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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
THAIS LOPES ALBERTO VASCONCELLOS
MACONHA COMO TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO AO CRACK: revisão bibliográfica
e metassíntese qualitativa
RIO DE JANEIRO
2016
Thais Lopes Alberto Vasconcellos
MACONHA COMO TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO AO CRACK: revisão bibliográfica
e metassíntese qualitativa
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal
do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos
necessários à obtenção do grau de bacharel em
Farmácia.
Orientador: Profª Drª Virgínia Martins Carvalho
Rio de Janeiro
2016
DEDICATÓRIA
Dedico aos que porventura vierem a se beneficiar deste trabalho
e aos que estão sempre presentes em minha vida:
minha Ohana.
AGRADECIMENTOS
À banca, Prof. Francisco Inácio e Profª Clarissa, por aceitarem avaliar o meu trabalho
e contribuírem positivamente para a sua finalização;
À UFRJ por ter me proporcionado mestres que me auxiliaram a construir a
profissional que me torno. Especialmente o Prof. Cesar Augusto e a Profª Eline Matheus, pelo
bom-humor nas aulas e por serem grandes farmacêuticos. A dedicação e profissionalismo de
vocês me é uma inspiração;
À minha orientadora Profª Virgínia, primeiramente, pelo prelúdio sobre este tema,
com o qual me identifico, concedendo-me a oportunidade de conhecer mais sobre. E por todo
suporte intelectual e emocional que me acompanhou durante todos os meses para elaboração
deste trabalho. Especialmente, agradeço o fato de você ter acreditado em mim, pois fez com
que eu também acreditasse e conseguisse realizar e finalizar este trabalho;
Aos colegas que me acompanharam na UFRJ, que entre encontros e desencontros,
fizeram dessa universidade a minha segunda casa durante a graduação. Agradeço por todos
esses anos de convivência e aprendizado, que acredito que tenha sido recíproco. Espero que
continuemos na batalha diária para nos mantermos sãos;
Às pessoas que conheci morando nesta cidade, e que me são mais próximas. Isabele,
Sabrina, Hugo e Felipe, agradeço pelas risadas, chororô, sofrência acadêmica, séries, filmes
de terror, fake Donald’s, por toda imensidão, enfim... à nossa amizade construída;
Aos amigos que, mesmo não presentes, torceram pelo meu sucesso e felicidade ao
longo desses anos distantes fisicamente; especialmente, Eduardo, Uly e Juliana. Sabemos que
barreira geográfica não é imposição de limite para nossa amizade;
Àqueles que ajudam a dar sentido à minha vida, minha mãe, Sára, meu pai, César,
minha irmã, Thabata, meus outros irmãos, tias, tios, primos e avó; que não cito nomes, pois a
família é grande e precisaria de uma folha só para ela. Agradeço ao meu companheiro, Lucas,
que me aguentou todos esses meses e foi quem mais esteve ao meu lado me apoiando
ativamente na realização deste trabalho. Vocês são a minha Ohana;
Ao vô Tião, que mesmo não estando mais presente fisicamente comigo, levo sua
medalha como minha proteção e em homenagem aos anos que pudemos compartilhar. Te
amo, vô!
Por fim, meu muito obrigada a todos vocês!
“E eu fico aqui pregando a paz
E a cada maço de cigarro fumado a morte faz um jaz
Entre nós, cá para nós, e se um de nós morrer
Pra vocês é uma beleza
Desigualdade faz tristeza
Na montanha dos sete abutres alguém enfeita sua mesa
Um governo que quer acabar com o crack
Mas não tem moral pra vetar comercial de cerveja
Alô, Foucault, cê quer saber o que é loucura?
É ver Hobsbawm na mão dos boy e Maquiavel nessa leitura
Falar pra um favelado que a vida não é dura
E achar que teu doze de condomínio não carrega a mesma culpa”
(Criolo, Rodrigo Campos, Daniel Ganjaman e Marcelo Cabral)
RESUMO
VASCONCELLOS, T. L. A. Maconha como terapia de substituição ao crack: revisão
bibliográfica e metassíntese qualitativa. 2016. 70 f. Rio de Janeiro. Trabalho de Conclusão
de Curso (Bacharelado em Farmácia) – Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio
de Janeiro, Rio de Janeiro.
O crack, base livre da cocaína, possui alto potencial de dependência e geralmente leva a
consequências sociais degradantes. O consumo no Brasil foi estimado em 370 mil usuários
em 2012 representando um problema de ordem social e de saúde pública. Em relação à
dependência, não existe protocolo específico de tratamento aprovado e dentre as inúmeras
abordagens está a Redução de Danos que visa minimizar os riscos ou danos causados pelo uso
da droga de diferentes formas, dentre elas a terapia de substituição. À semelhança do uso de
metadona no tratamento da dependência à heroína, a maconha é referida pelos próprios
usuários como sendo benéfica no quadro de fissura. Desta forma, buscou-se uma
fundamentação científica através da revisão bibliográfica de estudos observacionais e
experimentais construindo uma metassíntese qualitativa para responder à hipótese de que a
maconha apresenta efeito terapêutico para o tratamento da dependência ao crack. Embora
ilícita no Brasil, esta planta denominada Cannabis sativa L., que tem como principais
princípios ativos o canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC) tem sido regulamentada
para fins terapêuticos em diversos países e estudos observacionais mostram que os usuários
de crack referem o efeito positivo da maconha para se manter abstinentes. A partir da revisão
bibliográfica e metassíntese qualitativa elaboradas, foi proposto como teoria neurobiológica
na qual a maconha, representada por THC e CBD, atuaria na prevenção da fissura através das
propriedades ansiolíticas do CBD mediadas pelos receptores serotoninérgicos 5-HT1A,
principalmente sob situações de estresse prévio; e através do THC, que atuaria como agonista
parcial de CB1, inibindo a transmissão sináptica glutamatérgica associada à dependência. A
discussão sobre as evidências farmacológicas e segurança toxicológica levou à conclusão de
que a maconha constitui uma terapia viável a ser conduzida em estudos clínicos para
tratamento da dependência ao crack.
Palavras-chave: Crack. Maconha. THC. CBD. Redução de danos. Terapia de substituição.
ABSTRACT
VASCONCELLOS, T. L. A. Marijuana as replacement therapy to crack cocaine
addiction: literature review and qualitative methasynthesis. 2016. 70 f. Rio de Janeiro.
Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) – Faculdade de Farmácia,
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro.
Crack cocaine is cocaine in free base form, has a high addictive potential and often leads to
social degradation. Brazil’ consumption was estimated 370,000 users in 2012 representing a
social order and public health problem. Regarding dependency, there is not a treatment
specific clinical protocol approved and harm reduction is an interested strategy to minimize
the risk and damage of crack cocaine dependence. The use of marijuana (plant Cannabis
sativa L.) in replacement to crack cocaine is reported by users as effective to control the
craving, such as, methadone by heroin addicts. Thus, it was development a qualitative
methasynthesis by searching clinical and experimental evidences to support this hypothesis.
