Fármacos usados no

tratamento da dor

Dor Experiência sensorial e emocional desagradável,

associada a uma lesão tecidular, efetiva ou potencial,

ou descrita em termos de tal lesão

(International Association for the Study of Pain)

Nocicepção = processo de deteção e

assinalamento do estímulo nóxico

Perceção = modo como o

organismo recebe esse estímulo

Sofrimento = reação do

organismo à nocicepção Comportamento = consequências pessoais

e sociais da perceção e do sofrimento

Fibras Aδ

Respondem a estímulos

mecânicos intensos e estímulos

térmicos, mas que não lesam

necessariamente as células

Estão distribuídas por toda a

superfície corporal

São de maior diâmetro

São mielinizadas

Têm grande velocidade de

condução

Dor rápida e aguda

Fibras C

Respondem a estímulos

nóxicos de diverso tipo

(químicos, térmicos ou

mecânicos) – nociceptores

polimodais

Existem em todos os tecidos

do organismo exceto no SNC

São de menor diâmetro

Não são mielinizadas

Têm pequena velocidade de

condução

Dor lenta e difusa

Estímulo nóxico

Feixe espinotalâmico

contralateral

Feixe

neoespinotalâmico

Fibras A

Tálamo lateral e

áreas somato-

sensoriais do córtex

Veicula a perceção

da intensidade e

localização da dor

Feixe

paleoespinotalâmico

Fibras C

Tálamo e córtex não

primário com

predominância frontal

Veicula o despertar

da dor e das suas

componentes

emocionais

Antinocicepção (sistema analgésico endógeno)

Informação proveniente do córtex

cerebral e de zonas subcorticais

(formação reticular, sistema

límbico, hipotálamo)

Substância cinzenta

periaquedutal (PAG)

Núcleo do rafe magno

Núcleo gigantocelular

Interneurónios

(substância gelatinosa)

A

[condução: +++]

C [condução: +]

Interneurónio inibitório

Interneurónios

(substância gelatinosa)

Teoria do controlo do portão

Mediadores da antinocicepção

Serotonina (5-HT)

GABA

Endorfinas

Dinorfinas

Encefalinas

opioides endógenos

k

Recetores opioides

(MOP)

k (KOP)

(DOP)

Recetores opioides

Analgesia supra-espinal

Euforia

Dependência física

Tolerância

Depressão respiratória

Hipotermia

Bradicardia

Miose

Analgesia espinal

Sedação

Dependência física menor Depressão resp. com teto

Analgesia

Euforia

Efeitos autonómicos Vertente afetivo-motivacional

Classificação da dor (quanto à origem)

Dor neuropática

Lesão dos nervos

periféricos e/ou centrais

- Compressão

- Infiltração

Dor nociceptiva

Estimulação de

nociceptores

Somática

Nociceptores sensitivos

dos tecidos (superficiais

ou profundos)

Dor contínua, bem localizada

Visceral

Nociceptores dos órgãos

torácicos ou abdominais

- Distensão

- Compressão

- Infiltração

Dor difusa, surda, mal localizada

Terapêutica da dor

Depressão direta do sistema nociceptivo

Estimulação do sistema antinociceptivo

Analgésicos anti-inflamatórios

Anestésicos gerais

Anestésicos locais

Neuroléticos

Simpaticoplégicos

Neurocirurgia da dor

Analgésicos opioides

Estimulação elétrica transcutânea

Estimulação elétrica central

Acunpunctura

Fisioterapia

Atitude de espírito

Placebo

Psicoterapia

Antidepressores

Anticonvulsivantes

Relaxantes musculares

Espasmolíticos – papaverina, antagonistas do cálcio, anticolinérgicos

Antirreabsortivos ósseos – bifosfonatos

Vasoconstritores / inibidores da libertação de

neuromediadores da dor/inflamação – ergotamina e triptanos

(crises de enxaqueca)

Diminuidores da desmielinização – interferões, alguns anticorpos

monoclonais (ex: natalizumab)

Inibição da dor em situações particulares

Terapêutica da dor neuropática

Antidepressores (amitriptilina e nortriptilina; duloxetina e

venlafaxina ...)

- possuem efeitos analgésicos diretos e comprovados

- efeito antidepressor só a partir de 3 a 6 semanas

Bloqueio da recaptação da NA e da 5-HT ao nível do SNC

(neurónios centrais e corno posterior da medula)

Anticonvulsivantes (gabapentina e pregabalina, topiramato,

valproato, carbamazepina, hidantoína, ...)

