Visão integrada da resposta inflamatória

&

Infecções e Mecanismos de

evasão Imunológica

Inflamação

Inflamação

Inflamação

A migração leucocitária é facilitada por moléculas de adesão e por quimiotaxia

Inflamação

• Fases da Fases da reacção reacção InflamatóriaInflamatória

1- aumento de fluxo sanguíneo à área afectada

2- aumento da permeabilidade capilar local

3- migração de células da via sanguínea para a área afectada

Migração Transendotelial(no processo inflamatório)

Movimento entre tecidos linfóides-HEV-migração selectiva

Movimento entre tecidos não-linfóides

• (HEV- “High Endothelial venules” consistem em 1 ou 2 camadas de cel. endoteliais dispostas em coluna, presentes na maior parte dos orgãos linfóides II, mas não no baço, medula óssea ou Timo: nos nódulos linfáticos confinam-se á zona paracortical de cél. T )

• Tráfico de linfócitos (4 tipos)Tráfico de linfócitos (4 tipos)

1- migração de percursores para orgão linfóides I

2-migração de linfócitos diferenciados para orgãos linfóides II

3- migração de linfócitos activados para local de inflamação

4- migração entre diferentes orgãos linfóides II

Migração Transendotelial(no processo inflamatório)

• Movimento linfocitárioMovimento linfocitário• O processo de migração e

extravasão linfocitária é semelhante ao dos neutrófilos, contudo o que os distingue é que diferentes “sets” de linfócitos migram para diferentes tecidos- chamado de “trafficking ou homing”

• ( “homing receptors”)

Moléculas de Adesão e Migração

Modelo de migração leucocitária (moléculas de

adesão)• 1- “Slowing and rolling”-“Slowing and rolling”- rolar dos leucócitos no

endotélio venular depende inicialmente apenas de força hemodinâmica e depois sequencialmente na expressão de moléculas de adesão - selectinas

• 2- “Activation”-“Activation”- rápida activação das integrinas leucocitárias induzida pela interacção com o endotélio- mecanismo que ocorre na presença e com ajuda de factores quimiotácticos

• 3- “Strong adesion”“Strong adesion” - forte interacção das integrinas leucocitárias c/ os seus receptores no endotélio,movimentações no citoesqueleto celular em preparação para a passagem endotelial

• 4- “cross-endothelium”“cross-endothelium”

Moléculas de adesão(principais pontos)

• Para os leucócitos recircularem ou entrar em tecidos inflamados necessitam de aderir e extravasar as paredes endoteliais: estas apresentam moléculas de adesão específicas (CAMs)

• Algumas destas proteínas são expressas constitutivamente outras apenas em resposta a

concentrações locais de citoquinas produzidas no processo inflamatório.

• Para além do papel destas moléculas no processo inflamatório também elas aumentam as interacções funcionais entre as células do SI;

• algumas contribuem para a interacção entre células Th e APCs e as CTLs e a célula

“target”

Moléculas de Adesão: Ag.Ab

• Envolve ICAMs 1 e 2 e interacção bidireccional com LFA ( ambas as APC e as Células T podem possuí-las); esta interacção é independente do Cálcio, mas requere magnésio.

Agentes que reduzem a Migração

• A extravasão leucocitária, como parte integrante do SI pode ser travada com o uso de agentes anti-inflamatórios- os targets podem ser as pps moléculas de adesão e anticorpos dirigidos a estas, ex: anti-ICAM1

• Outra opção na redução da inflamação passa pelo uso de corticoesteróides- derivados do colesterol que causam uma diminuição de linfócitos circulantes, podem também reduzir a capacidade fagocítica dos macrófagos e PMNs

• Drogas não-esteróides anti-inflamatórias (NSAIDS) são mais uma opção no tratamento da inflamação aguda e crónica

“Target” dos anti-inflamatórios

Infecção

• Agentes anti microbianos estão disponíveis à mais de 50 anos, mas as infecções continuam a constituir um problema de saúde:

– Exposição– Desenvolvimento da

infecção ( endógena ou exógena)- linfoadenopatia?

– Consequências clínicas da infecção: agudas ou crónicas – estas (podem levar a anemias)

• Tratamento: sintomático, antimicrobianos, remoção da

infecção

• Prevenção: evitar contacto, imunização

Infecções Virais• Uma série de mecanismos específicos e mecanismos não

específicos são chamados para a eliminação viral ao mesmo tempo que o próprio vírus tenta subverter estes

mecanismos para sobreviver: o resultado dependerá do SI do hospedeiro e do esquema ofensivo viral –

– Regra geral o macrófago é a célula que fagocita e destrói o vírus– Em alguns casos é o pp macrófago que permite a sua replicação e

efeito citopático, que pode ser letal.

• Infecções virais comuns no adulto: Herpes zoster, CMV, Epstein-Barr………………..

Infecções Virais-Defesa Inata

A resposta inata a infecções virais é primáriamente induzida pelos IFN- e IFN- e

pela activação das NK.

• Uma vez os IFNs ligados aos seus receptores, estes induzem as vias de transdução de sinal na síntese de variados genes; a via mais importante capaz de inactivar a síntese proteíca e como tal bloquear a replicação viral nas células infectada é o PKRPKR

Mecanismos humorais e celulares de defesa viral

do SI• Humorais Humorais bl. “binding”/infec.