In several countries, Cannabis sativa L. and its psychoactive substances cannabidiol (CBD)
and tetrahydrocannabinol (THC) have been regulated to medical use and observational studies
shows that crack cocaine users refer marijuana benefits to reduce craving. It was proposed a
neurobiological theory about how THC and CBD would act to craving control. The results
suggest that CBD shows anxiolytic properties which is mediated by serotonin 5-HT1A
receptors, especially under previous stressful experience and THC acts as partial agonist to
inhibiting the glutamatergic neurotransmission which is associated with the dependence
process. The pharmacological and toxicological safety evidences of THC and CBD allow to
conclude that marijuana represents a viable therapeutic strategy to clinical trials in treatment
of crack cocaine addiction.
Keywords: Crack cocaine. Marijuana. THC. CBD. Harm Reduction. Replacement Therapy.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - Esquema sobre a obtenção do número total de documento incluídos ..................... 30
Gráfico 1 - Número total de publicações/ano dos documentos incluídos nesse trabalho......... 31
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Resultados obtidos nas buscas realizadas com as diferentes palavras-chave
separadas entre as bases de dados ............................................................................................ 28
Tabela 2 - Apresentação dos artigos referentes às abordagens observacionais nomeados e
numerados de Ob1 a Ob5 ......................................................................................................... 32
Tabela 3 - Apresentação dos artigos experimentais, nomeados e numerados de Ex1 a Ex14 . 33
Tabela 4 - Exposição de dados dos artigos Ob1 a Ob5, seguidos da correlação entre maconha
e efeito ansiolítico ..................................................................................................................... 35
Tabela 5 - Exposição de dados dos artigos Ex1 a Ex14, seguidos da correlação entre maconha
e efeito ansiolítico ..................................................................................................................... 39
Tabela 6 - Apresentação dos artigos da metassíntese qualitativa, nomeados e numerados de
MQ1 a MQ7 ............................................................................................................................. 48
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
CA Campo Aberto
CBD Canabidiol
CE Claro-escuro
CEP Caixa de Exposição a Predador
DZP Diazepam
FLU Flumazenil
iGluR Receptor glutamatérgico ionotrópico
LCE Labirinto em Cruz Elevado
MCC Medo Contextual Condicionado
mGluR Receptor glutamatérgico metabotrópico
NSFT Teste de Supressão Alimentar pela Novidade
PXT Paroxetina
RD Redução de danos
REC Resposta Emocional Condicionada
TCV Teste de Conflito de Vogel
THC ou ∆9-THC ∆9-Tetrahidrocanabinol
VAMS Escala Visual Analógica de Humor
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 11
1.1 CONTEXTO SÓCIO-HISTÓRICO-CULTURAL DO USO DE SUBSTÂNCIAS
PSICOATIVAS .................................................................................................................... 11
1.2 DEFINIÇÕES, CLASSIFICAÇÕES E CRITÉRIO DIAGNÓSTICO ........................... 13
1.3 O CRACK ....................................................................................................................... 14
1.3.1 Efeitos no organismo ................................................................................................ 16
1.4 REDUÇÃO DE DANOS ................................................................................................ 17
1.5 A MACONHA ................................................................................................................ 20
2 JUSTIFICATIVA ................................................................................................................ 22
3 OBJETIVO .......................................................................................................................... 23
3.1 GERAL ........................................................................................................................... 23
3.2 ESPECÍFICOS ................................................................................................................ 23
4 METODOLOGIA ................................................................................................................ 24
4.1 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ....................................................................................... 24
4.1.1 Delimitações do trabalho .......................................................................................... 24
4.1.2 Critérios para inclusão de artigos ............................................................................. 25
4.1.3 Critérios para exclusão de artigos ............................................................................ 25
4.2 SOBRE METASSÍNTESE QUALITATIVA ................................................................. 25
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ........................................................................................ 27
5.1 SOBRE A REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ..................................................................... 27
5.1.1 Número de artigos incluídos .................................................................................... 30
5.1.2 Apresentação dos artigos incluídos .......................................................................... 31
5.1.3 Síntese dos artigos incluídos .................................................................................... 34
5.2 METASSÍNTESE QUALITATIVA ............................................................................... 47
5.2.1 Tetrahidrocanabinol ................................................................................................. 51
5.2.2 Canabidiol ................................................................................................................ 53
5.3 A MACONHA E SEUS CANABINOIDES NA DEPENDÊNCIA AO CRACK ......... 56
6 CONCLUSÕES .................................................................................................................... 58
7 REFERÊNCIAS .................................................................................................................. 59
11
1 INTRODUÇÃO
O uso abusivo de substâncias psicoativas apresenta-se como uma realidade recente no
cenário mundial e tornou-se um problema de saúde pública e de ordem social. As substâncias
psicoativas, também conhecidas como psicotrópicas, são aquelas que afetam o funcionamento
mental, como modificações nos processos de cognição e humor (BRASIL, 2010; OMS, 1994).
Coloquialmente, utiliza-se o termo droga para referir-se às substâncias psicoativas, mais
especificamente, as drogas ilegais. No idioma inglês, a medicina define como droga “toda
substância com potencial para prevenir ou curar uma doença ou aumentar a saúde física ou
mental” e a farmacologia como “toda substância química que modifica os processos fisiológicos
e bioquímicos dos tecidos ou dos organismos” (OMS, 1994, p. 33).
1.1 CONTEXTO SÓCIO-HISTÓRICO-CULTURAL DO USO DE SUBSTÂNCIAS
PSICOATIVAS
Relatos referentes à Antiguidade remontam ao uso de substâncias psicoativas
acompanhando o desenvolvimento da humanidade há milhares de anos. Há registros que
evidenciam o consumo dessas substâncias em distintas épocas e lugares, configurando seu uso
como milenar e universal, sendo diversos os fins motivadores para a utilização das mesmas
(ANDRADE; ESPINHEIRA, 2014). Segundo Bucher (1992 apud OLIVEIRA, 2014), as drogas
eram usadas como remédio ou veneno; em busca de prazer ou alívio de dor; em rituais de caráter
religioso, como forma divina ou demonizada. Entretanto, o uso dessas drogas sofreu
modificações ao longo dos séculos, adaptando-se ao contexto sociocultural em que estão
inseridas.
