 71 57 112 26,4 20 6,17 1,25 + 14,14 6,28 sim 72 64 12 27,1 20 3,99 1 + 13,394 5,95 sim

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APÊNDICE E Banco de Dados – Grupo Comparação

ID Idade

(anos) IMC

(kg/m2) MM (kg)

IMM (kg/m2)

Caquexia

1 49 23,6 10,236 4,94 Sim 2 28 23 20,98 8,19 Não 3 42 25 20,212 7,89 Não 4 50 27,3 14,96 5,84 Sim 5 48 24 21,24 8,51 Não 6 75 29,7 19,52 8,91 Não 7 51 26,2 24,834 9,7 Não 8 72 26,3 23,68 11,09 Não 9 62 25,8 15,572 6,74 Sim

10 56 27,8 14,56 6,14 Sim 11 60 29,5 21,04 8,87 Não 12 69 26,6 19,24 8,67 Não 13 34 25,4 17,88 7,44 Não 14 62 28,8 25,76 10,32 Não 15 66 29,4 18,12 8,38 Não 16 57 27,7 20,332 8,8 Não 17 58 26,1 14,86 6,26 Sim 18 45 20,2 16,6 6,32 Sim 19 49 30 23,42 9,38 Não 20 37 20,8 21,16 8,16 Não 21 31 35,8 25,62 9,76 Não 22 44 28,4 22,616 10,05 Não 23 58 26,5 22,28 8,81 Não 24 63 24,7 13,922 6,18 Sim 25 57 30,9 25,62 11,39 Não 26 66 31,9 17,34 8,13 Não 27 67 33,8 12,66 5,55 Sim 28 46 30,9 28,862 11,56 Não 29 62 35,5 19,52 8,45 Não 30 64 30,2 17,72 7,98 Não 31 44 25,8 15,976 5,73 Sim

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APÊNDICE E Banco de Dados – Grupo Comparação (continuação)

ID Idade

(anos) IMC

(kg/m2) MM (kg)

IMM (kg/m2)

Caquexia

32 52 29 21,15 9,09 não 33 61 27,8 16,22 6,18 sim 34 34 24,1 23,78 9,29 não 35 68 26,2 25,82 9,6 não 36 55 25,5 16,08 5,7 sim 37 46 30,8 18,53 7,51 não 38 50 30,8 19,896 7,97 não 39 58 30,2 22,864 9,27 não 40 50 26,9 24,288 9,61 não 41 53 23 18,84 8,49 não 42 37 25,1 20,932 7,97 não 43 39 28,3 20,12 8,27 não 44 39 28,4 18,526 8,23 não 45 41 37,9 19,06 6,52 sim 46 42 29,4 17,4 6,47 sim 47 59 26,1 24,04 10,27 não 48 42 21,3 17,68 6,65 sim 49 27 24,6 22,05 9,36 não 50 68 24,4 13,34 6,09 sim 51 43 31,2 18,586 7,94 não 52 19 23,8 19,64 8,28 não 53 76 21,5 13,6 5,96 sim 54 45 26,9 21,68 8,57 não 55 49 22,7 17,48 7,77 não 56 44 23,7 20,466 9,34 não 57 55 27,6 17,796 8,46 não 58 65 23,1 8,126 3,76 sim 59 53 32,9 19,8 8,46 não 60 51 24,5 24,44 9,67 não 61 63 20,2 12,64 5,33 sim

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APÊNDICE F

Distribuição das pacientes com AR segundo marcadores de atividade e severidade da

doença

______________________________________________________________________________ Variáveis n % TOTAL 72 100 ______________________________________________________________________________

DAS28 Remissão 2 2,8 Atividade leve 6 8,3 Atividade moderada 34 47,2 Atividade severa 30 41,7 HAQ (comprometimento) Leve a moderado 22 30,6 Moderado a severo 23 31,9 Severo a muito severo 27 37,5 __________________________________________________________________

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ANEXO A

Critérios de Classificação da Artrite Reumatoide (AR) segundo o American College of Rheumatology (ACR)

Critérios Descrição1. Rigidez

matinal Rigidez matinal nas articulações e em torno delas durante 1 hora antes da melhora máxima

2. Artrite de 3 ou mais áreas articulares

Pelo menos três áreas articulares observadas simultaneamente apresentam tumefação dos tecidos moles ou derrames articulares e não apenas crescimento ósseo excessivo. As 14 áreas articulares possíveis são as articulações interfalangeanas proximais, metacarpofalangeanas, dos punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos e metatarsofalangeanas direitas ou esquerdas