– anticorpos (especial/ IgA) bl re-infecção– IgG,IgM e IgA.......................bl fusão env.viral

• CelularesCelulares– IFN.......................................actividade antiviral

directa– CTLs..................................... mata cel. virais– NK e macrófagos....................ADCC

Evasão Viral

• Latência viral• Inibição da APC (formação

MHC)• Inibição do complemento• Inibição de IFN• Produção de

imunossupressores

• Variação antigénica– “antigenic

drift” /”antigenic shift”

» Influenza

Infecção Viral

• Sumário dos mecanismos imunológicos de combate combate á infecção viral:

• a) infecção/replicação no epitélio e nódulos : IFN e Igs (espc.IgA)

• b) virémia: Igs• c) replicação no orgão “target”:

mecanismos celulares e humorais: complemento,CTL, Igs e IFN

• d) morte de células virais infectadas (mecanismo beneficiário mas causador de imunopatologias)

Infecções Bacterianas• A parede celular bacteriana muitas vezes

providencia o pp mecanismo de escape da bactéria á fagocitose ou á fusão fago-lissossômica: as bactérias Gram- possuem uma camada lipídica á qual as células fagocíticas não aderem facilmente e a clivagem desta camada é também difícil

• A presença de cápsula é também um factor de escape para a bactéria

Substâncias Antimicrobianas

• Substâncias• Lissozimas• Complemento

• Proteinas/polipeptidos

• Lactoferrina/transferrina

• Peroxidase• Fibronectina• Interferões• Interleuquinas

• Actividade• lise bacteriana• lise bacteriana ou

celular/inflamação• disrupção da membrana

plasmática bacteriana

• inibe crescimento bacteriano• oxidação celular letal• opsonização• resistência a infecções virais• febre/activação do SI

Infecções Bacterianas Extracelulares- desenrolar

da...• A) ligação á cel. hospedeira• B) proliferação• C) invasão do tecido hospedeiro• D) danos induzidos ao hospedeiro por

toxinas• A ligação á célula hospedeira pode ser bloqueada

pela presença de IgAs e IgMs; a proliferação bacteriana pode ser evitada de 2 maneiras- pela fagocitose e morte destas bactérias e pela acção directa do complemento - lise local

Infecções Bacterianas Extracelulares

• A bactéria escapa á fagocitose; activa pobremente o complemento ou desvia-o e resiste ao MAC; assim como os vírus pode apresentar também variação antigénica

• O hospedeito contra-hospedeito contra-atacaataca– neutralização de toxinas– opsonização

Ab.independente– aumento de anticorpos– defesa das mucosas-IgA

Infecções Bacterianas Extracelulares

(defesa do Hospedeiro)• Processo de infecção Defesa

• Aderência bl. por IgAs• Proliferação fagocitose e• Complemento• Invasão de tecido aglutinação• Danos por toxinas neutralização

Infecções Bacterianas Intracelulares

• Algumas bactérias como o bacilo da Tuberculose e da Lepra, Listeria.... escapam ao SI e possuem uma vida intracelular na própria célula, ex: macrófago; a entrada da bactéria opsonizada é facilitada por receptores Fc e C3b, mas uma vez dentro da célula o mecanismo de morte é subvertido:– inibição fago-lissossômica– radicais de O2 tóxicos para a célula– escape para o citoplasma– inibição da resposta oxidativa

• A defesa contra bactérias intracelulares é mediada por células T ( CMI) e macrófagos activadoscélulas T ( CMI) e macrófagos activados

Infecções Bacterianas Intracelulares

(outras)• DiphtheriaDiphtheria• Secreta exotoxina para o SI extremamente potente-1

molécula mata 1 célula;Pode haver imunização, mas combinada para aumentar a sua antigenicidade

• M.tuberculosisM.tuberculosis• Capacidade de sobrevivência acrescida pela inibição

da fusão fago-lissossomica no macrófago; a resposta imune celular -essencialmenteTCD4+, pode ser subvertida pela latência do organismo e formação de granulomas.

• Borreliose de LymeBorreliose de Lyme• Infecção cada vez mais corrente transmitida por

carraça, afecta articulações e SNC; parede celular bacteriana rica em LPS que exacerba a acção de citoquinas como IL-1

Infecções por Parasitas(Protozoários)

• Regra geral desenvolve-se uma resposta humoral se o parasita invade a via sanguínea (Malária e Tripanossoma) enquanto que a resposta celular é despoletada se este cresce nos tecidos (ex:Leishmaniose cutânea)– T.brucei ( livre no sangue)-I. humoral– Plasmodium (dentro de eritrócitos)-I. celular e

humoral– Leishmania (dentro de macrófagos)-I. celular

• Evasão do protozoário:– iludir o macrófago– formas do parasita– mimica molecular– imunossupressão

Infecções por Parasitas(Helmintas)

• A expulsão de helmintas do hospedeiro passa primeiro por danos metabólicos e depois pela expulsão do mesmo. Numa resposta inflamatória as células B vão produzir essencialmente IgE e IgG e as células T produzir citoquinas que estimulam a proliferação celular, desgranulação de mastócitos e o processo de ADCC.

Infecções por Fungos

• Os fungos no hospedeiro imunocompetente causam apenas pequenos disturbios, sendo poucos aqueles considerados como endémicos.– Candida (caracter invasivo

a partir de colonização endogena) – SI combativo através de neutrófilos e CMI

– Aspergillus (adquirido por inalação)

– Cryptococcus neoformans (individuos normais e imunocomprometidos)

Outras Infecções emergentes

• Patogéneos emergentes e re-emergentes têm auumentado nos últimos anos devido principalmente ás deslocações constantes populacionais e sobre-população em pequenos ambiente urbanos– HIV– M.tuberculosis resistente– Legionella pneumophilia– Ébola/Marburg– SARS– Varíola (?)

Galectinas: novos mediadores de Inflamação

Galectinas