No decorrer das eras Moderna e Contemporânea, observamos a transição substancial de
ideal: de terapêutico e místico à utilização de caráter recreativo das substâncias, com padrão
abusivo e crescente de dependência (LEMOS, 2011). O atual modelo de sociedade
fundamentada no consumismo não deixa espaço para a falta, o que colabora para o surgimento
de conflitos inerentes à existência humana, levando à busca de alívios instantâneos. Isso
contribui para o aparecimento de comportamentos passíveis de padrão repetitivo e compulsivo,
como o aumento do consumo de drogas (SILVEIRA, 2008). Esse quadro ainda é agravado por
12
conta dos desníveis sociais e econômicos acentuados no Brasil, pois diferente de como ocorre
em países mais desenvolvidos, grande parte da população marginalizada busca o uso dessas
substâncias, majoritariamente, para amenizar sofrimentos e não pela mera obtenção de prazer
(OLIVEIRA, 1992 apud BARBOSA, 2011).
O uso das substâncias psicoativas era visto como algo natural pela sociedade até o
momento em que se transformou em caso de polícia e questão de saúde pública (VIEIRA et al.,
2010).
O século XX foi o momento em que esse consumo alcançou a sua maior
extensão mercantil, por um lado, e o maior proibicionismo oficial por outro. Embora
sempre tenham existido, em todas as sociedades, mecanismos de regulamentação
social do consumo das drogas, até o início do século XX não existia o proibicionismo
legal e institucional internacional (CARNEIRO, 2002, p. 116).
Tal política proibicionista também conhecida como “guerra às drogas” está intimamente
relacionada à emergência dos Estados Unidos da América como potência mundial. Utilizando-
se de sua influência econômico-política e superando os interesses dos países europeus, os
Estados Unidos conseguiram aprovar a Lei Harrison em 30 de junho de 1914, fruto da
Conferência de Haia1. A Lei Harrison dividiu as drogas entre as que necessitariam de controle
burocrático daquelas que poderiam ser livremente comercializadas e consumidas
(RODRIGUES, 2004). Para Graeff (1984 apud SOERENSEN; MARULLI, 1999), o abuso de
drogas é um conceito sociocultural, tendo em vista a relativização da sociedade para a aceitação
de certas drogas e rejeição de outras.
A despeito de o consumo de drogas ser visto como uma preocupação mundial desde o
início do século XX (PINHEIRO; PICANÇO; BARBEITO, 2011), no Brasil, o reconhecimento
do uso como uma questão de saúde ocorreu apenas a partir de 2002. Nesse período, houve um
crescimento significativo da oferta de drogas, bem como de seu consumo, proporcionando a
estruturação de um quadro sustentado por práticas violentas baseado em um mercado ilegal e
lucrativo de vendas das drogas (VIEIRA et al., 2010). Ainda que discursos normativos tenham
sido realizados pela política de proibição das drogas na tentativa de controlar e proibir o
comércio das mesmas, paradoxalmente, o seu consumo continua a existir (MENDONÇA
FILHO, 2010).
1 Também conhecida como Conferência Internacional do Ópio, foi assinada em Haia em 23 de janeiro de 1912.
13
No cenário brasileiro atual, o proibicionismo aparece como um modelo hegemônico
notável diante do posicionamento impositivo da mídia que traz campanhas com o “diga não às
drogas” (CFP, 2013, p. 50), do mesmo modo que tem provado a sua ineficácia, pois ao contrário
do que era esperado, essa política não está diretamente relacionada à diminuição do número de
usuários. Diante disso, a Comissão Global de Políticas Sobre Drogas (2011) ressalta que a
“guerra às drogas” fracassou e defende a importância de novas abordagens de caráter
experimental: a descriminalização e regulação legal de determinados tipos de drogas e a
implementação da política de redução de danos.
1.2 DEFINIÇÕES, CLASSIFICAÇÕES E CRITÉRIO DIAGNÓSTICO
As motivações para o uso de drogas refletem as interações entre os fatores sociais,
culturais, psicológicos e biológicos e por isso, mostram-se bastante variáveis entre os
indivíduos, assim como as circunstâncias que acarretam a sua busca inicial e a continuidade do
consumo das mesmas (RUIZ; STRAIN; LANGROD, 2007). Sendo assim, tornam-se
importantes as definições, classificações e critérios diagnósticos acerca da utilização de
substâncias, para a padronização do tema de forma que possibilite a comunicação
interdisciplinar e facilite a abordagem e o tratamento do indivíduo (RIBEIRO; REZENDE,
2013).
Diante disso, existe a preocupação por parte dos órgãos mundiais em definir as
terminologias e conceituar os padrões de uso das substâncias. Esses padrões são úteis na
identificação dos tipos de usuários e formas de consumos, mediante análise entre os graus de
interação entre eles e as substâncias autoadministradas (BERTOLOTE, 1997 apud NETO,
2013). Para o OBID (2007), “este tipo de padronização não se constitui a partir de um transtorno
ou doença, e está baseada na forma de uso e na relação que o indivíduo estabelece com a
substância e suas consequências negativas”.
Os termos abuso e farmacodependência surgiram em 1969 com o Comitê de Peritos da
Organização Mundial de Saúde (OMS) e desde então vêm sendo explorados mundialmente.
Para a OMS (1969), o abuso se caracteriza pelo uso excessivo, persistente ou esporádico, de
uma ou mais substâncias; e a farmacodependência é um estado psíquico e às vezes físico, que
ocorre quando há modificações de comportamento e outras reações, após interação entre um
14
organismo vivo e o fármaco, que compreendem o impulso de usar o fármaco de modo contínuo
ou periódico.
Posteriormente, o quarto Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais
(DSM-IV) (APA, 2002) definiu como abuso de substâncias: (1) a incapacidade de cumprir
obrigações importantes; (2) a utilização repetida das mesmas em situações que seriam
fisicamente perigosas fazê-lo; (3) a ocorrência de problemas legais múltiplos e (4) conflitos
sociais e interpessoais recorrentes. Além disso, o manual traz também a definição de
dependência, que incluía a tolerância, a abstinência e um padrão de utilização compulsivo do
usuário.
Em sua reedição (2014), o novo DSM (DSM-V) não separa os diagnósticos de abuso e
dependência, criando uma nova perspectiva sobre os usuários, que são agrupados no capítulo
Transtornos Relacionados a Substâncias, acompanhado por critérios para intoxicação,
abstinência, transtornos induzidos por substâncias e transtornos relacionados a substâncias não
especificados, quando relevante. Atualmente, a Classificação Internacional de Doenças (CID-
10) e o DSM-V são referências internacionais para classificação e diagnóstico de transtornos
mentais, que estão harmonizados pela denominação diagnóstica e pela codificação
alfanumérica da CID (APA, 2014).