3. Artrite das articulações da mão

Artrite do punho, da articulação metacarpofalangeana ou da articulação interfalangeana proximal

4. Artrite simétrica

Comprometimento simultâneo das mesmas áreas articulares nos dois lados do corpo

5. Nódulos reumatoides

Nódulos subcutâneos sobre proeminências ósseas, superfícies extensoras ou regiões justa-articulares

6. Fator Reumatoide

Demonstração de quantidades anormais de fator reumatoide no soro por qualquer método cujo resultado tenha sido positivo em menos de 5% dos indivíduos normais em controle

7. Alterações radiográficas

Alterações típicas da AR em radiografias postero-anteriores da mão e do punho, que devem incluir erosões ou descalcificação óssea inequívoca localizada nas articulações acometidas ou mais adjacentes a elas

Para ser classificado como portador de AR, o paciente precisa preencher pelo menos quatro desses critérios. Os quatro primeiros critérios devem estar presentes por pelo menos seis semanas. Os critérios 2,3,4 e 5 devem ser observados por um médico. FONTE: Arnett, FC et al. Arthritis Rheum 1988;31:315-24.

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ANEXO B

Carta de aprovação do projeto

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ANEXO C

HAQ – Health Assessment Questionnaire

Atividade

Realiza sem

dificuldade0

Com poucadificuldade

1

Com muita dificuldade

2

Não consegue realizar

3

Maior valor

1. Vestir-se, inclusive amarrar os cordões dos sapatos e abotoar as roupas

2. Lavar sua cabeça e seus cabelos 3. Levantar-se de maneira ereta de uma cadeira de encosto reto e sem braços

4. Deitar-se e levantar-se da cama 5. Cortar pedaços de carne

6. Levar à boca um copo ou xícara cheios de café, leite ou água

7. Abrir um saco (caixa) de leite comum 8. Caminhar em lugares planos 9. Subir 5 degraus 10. Lavar e secar seu corpo após o banho

11. Tomar banho de chuveiro 12. Sentar-se em um vaso sanitário e levantar-se dele

13. Levantar os braços e pegar um objeto de aproximadamente 2,5 quilos que está posicionado um pouco acima da cabeça

14. Curvar-se para pegar roupas no chão 15. Segurar-se em pé no ônibus ou metrô

16. Abrir potes ou vidros de conservas que tenham sido previamente abertos

17. Abrir e fechar torneiras 18. Fazer compras nas redondezas de onde mora

19. Entrar e sair de um ônibus 20. Realizar tarefas tais como usar uma vassoura para varrer um terraço

SOMATÓRIO

SOMATÓRIO DIVIDIDO POR 8 (RESULTADO DO HAQ)

FONTE: Fries, JF et al. Arthritis Rheum 1980;23:137-45.

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ANEXO D

Avaliação da atividade da doença de acordo com o DAS28 – 28-joint Disease Activity Score

______________________________________________________________________________ Estado de atividade da doença Valor do DAS28 ______________________________________________________________________________ Remissão ≤ 2,6 Atividade leve ≤ 3,2 Atividade moderada ≤ 5,1 Atividade severa ˃ 5,1 __________________________________________________________________ FONTE: Aletaha, D et al. Clin Exp Rheumatol 2005;23:S100-8

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ANEXO E

Normas para publicação no Journal of Clinical Rheumatology

JCR: Journal of Clinical Rheumatology Online Submission and Review System MANUSCRIPT SUBMISSION A submitted manuscript must be an original contribution not previously published (except as an abstract or a preliminary report), must not be under consideration for publication elsewhere, and, if accepted, must not be published elsewhere in similar form, in any language, without the consent of Lippincott Williams & Wilkins. Each person listed as an author is expected to have participated in the study to a significant extent. Although the editors and referees make every effort to ensure the validity of published manuscripts, the final responsibility rests with the authors, not with the Journal, its editors, or the publisher. All authors should submit their manuscripts on-line through the journal's tracking system Editorial Manager at https://jcr.edmgr.com. For all inquires regarding the manuscript, please contact the Editorial Office at [email protected]; TEL: 215-823-4480; FAX 215-823-6032. ONLINE SUBMISSION: First-time users: Please click the Register button from the main menu and enter the requested information. On successful registration, you will be sent an e-mail indicating your user name and password. Print a copy of this information for future reference. Note: If you have received an e-mail from us with an assigned user ID and password, or if you are a repeat user, do not register again. Just log in. Once you have an assigned ID and password, re-registration is unnecessary, even if your status changes (that is, author, reviewer, or editor). If you forget either your assigned ID or password, please contact the Editorial Office at [email protected]; TEL: 215-823-4480; FAX 215-823-6032. Authors: Please click the login button from the menu at the top of the page and log in to the system as an Author. Submit your manuscript according to the author instructions. You will be able to track the progress of your manuscript through the system. If you experience any problems, please contact the Editorial Offiice at [email protected]; TEL: 215-823-4480; FAX 215-823-6032. GUIDELINES FOR ALL AUTHORS: Patient anonymity and informed consent: It is the author's responsibility to ensure that a patient's anonymity be carefully protected and to verify that any experimental investigation with human subjects reported in the manuscript was performed with informed consent and following all the guidelines for experimental investigation with human subjects required by the institution(s) with which all the authors are affiliated. Authors should mask patients' eyes and