- são considerados de 1ª linha na dor neuropática de descarga

(nevralgia do trigémio, nevralgia pós-herpética, outras nevralgias)

- eficazes nas dores lancinantes ou tipo queimadura

Estabilização das membranas e potenciação do sistema

GABAérgico (inibitório)

Corticosteroides

Inibição simpática (médica e/ou cirúrgica)

Analgésicos centrais opioides

Papaver somniferum ópio (suco concreto)

morfina, codeína…

Origem natural – morfina, codeína

Origem semi-sintética – heroína (diacetilmorfina), di-hidrocodeína,

di-hidrocodeinona, oximorfona

Origem sintética – alfentanil, buprenorfina, butorfanol, levorfanol,

dextropropoxifeno, meperidina ou petidina, metadona, pentazocina,

fentanil, sufentanil

Agonistas puros – codeína, morfina, heroína, meperidina ou

petidina, metadona, fentanil, oxicodona

Agonistas parciais e agonistas-antagonistas mistos –

buprenorfina, nalorfina; pentazocina

Antagonistas – naloxona, naltrexona

Interação opioide - recetor

O recetor está acoplado a Gi

inibição da adenilciclase

diminuição do AMPc intracelular

Abertura dos canais de K+

hiperpolarização da célula pós-

sináptica (diminuição da

excitabilidade neuronal)

Inibição da abertura dos canais

de Ca2+ diminuição da

libertação de neurotransmissores

pré-sinapticamente (diminuição

da libertação de

neurotransmissores)

Ações farmacológicas da morfina

SNC

Analgesia

Euforia

Sedação

Depressão respiratória

Depressão do centro da tosse

Náuseas e vómitos

Miose

Delírio e alucinações

Inibição da coordenação motora

Convulsões

Inibição da secreção de TSH, LH e FSH

Dependência física, psíquica e tolerância

Sistema respiratório

Respiração rápida, superficial e ineficaz

Espasmo brônquico

Sistema urinário

Retenção urinária

Sistema cardiovascular

Hipotensão

Sistema gastrointestinal e vias biliares

Obstipação

Depressão da motilidade GI

Diminuição da fome e da sede

Diminuição da secreção ácida do estômago

Diminuição das secreções biliar, pancreática e intestinal

Sistema tegumentar

Urticária

Sensibilidade dos diversos tipos de dor aos opioides

Dor insensível aos opioides

Dor neuropática

Dor por espasmo muscular

Dor por distensão gástrica

Dor por tenesmo retal

Dor parcialmente sensível aos opioides

Dor por metástases ósseas

Dor por compressão nervosa

Dor sensível aos opioides

Dor somática

Dor visceral

Dor sensível aos opioides mas estes não são apropriados

Cólicas intestinais

Dor aguda

Dor pós-operatória de média e fraca intensidade

Dor crónica

Dor neoplásica

Não provoca obstipação

Analgésicos centrais não opioides

Tramadol

- Agonismo parcial dos recetores

- Inibição da recaptação da 5-HT e da NA e estimulação da libertação

da 5-HT pré-sináptica

Cefaleias

Zumbidos

Sonolência

Náuseas

Vómitos

Crises convulsivas

Terapêutica da dor inflamatória

Anti-inflamatórios não-esteroides

(AINEs)

Anti-inflamatórios esteroides

(corticosteroides)

2ª linha de defesa inespecífica do organismo

Resposta inflamatória

Tecidos necrosados

Calor Rubor Tumor Dor Perda da função

Alterações

vasculares

Mediadores

químicos

Eventos

celulares

Mediadores Origem Mediadores pré-formados em grânulos secretórios

Mediadores sintetizados de novo

Ativação do fator XII (Factor de Hageman)

Ativação do complemento

PLASMA

Histamina Serotonina Enzimas lisossómicas

Prostaglandinas Leucotrienos Fator ativador das plaquetas Radicais livres de oxigénio Óxido nítrico Citocinas

Sistema das cininas (bradicinina)

Sistema da coagulação/fibrinolítico

C3a C5a C3b C5b-9

anafilatoxinas

complexo de ataque membranar

mastócitos, basófilos, plaquetas

plaquetas

neutrófilos, macrófagos

macrófagos

leucócitos

leucócitos, plaq., c. endoteliais

leucócitos, plaq., c. endoteliais

leucócitos

linfóci., macróf., c. endoteliais

opsonina

Mediadores sintetizados de novo

Metabolitos do ácido araquidónico

PROSTAGLANDINAS LEUCOTRIENOS LIPOXINAS

Vasodilatação (PGI2, PGD2, PGE2, PGF2) – calor e rubor

Aumento da permeabilidade vascular (LTs C4, D4, E4) (PGs) – edema

Quimiotaxia e adesão leucocitária ao endotélio (LTB4, HETE) (PGs)