Embora tanto o DSM-V (APA, 2014) quanto a CID-10 (CBCD, 2008), apresentem
essencialmente a mesma definição, a CID-10 ainda faz distinção entre o abuso de substâncias
e a síndrome de dependência, como o DSM-IV. Ambos conceituam os transtornos devido ao
uso de substâncias como um conjunto de sintomas fisiológicos, cognitivos e comportamentais
desenvolvidos após a utilização contínua das mesmas ainda que tragam prejuízos significativos
para o indivíduo. A quinta versão do DSM acrescenta que o uso de substâncias leva a uma
alteração nos circuitos cerebrais, que são observadas na ocorrência de constantes recaídas e
fissura intensa.
1.3 O CRACK
A cocaína (COC), como é popularmente conhecida e comercialmente vendida, é um
alcaloide extraído das folhas do arbusto Erythroxylon coca e refere-se aos produtos mais puros
15
obtidos nesse processo: os sais cloridrato e sulfato de cocaína (MOSQUERA; MENÉNDEZ,
2005). Quando surgiu nos Estados Unidos da América (EUA) o crack era obtido a partir dos
sais de cocaína (ésteres na forma de cloridrato ou sulfato), mas atualmente no Brasil a cocaína
fumada, embora seja alcunhada crack e menos frequentemente merla e oxy, apresenta
características da pasta de coca que é o produto obtido a partir da primeira extração das folhas
apresentando vários compostos derivados de petróleo e outros adulterantes que a torna
potencialmente mais tóxica que os sais de COC e até da base livre obtida através da reconversão
os sais de cocaína (éster) pela mistura com solução básica e aquecimento, forma esta
denominada “crack cocaine” nos EUA (FUKUSHIMA et al., 2014).
O número de usuários de cocaína e seus derivados, incluindo o crack, aumentou em
cerca de um milhão no período de 2004 a 2012 na América do Sul. Devido a sua localização
geográfica e população urbana, o Brasil apresenta-se não somente como rota para o tráfico, mas
também como grande consumidor (UNODC, 2014). Recentemente, as Nações Unidas
divulgaram em seu Relatório Mundial Sobre Drogas que a prevalência anual do uso de cocaína
na América do Sul passou de 0,7 % em 2010 para 1,2 % em 2012 e manteve-se no mesmo nível
em 2013, fato justificado pelo crescente consumo da droga no Brasil, que atualmente é o maior
mercado de cocaína da região (UNODC, 2015). Um levantamento nacional realizado pela
Fundação Oswaldo Cruz sobre o uso de crack no Brasil estima em 370 mil o número de usuários
regulares de crack e/ou similares nas capitais e no Distrito Federal (BASTOS; BERTONI,
2014).
Em consonância com o perfil socioeconômico descrito no país, o crack é uma das drogas
consumidas pelos brasileiros por apresentar um custo relativamente baixo, mesmo não sendo
um fator crucial para a sua escolha (NAPPO et al., 2001). Um estudo de Nappo, Galduróz e
Noto (1996) descreve o usuário de crack como sendo jovem, do sexo masculino, com baixo
nível de escolaridade e sem vínculos empregatícios formais. “Apesar de o crack não figurar
entre as drogas ilícitas mais consumidas no Brasil, a urgência pelo uso da droga e a intensidade
dos efeitos da fissura colocam o risco associado ao consumo da droga como problema de saúde
pública” (CHAVES et al., 2011, p. 1169).
16
1.3.1 Efeitos no organismo
A principal substância psicoativa do crack é a cocaína que atua estimulando diretamente
o córtex pré-frontral, o núcleo accumbens e a área tegumentar ventral, partes componentes do
Sistema de Recompensa Cerebral (SRC) no Sistema Nervoso Central (SNC). O uso da droga
inibe a receptação do principal neurotransmissor atuante do SRC, a dopamina e,
consequentemente, há acúmulo da mesma na fenda sináptica, o que proporciona sensação de
prazer no usuário (FIGLIE; BORDIN; LARANJEIRA, 2004 apud OLIVEIRA; AZAMBUJA,
2011). Após o aumento inicial desse neurotransmissor na fenda sináptica, ocorre a depleção do
mesmo; o que corrobora para que o indivíduo se autoadministre a droga outras vezes a fim de
aumentar os níveis de dopamina novamente. Ou seja, a base bioquímica da farmacodependência
à cocaína é expressa pelo constante aumento dos níveis da dopamina, seguida da sua diminuição
(CHASIN; SILVA; CARVALHO, 2014).
A cocaína em forma de pó (sais de cocaína) e a cocaína na sua forma base (crack) são
consumidas por diferentes vias de administração. O pó é aspirado ou diluído em água e injetado
na corrente sanguínea, enquanto o crack é inalado (NICASTRI, 2013). Esta forma é apta para
ser fumada, pois este polimorfo da cocaína tem baixos pontos de fusão e de ebulição. A forma
de administração do crack (fumada) é mais facilmente administrada se comparada à
administração do sal de cocaína por via intravenosa, o que interfere na extensão de seu consumo
e justifica o maior risco de epidemia (CRESPO-FERNÁNDEZ; RODRÍGUEZ, 2007).
De acordo com o DSM-V (APA, 2014, p. 186), a via de administração é um fator
determinante para o quadro de abstinência do indivíduo. As substâncias que são absorvidas de
forma mais rápida e eficiente pela corrente sanguínea, como o crack, “tendem a resultar em
uma intoxicação mais intensa e maior chance de apresentar padrão progressivo de uso da
substância, levando à abstinência”. Além disso, o crack apresenta um tempo de ação
relativamente curto, sendo este considerado também um fator importante para o
desenvolvimento de abstinência. Outro fator relacionado à dependência de cocaína é a
tolerância, que se instala rapidamente nos usuários de crack. Ela é caracterizada pela
necessidade de doses progressivamente maiores para que seja obtido o efeito que era alcançado
inicialmente com uma dose menor (CHASIN; SILVA; CARVALHO, 2014).
Após ser fumado, o crack vai para aos pulmões, um órgão intensivamente e
extensivamente vascularizado, sendo absorvido instantaneamente. Pela via pulmonar, a droga
17
chega rapidamente ao SNC, o que se traduz no aparecimento de seus efeitos mais rápido do que
por outras vias. A diferença em comparação aos sais de cocaína é considerável, já que após o
crack ser fumado, o tempo para que apareçam os seus primeiros efeitos é de 10 a 15 segundos,
enquanto que para cocaína via nasal ocorre após 10 a 15 minutos e a endovenosa, em 3 a 5
minutos. Em contrapartida, a duração dos efeitos é inversamente proporcional ao tempo de
surgimento dos mesmos. Para o crack, o efeito dura em média 5 minutos, já para a droga
injetada e cheirada cerca de 20 e 45 minutos, respectivamente (CARLINI et al., 2001; OMS,
1994).
Os efeitos esperados ao consumir a cocaína, porém, ocorrem independentemente de sua
forma ou via de administração.
Os principais efeitos físicos causados pelo uso agudo do crack são: aumento
do tamanho da pupila, sudorese, diminuição do apetite e diminuição da irrigação
sanguínea dos ossos.