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remove patients' names from figures unless they obtain written consent from the patients and submit written consent with the manuscript. Copyright: All authors must sign a copy of the Journal's "Authorship Responsibility, Financial Disclosure, and Copyright Transfer" form and submit it at the time of manuscript submission. If possible, all authors should submit the form via Editorial Manager. There is an option to submit the form offline by faxing it to the Editorial Office at 215-823-6032. Omission of the "Authorship, Responsibility, Financial Disclosure and Copyright Transfer" form will delay publication of the manuscript. Compliance with NIH and Other Research Funding Agency Accessibility Requirements A number of research funding agencies now require or request authors to submit the post-print (the article after peer review and acceptance but not the final published article) to a repository that is accessible online by all without charge. As a service to our authors, LWW will identify to the National Library of Medicine (NLM) articles that require deposit and will transmit the post-print of an article based on research funded in whole or in part by the National Institutes of Health, Wellcome Trust, Howard Hughes Medical Institute, or other funding agencies to PubMed Central. The revised Copyright Transfer Agreement provides the mechanism. Permissions: Authors must submit written permission from the copyright owner (usually the publisher) to use direct quotations, tables, or illustrations that have appeared in copyrighted form elsewhere, along with complete details about the source. Any permissions fees that might be required by the copyright owner are the responsibility of the authors requesting use of the borrowed material, not the responsibility of Lippincott Williams & Wilkins. Conflicts of Interest: Authors must state all possible conflicts of interest in the manuscript, including financial, consultant, institutional and other relationships that might lead to bias or a conflict of interest. If there is no conflict of interest, this should also be explicitly stated as none declared. All sources of funding should be acknowledged in the manuscript. All relevant conflicts of interest and sources of funding should be included on the title page of the manuscript with the heading “Conflicts of Interest and Source of Funding:”. For example: Conflicts of Interest and Source of Funding: A has received honoraria from Company Z. B is currently receiving a grant (#12345) from Organization Y, and is on the speaker’s bureau for Organization X – the CME organizers for Company A. For the remaining authors none were declared. In addition, each author must complete and submit the journal’s copyright transfer agreement, which includes a section on the disclosure of potential conflicts of interest based on the recommendations of the International Committee of Medical Journal Editors, “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” (www.icmje.org/update.html). The form is readily available on the manuscript submission page (http://www.editorialmanager.com/jcr/) and can be completed and submitted electronically. Please note that authors may sign the copyright transfer agreement form electronically. For additional information about electronically signing this form, go to http://links.lww.com/ZUAT/A106. PREPARATION OF MANUSCRIPT FOR ALL SUBMISSIONS: Manuscripts that do not adhere to the following instructions will be returned to the corresponding author for technical revision before undergoing peer review. Manuscript Submission: Send the manuscript with a cover letter that includes the corresponding author's e-mail address and full mailing address. The cover letter should include a statement