Sensibilização dos recetores da dor para a estimulação por outros mediadores (PGs) – dor

3ª linha de defesa inespecífica do organismo

Febre

Pirogénios

exógenos

Toxinas bacterianas

Vírus

Fungos

Pirogénios

endógenos

IL

INF

FNT

Estimulação da fagocitose

Inibição do crescimento dos microorganismos

FEBRE

Infeções, toxinas, complexos

imunológicos, neoplasias

Linfócitos, neutrófilos e macrófagos

Pirogénios endógenos

(IL-1, IL-6, FNT-, INF)

Hipotálamo anterior

Ativação dos mecanismos de

produção e/ou conservação de calor

Nível de regulação do

centro termorregulador

PGE2

Estimulação da fagocitose

(sistema imunitário)

Inibição do crescimento de

microorganismos

Rectal Oral

Febre

Medidas não-farmacológicas

Hidratar

Não insistir com a comida

Descansar

Roupas e ambiente frescos

Banho/compressas húmidas tépidos

Anti-inflamatórios não-esteroides

(AINEs)

Inibição reversível*

da ciclooxigenase,

com consequente

diminuição da

síntese de PGs

PGs

Analgésicos – antipiréticos

Derivados para-aminofenólicos – paracetamol = acetaminofeno

Derivados pirazolónicos – metamizol = dipirona = noramidopirina

Derivados do ácido antranílico – ácido mefenâmico, (glafenina)

Derivados do ácido nicotínico – clonixina

Salicilatos – ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, diflunisal

AINEs – ibuprofeno, nimesulida, ...

O paracetamol é desprovido de atividade anti-inflamatória porque,

dada a sua estrutura química (derivada da anilina), é inativado a

nível periférico pelos peróxidos produzidos pelos leucócitos da

inflamação; no entanto, como no SNC não estão presentes os

leucócitos, inibe bem a COX do hipotálamo, donde resulta uma boa

ação analgésica e antipirética.

Analgésicos – antipiréticos

Derivados para-aminofenólicos – paracetamol = acetaminofeno

Derivados pirazolónicos – metamizol = dipirona = noramidopirina

Derivados do ácido antranílico – ácido mefenâmico, (glafenina)

Derivados do ácido nicotínico – clonixina

Salicilatos – ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, diflunisal

AINEs – ibuprofeno, nimesulida, ...

O metamizol tem um mecanismos misto entre a inibição da COX,

um mecanismo central e ação espasmolítica.

Analgésicos - antipiréticos - anti-inflamatórios

Derivados do ácido acético – indometacina, diclofenac, aceclofenac,

sulindac, etodolac, fentiazac, bendazac, tolmetina, protacina

Derivados do ácido salicílico (em doses mais elevadas) – ácido

acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, diflunisal

Derivados do ácido propiónico – ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno,

fenoprofeno, flurbiprofeno

Derivados pirazolónicos – (fenilbutazona), oxifenilbutazona,

azapropazona

Oxicans – piroxicam, tenoxicam, meloxicam, (isoxicam)

Derivados do ácido antranílico – ácido mefenâmico, ácido flufenâmico,

etofenamato, ácido niflúmico

Compostos não acídicos – nabumetona

Derivados sulfanilamídicos – nimesulida

Inibidores seletivos da COX-2 – celecoxib, etoricoxib

Dor ligeira (somática) Cefaleias

Mialgias

Dor inflamatória

Dor pós-cirúrgica

Febre

Inflamação Afeções músculo-esqueléticas

Dismenorreia

Reumatismos

Utilização clínica dos AINEs

Perturbações digestivas:

- náuseas, vómitos, dispepsia, diarreia

- úlceras e hemorragias

- toxicidade hepática

Inibição da agregação plaquetar

Paralisia da motilidade uterina

Disfunção renal

Reações de hipersensibilidade

- hipersensibilidade - angioedema

- urticária

- asma

Efeitos adversos dos AINEs

Associações fixas de analgésicos

“Note for guidance on fixed combination medicinal products”:

As associações fixas são apenas aceitáveis desde que haja:

- sinergismo na eficácia/efetividade (adição ou potenciação)

- aumento da segurança

- aumento na adesão à terapêutica

Analgésico + cafeína

Analgésico + vitamina C

Analgésico + analgésico

Analgésico + analgésico + analgésico

...

A maioria não faz sentido !!!

Enzimas anti-inflamatórias

Não há evidência da eficácia destas enzimas

proteolíticas em situações inflamatórias

Amilase

Bromelaína

Quimotripsina + tripsina

Serrapeptase