Os principais efeitos psicológicos do uso agudo do crack são: euforia, sensação
de bem-estar, estimulação mental e motora, aumento da autoestima, agressividade,
irritabilidade, inquietação e sensação de anestesia (FRANDOLOSO, 2008, p. 18).
Os efeitos psicológicos do consumo do crack são divididos em duas etapas. Logo após o
uso, os usuários experimentam os efeitos positivos, que são aqueles relacionados à sensação de
prazer. Esses efeitos são sucedidos pelos efeitos negativos, que são os efeitos desagradáveis
proporcionados pelo uso da substância (NAPPO et al., 1996). Os efeitos negativos
correspondem às alucinações, delírios, depressão, arrependimento e fissura (OLIVEIRA;
NAPPO, 2008). A fissura se caracteriza como um forte impulso exercido sobre o usuário para
que o mesmo busque o crack novamente, sendo crucial para o desenvolvimento do uso
compulsivo da droga, tornando-o suscetível às recaídas após o quadro de abstinência (CHAVES
et al., 2011). Uma estratégia atual adotada pelo governo com o intuito de prevenir, combater e
minimizar os efeitos sentidos pelos usuários é a política de redução de danos.
1.4 REDUÇÃO DE DANOS
As estratégias de redução de danos (RD) são políticas públicas direcionadas aos usuários
de drogas como uma alternativa ao modelo falido de combate às drogas (MACHADO;
BOARINI, 2013). São “políticas ou programas que tentam reduzir os danos sem afetar
18
necessariamente o consumo de drogas subjacentes [...]. Portanto, as estratégias de redução de
danos têm um maior alcance do que o binômio de redução da oferta e redução da demanda”
(OMS, 1994, p. 54). A medicina internacional definiu como sendo “a aplicação de métodos
destinados a reduzir o risco de danos associados a certos comportamentos sem reduzir a
frequência desses comportamentos” (MESH, 2003).
O conceito de RD surgiu na década de 20 no Reino Unido com o Comitê Rolleston,
quando um grupo de médicos passou a recomendar a prescrição de drogas aos próprios usuários,
pois acreditava que desta forma poderiam monitorar e controlar os sintomas de abstinência
apresentados por eles (POLLO-ARAUJO; MOREIRA, 2008). Posteriormente na década de 80,
também no Reino Unido, os usuários de drogas injetáveis eram vistos como potenciais
transmissores do HIV pela sociedade. A descontinuidade do uso das drogas não parecia uma
opção realista para os usuários e, por isso, como uma medida preventiva, o governo utilizou-se
da política de RD, implantando a troca de agulhas e seringas com o intuito de diminuir os riscos
associados ao uso de injetáveis (DERRICOTT; PRESTON; HUNT, 1999).
No Brasil, a RD surgiu com certo atraso em relação aos países europeus. A primeira
ação ocorreu em Santos no Estado de São Paulo em 1992 e sofreu forte repressão policial, com
a justificativa de que o uso das drogas seria facilitado e seu consumo estimulado, o que
culminou na interrupção do projeto. O projeto visava à distribuição de seringas e agulhas a
usuários de drogas injetáveis (UDI) a fim de diminuir os riscos de transmissão do HIV.
Posteriormente em 1994, o Conselho Federal de Entorpecentes (CONFEN) foi favorável à
política de RD e iniciou-se na Bahia em 1995, o primeiro programa nacional de trocas de
seringas para os usuários de drogas injetáveis. Contrariando as expectativas criadas no começo
dessa década, “os estudos científicos que se seguiram mostraram que a implantação dos
programas de redução de danos não foi acompanhada de crescimento da soro-prevalência do
HIV” (CRUZ, 2013, p. 162).
Os anos conseguintes foram marcados pela criação de programas, projetos, redes e leis
referentes ao tema, que vieram para reafirmar a RD como uma política viável e eficaz frente ao
uso de drogas. O Programa de Orientação e Atendimento a Dependentes (PROAD) foi pioneiro
ao treinar seus pacientes atendidos para que estes distribuíssem hipoclorito de sódio auxiliando
os UDI a desinfetarem suas seringas e orientava-os a não compartilharem os insumos de injeção
com outros usuários. A Rede Brasileira de Redução de Danos (REDUC), criada já no final da
19
década de 90, promovia e incentivava estudos sobre substâncias psicoativas; apoiava ações que
implementassem e fortalecessem a política de RD; facilitava a integração entre profissionais de
diversas áreas que trabalhassem com o consumo de drogas e a RD (POLLO-ARAUJO;
MOREIRA, 2008).
Apesar dos problemas sócio-políticos que acercam o uso de substâncias ilícitas como
terapia de substituição a drogas mais severas, uma substância já utilizada como farmacoterapia
para dependentes de heroína é a metadona (DOLE; NYSWANDER, 1965; KREEK, 1973). A
metadona é uma substância sintética agonista do receptor opioide µ, cujo tratamento deve
ocorrer com doses regulares para alívio dos sintomas de abstinência da heroína (KREEK, 2000;
MATTICK et al., 2003; NIELSEN et al., 2014). Ainda que diversos estudos já documentassem
a sua segurança, eficácia e efetividade na manutenção da dependência de heroína desde a
década de 60, o estigma sobre os usuários e as restritas regulamentações governamentais
impediram avanços na implementação desse tratamento até o final da década de 90 (KREEK,
2000).
Acerca da legislação brasileira, a Constituição da República Federativa do Brasil (1988,
grifo meu) afirma que “a saúde é direito de todos e dever do Estado, garantido mediante
políticas sociais e econômicas que visem à redução do risco de doença e de outros agravos e
ao acesso universal e igualitário às ações e serviços para sua promoção, proteção e
recuperação”. Embora a Constituição aborde superficialmente a RD desde 1988, essa política
só foi amplamente adotada e disseminada pelo Ministério da Saúde a partir de 2005.
A Portaria n° 1.028 de 1º de julho de 2005 determina que as ações que visam
à redução de danos sociais e à saúde, decorrentes do uso de produtos, substâncias ou
drogas que causem dependência, sejam reguladas por esta Portaria (BRASIL, 2005).
A Portaria nº 1.058 de 4 de julho de 2005 destina incentivo financeiro para o
fomento de ações de redução de danos em Centros de Atenção Psicossocial para o
Álcool e outras Drogas - CAPSad - e dá outras providências (BRASIL, 2005).
A antiga Lei nº 6.368/76 que “dispõe sobre medidas de prevenção e repressão ao tráfico
ilícito e uso indevido de substâncias entorpecentes ou que determinem dependência física ou
psíquica [...]” foi revogada pela Lei nº 11.343 sancionada em 23 de agosto de 2006. Embora a
nova lei ainda se baseie essencialmente no modelo proibicionista, expressa claramente no artigo
20 a política de RD, quando diz: “constituem atividades de atenção ao usuário e dependente de
drogas e respectivos familiares, para efeito desta Lei, aquelas que visem à melhoria da qualidade
de vida e à redução dos riscos e dos danos associados ao uso de drogas”.