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declaring that the manuscript has not been submitted or published elsewhere with the exception of abstracts published with scientific meetings. Address all inquiries regarding manuscripts to the Journal's editorial office. The editorial office will acknowledge receipt of your manuscript and will give you a manuscript number for reference. For manuscripts reporting clinical trials, TRIAL REGISTRATION is required. Please include trial registration number in the Materials and Methods section of the manuscript. Current information on requirements and appropriate registries is available at www.icmje.org/faq.pdf. Title page: Include on the title page (a) complete manuscript title; (b) short title for a running head (c) authors' full names, highest academic degrees, and affiliations; (d) name and address for correspondence, including fax number, telephone number, and e-mail address; (e) address for reprints if different from that of corresponding author; and (f) all sources of support, including pharmaceutical and industry support, that require acknowledgment. The title page must also include disclosure of funding received for this work from any of the following organizations: National Institutes of Health (NIH); Wellcome Trust; Howard Hughes Medical Institute (HHMI); and other(s). Text: All manuscripts should be double spaced and should include page numbering. Original articles are especially encouraged. Original articles should be approximately 3500 or 4000 words excluding the structured abstract and references. The articles should be organized into four main headings: Introduction, Materials and Methods, Results, and Discussion. Limit the abstract to 250 words. Do not cite references in the abstract. Limit the use of abbreviations and acronyms. The structured abstract includes the following subheadings: Background, Objectives, Methods, Results, and Conclusions with a practical point. List three to five indexing terms. Key points providing the readers with a take home message should be included at the end of the conclusions Case reports are single cases or small groups of cases with a clinical message for practicing rheumatologists. Case reports should be limited to 2000 words and 15 references. For case reports, please provide an unstructured summary of no more than 150 words. . Please describe the background reason why the case is important, summarize the case and conclude a practical message. Key points or messages should also be provided at the end of the report. Please also list three to five indexing terms. Concise reports are short reports of cases or research findings. Concise reports should not exceed 1000 words with no more than 15 references. These reports have no abstracts but do provide key points or messages at the end. Letters to the Editor about previous articles in the JCR are welcomed. The letter will be sent the author of the article for a reply and published together. For Letters to the Editor limit the number of words to 500 and no more than 10 references. Clinical Images are encouraged. Please submit sharp and clear image(s) with about 250 words of description and up to 5 references. Supplements are welcomed especially proceedings or symposia. If possible, please contact the Editorial Office well in advance of the Symposium date with prospective program. Reviews are occasionally appropriate although this is not the main focus of the JCR. Please contact the editorial office with a concept or draft before submitting. Abbreviations: For a list of standard abbreviations, consult the Council of Biology Editors Style Guide (available from the Council of Science Editors, 9650 Rockville Pike, Bethesda, MD 20814) or other standard sources. Write out the full term for each abbreviation at its first mention in the text and in each table and figure unless it is a standard unit of measure. Please see the

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Revised List of Acronyms for use in JCR listed on the main menu of the JCR Home Page for acceptable acronyms. References: References: The authors are responsible for the accuracy of the references. Key the references (double-spaced) at the end of the manuscript. Cite the references in brackets in text in the order of appearance. Cite unpublished data--such as papers submitted but not yet accepted for publication and personal communications, including e-mail communications--in parentheses in the text. If there are more than three authors, name only the first three authors and then use et al. Refer to the List of Journals Indexed in Index Medicus for abbreviations of journal names, or access the list at http://www.nlm.nih.gov/tsd/serials/lji.html. Sample references are given below: Journal Article 1. Rand NS, Dawson JM, Juliao SF, et al. In vivo macrophage recruitment by murine intervertebral disc cells. J Spinal Disord. 2001;14:339-342. Book Chapter 2. Todd VR. Visual information analysis: frame of reference for visual perception. In: Kramer P, Hinojosa J, eds. Frames of Reference for Pediatric Occupational Therapy. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1999:205-256. Entire book 3. Kellman RM, Marentette LJ. Atlas of Craniomaxillofacial Fixation. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. Software 4. Epi Info [computer program]. Version 6. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention; 1994. Online Journals 5. Friedman SA. Preeclampsia: a review of the role of prostaglandins. Obstet Gynecol [serial online]. January 1988;71:22-37. Available from: BRS Information Technologies, McLean, VA. Accessed December 15, 1990. Database 6. CANCERNET-PDQ [database online]. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 1996. Updated March 29, 1996. World Wide Web 7. Gostin LO. Drug use and HIV/AIDS [JAMA HIV/AIDS Web site]. June 1, 1996. Available at: http://www.ama-assn.org/special/hiv/ethics. Accessed June 26, 1997. Supplemental Digital Content Supplemental Digital Content (SDC): Authors may submit SDC via Editorial Manager to LWW journals that enhance their article's text to be considered for online posting. SDC may include standard media such as text documents, graphs, audio, video, etc. On the Attach Files page of the submission process, please select Supplemental Audio, Video, or Data for your uploaded file as the Submission Item. If an article with SDC is accepted, our production staff will create a URL with the SDC file. The URL will be placed in the call-out within the article. SDC files are not copy-edited by LWW staff, they will be presented digitally as submitted. For a list of all available file types and detailed instructions, please visit http://links.lww.com/A142. SDC Call-outs Supplemental Digital Content must be cited consecutively in the text of the submitted manuscript. Citations should include the type of material submitted (Audio, Figure, Table, etc.), be clearly labeled as "Supplemental Digital Content," include the sequential list number, and provide a description of the supplemental content. All descriptive text should be