20
No contexto do modelo proibicionista, o status de ilegalidade de diversas drogas
dificulta o trabalho da RD. A criminalização do uso de drogas tende a isolar o usuário do
convívio social, o que minimiza a sua procura a tratamentos de saúde, caso seja necessário;
reduz o acesso aos seus direitos como cidadão; além de dificultar a prevenção através de
diálogos e a promoção de métodos mais seguros de uso. Em relação ao tratamento de
substituição preconizado pela RD, “o presente estado de ilegalidade e intolerância legal e
cultural em relação ao uso da Cannabis vem impossibilitando a continuação de estudos sobre
sua aplicabilidade como substituto de crack” (MACRAE; GORGULHO, 2003), considerando
que o uso de maconha tem sido relatado através dos próprios usuários como um importante
atenuante dos efeitos negativos do crack, reduzindo os sintomas de abstinência (LABIGALINI;
RODRIGUES; SILVEIRA, 1999).
1.5 A MACONHA
A maconha, como é popularmente conhecida no Brasil a Cannabis sativa, chegou ao
país paralelamente às caravelas portuguesas em 1500 na forma de cânhamo, uma fibra utilizada
na produção das embarcações. O seu uso medicinal e como substância recreativa foi introduzido
pelos escravos africanos, tendo sido difundidos por eles e pelos indígenas. Na década de 30, a
maconha estava presente nos documentos oficiais médicos e farmacêuticos em função de seus
usos terapêuticos, mas paradoxalmente também na década de 30, foi que a repressão ao uso de
maconha ganhou força no Brasil, possivelmente intensificada após a II Conferência
Internacional do Ópio de 1924 realizada em Genebra (CARLINI, 2006).
Historicamente, o consumo da substância era visto como próprio das camadas mais
pobres e embora o seu uso tenha perpassado as barreiras das classes sociais,
permanece no imaginário social a associação ‘pobre - preto - maconheiro -
marginal – bandido’, traduzida nas ações policiais dirigidas às pessoas autuadas pelo
porte de maconha, que na periferia das grandes cidades são muito mais severas do que
nas áreas mais ricas e socioeconomicamente mais favorecidas (ANDRADE;
ESPINHEIRA, 2014, p. 19).
Mesmo o seu uso sendo ilegal é a substância ilícita mais utilizada no mundo, sendo
consumida por 180,6 milhões de pessoas (ou 3,9 % da população) com idade entre 15-64 anos.
Ela é cultivada praticamente em todos os países, o que a torna a planta ilícita mais produzida e
consumida mundialmente, sendo difícil estimar os níveis globais de seu cultivo e produção
21
(UNODC, 2013). Nas Américas, a maconha é amplamente utilizada, principalmente na
América do Norte, com prevalência anual de uso em 8,4 % entre a população com idade entre
15-64 anos (UNODC, 2015). O VI Levantamento Nacional sobre o Consumo de Drogas
Psicotrópicas entre Estudantes do Ensino Fundamental e Médio das Redes Pública e Privada de
Ensino nas 27 Capitais Brasileiras destaca que o uso de maconha entre os estudantes do Brasil
é três vezes menor, se comparado aos estudantes norte-americanos (CARLINI et al., 2010).
A Cannabis sativa é um arbusto da família Cannabaceae, que tem facilidade para
florescer em várias partes do mundo, principalmente nas regiões tropicais e temperadas. A
planta é classificada como sendo dioica, quer dizer, possui os espécimes macho e fêmea, sendo
a fêmea considerada mais importante comercialmente, pois o espécime macho não são perenes
como as fêmeas, concluindo o seu ciclo de vida após a polinização (HONÓRIO; ARROIO;
SILVA, 2006). Existem mais de 420 compostos presentes na planta e, dentre eles, alguns são
descritos na literatura como sendo substâncias psicoativas. A quantidade dessas substâncias na
planta varia de acordo com a sua origem, época de colheita, métodos de secagem e estocagem,
além da umidade e luminosidade recebida pela planta (DE SÁ, 1989).
Em 1964, o grupo de Mechoulam identificou estruturas químicas componentes da planta
e apontou o ∆9-Tetrahidrocanabinol (∆9-THC) como o principal princípio ativo presente na
mesma. Na época, as substâncias canabinoides atraíram o interesse de pesquisadores de diversas
áreas e na década de 80, foi descoberta a existência de um receptor no cérebro que
posteriormente foi denominado receptor endocanabinoide, cujos ligantes endógenos são a
anandamida e o 2-araquidonoil glicerol (MECHOULAM, 2010). Outro canabinoide presente
de forma abundante na planta é o canabidiol (CBD), constituindo cerca de 40 % das substâncias
ativas (CRIPPA et al., 2009). Os efeitos apresentados pelo ∆9-THC e pelo CBD têm se
mostrado diferentes e às vezes até opostos, enquanto o ∆9-THC aumenta a ansiedade, de
sedação e sintomas psicóticos (FUSAR-POLI et al., 2009); o CBD tem mostrado efeitos
antipsicótico, ansiolítico, antidepressivo e diversos outros (CRIPPA et al., 2010).
22
2 JUSTIFICATIVA
A dependência ao crack é um problema de ordem social e de saúde pública, na qual
muitos usuários dessa droga ilícita se encontram marginalizados pela sociedade e por isso,
muitas vezes não recebem nenhum tipo de tratamento para superarem a dependência. Aos
usuários que procuram por ajuda, os tipos de atenção são restritos e compreendem: buscas pela
religião; participação em centros de reabilitação e grupos de ajuda; e em relação ao tratamento
psiquiátrico, há várias abordagens farmacológicas, dentre as quais são utilizados
antidepressivos, ansiolíticos, moduladores do sistema de recompensa e antagonistas de canais
de cálcio.
Apesar da existência dessas abordagens farmacoterapêuticas, não há ainda algum
protocolo aprovado para o tratamento da dependência ao crack, sendo assim, novas opções
devem ser buscadas a fim de que sejam minimizados os efeitos gerados pelo uso da droga e de
que seja estimulada a diminuição e/ou interrupção do uso. Considerando a dificuldade de se
cessar o uso dessa substância e a inexistência de protocolos eficazes para a terapia, devem ser
realizados mais estudos para que aqueles usuários que optem por receber tratamento, possam
dispor de terapias eficazes que os auxiliem a superar a enfermidade ou a minimizar os efeitos
negativos gerados pela droga.
A motivação para a realização desta pesquisa se deu através da leitura de trabalhos
científicos acerca da atenção ao usuário de crack que referiram um possível efeito benéfico do
uso da maconha na manutenção da dependência ao crack. Ou seja, esses trabalhos levantavam
a hipótese de a maconha atuar como uma droga redutora de danos. Considerando o alto
potencial de dependência do crack, os danos na vida social do usuário e a indisponibilidade de
protocolos farmacoterapêuticos eficazes, este trabalho realiza uma análise crítica sobre as
evidências científicas que possam explicar o potencial da maconha como terapia de substituição
ao crack; além de propor um mecanismo neuroquímico teórico sobre o papel do ∆9-THC e do
CBD no tratamento da dependência ao crack.
23
3 OBJETIVO
3.1 GERAL
Avaliar o potencial da maconha na redução de danos ao crack; além de expor
criticamente uma metassíntese qualitativa sobre como a maconha e o crack interferem na
sinalização de neurotransmissores e receptores presentes no SNC e em que isso poderia
acarretar.
3.2 ESPECÍFICOS
• Revisar os documentos existentes na literatura científica acerca dos mecanismos
neuroquímicos de dependência ao crack e acerca dos efeitos da maconha e seus
canabinoides, ∆9-THC e CBD, no SNC;
• Sintetizar os resultados obtidos com base em critérios de inclusão e de exclusão pré-
definidos para a seleção dos artigos;
• Discutir os resultados da busca na literatura elaborando uma análise quantitativa e
qualitativa desses estudos;
• Comparar os mecanismos neuroquímicos relacionados à dependência ao crack e os
mecanismos neuroquímicos do ∆9-THC e CBD;
• Propor teoricamente um possível mecanismo farmacológico da maconha, que pretende
esclarecer o seu papel no tratamento da dependência ao crack.
24
4 METODOLOGIA
4.1 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Foi revisada a literatura acerca do possível envolvimento da maconha e de seus
canabinoides na redução de danos ao crack, onde foram selecionados artigos que atendem à
questão central desse trabalho: relacionar e discutir um possível envolvimento da maconha,
bem como de seus canabinoides, na ansiedade e/ou fissura apresentada pelos usuários de crack.
Os resultados das bases de dados foram coletados no intervalo de tempo entre novembro de
2015 e abril de 2016 e partir desses, fez-se uma análise exaustiva e crítica dos documentos
disponibilizados e somente foram incluídos nesse trabalho aqueles que atendiam aos critérios
de inclusão (seção 4.2.1).
O conteúdo do trabalho se baseou em publicações nacionais e internacionais de bases
de dados e disponíveis em portais on-line como os relatórios da organização United Nations
Office on Drugs and Crime (UNODC), Organização Mundial da Saúde (OMS), Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Conselho Federal de Medicina (CFM),
Classificação Internacional de Doenças (CID) e Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais (DSM).
4.1.1 Delimitações do trabalho
Os artigos selecionados para esta revisão restringiram-se aos trabalhos publicados a
partir de 1964, que marca o início dos estudos realizados com os canabinoides. Tais artigos
foram encontrados através de uma busca on-line nas bases de dados ScienceDirect, Medline,
Lilacs, PubMed e SciELO, onde foram buscadas nos idiomas inglês e português as palavras-
chave “cannabis crack cocaine”, “cannabis crack cocaine harm reduction”, “cannabis harm
reduction”, “cannabidiol harm reduction”, “THC harm reduction” “cannabidiol anxiogenic
animal”, “cannabidiol anxiolitic animal”, “cannabidiol THC anxiogenic animal”, “cannabidiol
THC anxiolitic animal”. Para refinar a pesquisa executada na base de dados ScienceDirect,
quando possível, foram selecionadas as opções: “drug”, “cocaine”, “substance abuse”, “drug
abuse”, “cannabis”, “marijuana”, “treatment”, “mental health” e “harm reduction”.
25
4.1.2 Critérios para inclusão de artigos
Foram incluídos estritamente os estudos que abordavam o possível envolvimento da
maconha e de seus canabinoides no efeito ansiolítico e/ou fissura, enfocando nos usuários de
crack. O possível efeito ansiolítico deveria ser justificado através de dados observacionais
obtidos de usuários, sendo analisados criticamente seus relatos, ou através de estudos baseados
em observações críticas de profissionais que avaliaram os sintomas de ansiedade e abstinência
sofridos pelos usuários. Também foram incluídos os artigos que apresentavam uma descrição
da abordagem experimental, onde fosse possível avaliar e sugerir através de comportamentos
dos animais ou de técnicas que avaliassem as reações moleculares desencadeadas nesses
animais, se há relação de causalidade entre as substâncias presentes na maconha e os efeitos
ansiogênicos ou ansiolíticos.
4.1.3 Critérios para exclusão de artigos
Foram excluídos desse trabalho os documentos que apresentassem as seguintes
características:
Estudos cujo foco central não respondiam à questão crucial proposta nesse trabalho;
Impossibilidade de se ter acesso ao conteúdo;
Estudos de autores que reutilizaram dados obtidos em trabalhos anteriores elaborados pelos
próprios autores. Nessa situação, utilizou-se somente o artigo mais recente;
Artigos traduzidos. Nesse caso, optou-se pela versão original;
Capítulos de livros.
4.2 SOBRE METASSÍNTESE QUALITATIVA
Na metassíntese qualitativa são utilizadas informações de outros estudos qualitativos -
nesse caso chamados de estudos primários - que se mostram ligados através de algum tópico
comum entre eles. A partir desse ponto em comum, é realizada uma análise crítica e abstrata
que possibilita a elaboração de uma nova interpretação dos dados fornecidos, a qual ainda não
existe na literatura (JENSEN; ALLEN, 1996; ZIMMER, 2006). Neste trabalho, foi elaborada
26
uma metassíntesse qualitativa proporcionada pela etapa anteriormente descrita: a revisão
bibliográfica sobre o uso da maconha e de seus canabinoides na redução de danos ao crack.
A revisão bibliográfica realizada possibilitou a visualização de um artigo específico que
levou à construção de uma hipótese feita de forma dedutiva, sendo ela que “a administração de
canabinoides da maconha, THC e CBD, é capaz de diminuir a fissura na dependência à
cocaína”. Para elaboração dessa hipótese, outros artigos qualitativos foram utilizados, tendo
sido feitas novas pesquisas nas bases de dados já citadas (seção 3.1.1), além de que nesta etapa,
também foram feitas buscas no indexador Google Acadêmico. A elaboração dessa hipótese é
apresentada através da exposição dos artigos primários utilizados na sua construção, onde é
feita uma discussão sobre o ponto em comum entre esses estudos e cria-se uma nova
interpretação sobre os resultados.