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included in the call-out as it will not appear elsewhere in the article. Example: We performed many tests on the degrees of flexibility in the elbow (see Video, Supplemental Digital Content 1, which demonstrates elbow flexibility) and found our results inconclusive. List of Supplemental Digital Content A listing of Supplemental Digital Content must be submitted at the end of the manuscript file. Include the SDC number and file type of the Supplemental Digital Content. This text will be removed by our production staff and not be published. Example: Supplemental Digital Content 1. wmv SDC File Requirements All acceptable file types are permissible up to 10 MBs. For audio or vídeo files greater than 10 MBs, authors should first query the journal office for approval. For a list of all available file types and detailed instructions, please visit http://links.lww.com/A142. Detailed Figure Instructions: For a step by step guide for submitting Digital Art to please visit www.LWWonline.com. Click “For Authors” then click “Artwork”in the menu to the right. Visit the “Digital Art Checklist”and “5 Steps for Creating Digital Artwork”for specific guidelines. Figure legends: Include legends for all figures. They should be brief and specific, and they should appear on a separate manuscript page after the references. Use scale markers in the image for electron micrographs, and indicate the type of stain used. Label key features on figures. Color figures: The journal accepts for publication color figures that will enhance an article. Authors who submit color figures will receive an estimate of the cost for color reproduction. If they decide not to pay for color reproduction, they can request that the figures be converted to black and white at no charge. Tables: Create tables using the table creating and editing feature of your word processing software (eg, Word, WordPerfect). Do not use Excel or comparable spreadsheet programs. Group all tables in a separate file. Cite tables consecutively in the text, and number them in that order. Each table should appear on a separate page and should include the table title, appropriate column heads, and explanatory legends (including definitions of any abbreviations used). Do not embed tables within the body of the manuscript. They should be self-explanatory and should supplement, rather than duplicate, the material in the text. Style: Pattern manuscript style after the American Medical Association Manual of Style (9th edition). Stedman's Medical Dictionary (27th edition) and Merriam Webster's Collegiate Dictionary (10th edition) should be used as standard references. Refer to drugs and therapeutic agents by their accepted generic or chemical names, and do not abbreviate them. Use code numbers only when a generic name is not yet available. In that case, supply the chemical name and a figure giving the chemical structure of the drug is required. Copyright or trade names of drugs if provided should be capitalized and placed in parentheses after the name of the drug. Names and locations (city and state in USA; city and country outside USA) of manufacturers of drugs, supplies, or equipment cited in a manuscript are required to comply with trademark law and should be provided in parentheses. Units of measure should be expressed in the metric system, and temperatures should be expressed in degrees Celsius. After Acceptance Electronic page proofs and corrections Corresponding authors will receive electronic page proofs to check the copyedited and typeset article before publication. Portable document format (PDF) files of the typeset pages and support documents (eg, reprint order form) will be sent to the corresponding author via e-mail. Complete instructions will be provided with the e-mail for downloading and printing the files and for faxing the corrected pages to the publisher. It is the author's responsibility to ensure that there are no errors in the proofs. Authors who are not native English speakers are strongly encouraged to have their manuscript carefully edited by a native

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English-speaking colleague. Changes that have been made to conform to journal style will stand if they do not alter the authors' meaning. Only the most critical changes to the accuracy of the content will be made. Changes that are stylistic or are a reworking of previously accepted material will be disallowed. The publisher reserves the right to deny any changes that do not affect the accuracy of the content. Authors may be charged for alterations to the proofs beyond those required to correct errors or to answer queries. Electronic proofs must be checked carefully and corrections faxed within 24 to 48 hours of receipt, as requested in the cover letter accompanying the page proofs. Authors will receive a reprint order form and a price list with the page proofs. Reprint requests should be faxed with the corrected proofs, if possible. Reprints Reprints are normally shipped 6 to 8 weeks after publication of the issue in which the item appears. Contact the Reprint Department, Lippincott Williams & Wilkins, 351 W. Camden Street, Baltimore, MD 21201; Fax: 410.528.4434; E-mail: [email protected] with any questions