27
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO
5.1 SOBRE A REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Os resultados obtidos foram separados de acordo com cada base de dados buscada e por
palavras-chave (Tabela 1), tendo sido organizados os resultados nas categorias O (artigos
obtidos), I (artigos incluídos) e calculada a razão entre os artigos incluídos e os artigos obtidos
(I/O = R). Os resultados da categoria O são os números totais de artigos encontrados em cada
palavra-chave e os da categoria I são os números de artigos incluídos neste trabalho, ou seja,
aqueles que atenderam aos critérios de inclusão supracitados na seção 3.1.1.
28
Tabela 1 - Resultados obtidos nas buscas realizadas com as diferentes palavras-chave separadas entre as bases de dados.
Palavras-chave ScienceDirect Medline LILACS PubMed SciELO
O I R O I R O I R O I R O I R
cannabis crack cocaine 651 4 0,01 157 2 0,01 21 0 0 79 3 0,04 9 0 0
maconha crack 10 0 0 117 2 0,02 196 1 0,01 0 0 0 37 0 0
cannabis crack cocaine harm reduction 69 2 0,03 2 0 0 3 0 0 2 0 0 0 0 0
maconha crack redução de danos 2 0 0 0 0 0 2 1 0,50 0 0 0 0 0 0
cannabis harm reduction 696 2 0,00 148 0 0 98 0 0 119 0 0 1 0 0
maconha redução de danos 10 0 0 29 0 0 5 1 0,20 0 0 0 0 0 0
cannabidiol harm reduction 123 0 0 6 0 0 2 0 0 5 0 0 0 0 0
canabidiol redução de danos 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
THC harm reduction 155 0 0 9 0 0 3 0 0 8 0 0 0 0 0
THC redução de danos 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
cannabidiol anxiogenic animal 131 9 0,07 14 5 0,36 0 0 0 14 7 0,50 0 0 0
canabidiol ansiogênico animal 0 0 0 0 0 0 0 0 0 14 0 0 0 0 0
cannabidiol anxiolitic animal 1 1 1 0 0 0 0 0 0 60 12 0,20 0 0 0
canabidiol ansiolítico animal 1 1 1 24 4 0,17 2 2 1 0 0 0 1 1 1
cannabidiol THC anxiogenic animal 105 5 0,05 4 0 0 0 0 0 4 2 0,5 0 0 0
canabidiol THC ansiogênico animal 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0
cannabidiol THC anxiolitic animal 1 1 1 0 0 0 0 0 0 19 2 0,11 0 0 0
canabidiol THC ansiolítico animal 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
TOTAL 1956 26 0,01 515 13 0,03 332 5 0,02 328 26 0,08 48 1 0,02 O: Artigos obtidos. I: Artigos incluídos. R: Razão.
29
A base de dados Medline apresentou 515 documentos totais, sendo que os descritores
“cannabis harm reduction” e “cannabis crack cocaine” forneceram o maior número de
resultados, sendo estes 148 e 157, respectivamente. Seguidas dessa base de dados, vieram as
bases LILACS e PubMed, apresentando números totais de resultados sem diferença
significativa, sendo 332 e 328, respectivamente. Porém, houve diferença significativa nos
números de artigos incluídos dessas bases de dados, com a base LILACS fornecendo apenas 5
artigos, mostrando uma razão de 0,02, enquanto que o PubMed forneceu 26 artigos, o que leva
a uma razão de 0,08, sendo esta a maior razão obtida dentre as bases de dados. Ainda que
tenham sido disponibilizados bastante resultados através das palavras-chave buscadas nas bases
de dados Medline e LILACS, estas apresentaram baixo número de artigos incluído neste
trabalho.
Na base de dados ScienceDirect foram obtidos 1956 resultados totais, sendo que os
mesmos descritores que forneceram o maior número de resultados na Medline, também
forneceram o maior número de resultados nessa base, sendo eles 696 em resultados em
“cannabis harm reduction” e 651 em “cannabis crack cocaine”. O total de resultados obtidos
disponibilizados por essa base de dados foi de 26, o que leva à uma razão de 0,01. Em números
absolutos, apesar da base ScienceDirect ter fornecido uma maior quantidade de artigos totais
em relação ao PubMed, elas forneceram o mesmo número de artigos incluídos. Isso torna a
razão da ScienceDirect consideravelmente menor do que a do Pubmed, sendo esta última mais
assertiva, porém, também deve ser considerado que a análise dos resultados fornecidos pela
ScienceDirect apresenta maior variedade de resultados.
Com o menor número de resultados obtidos, assim como o menor número de artigos
incluídos, está a base de dados SciELO, que obteve apenas 48 artigos como resultados totais
das palavras-chave, tendo sido incluído como resultado para este trabalho apenas 1 artigo. O
menor número de resultados obtidos nessa base de dados é esperado, já que essa base consta
apenas com publicações científicas de periódicos brasileiros, o que reduz em números absolutos
os resultados obtidos nesta base, se comparado às outras bases de dados, que contêm
publicações de vários periódicos do mundo. Outro fator analisado foram que as palavras-chave
que continham a palavra “animal” resultava em artigos cujos enfoques eram comportamentais
e moleculares, enquanto que os que não continham possuíam uma abordagem da clínica. Além
disso, considerando as razões obtidas em cada base de dados, possivelmente, a escolha dessas
palavras-chave poderia ter sido mais estudada.
30
5.1.1 Número de artigos incluídos
O número total de documentos encontrados considerando todos os descritores e bases
de dados foram 3179 documentos, e destes, apenas 25 foram incluídos nesse trabalho (Figura
1). Apesar de o número de artigos incluídos (I) desta tabela se mostrarem quando somados
como sendo 71, a quantidade final de documentos incluídos (25 documentos) é inferior a este
número, pois nesta tabela foram considerados todos os resultados obtidos em cada base de
dados e em cada palavra-chave; isso por que objetivou-se com esta tabela alocar os resultados
encontrados em suas devidas pesquisas para que se pudesse visualizar o desempenho das bases
de dados em relação às palavras-chave. Portanto, deve-se atentar ao fato de que artigos iguais
foram encontrados nas pesquisas, e que na tabela 1 não foram desconsiderados estes artigos
repetidos encontrados.
Figura 1 - Esquema sobre a obtenção do número total de documentos incluídos.
A fim de selecionar apenas aqueles documentos que se referiam ao tema proposto neste
trabalho, foram utilizados os critérios de não incluir estudos: (a) cujo foco central não
respondiam à questão crucial proposta nesse trabalho; (b) cujo acesso não era liberado, pois
diversas vezes o acesso completo ao conteúdo somente era possível mediante pagamento; (c)
de autores que reutilizaram dados obtidos em trabalhos anteriores elaborados pelos próprios
autores, onde nessa situação, optou-se por utilizar somente o artigo mais recente, visto que já
continha os resultados anteriores; (d) traduzidos, ou seja, aqueles que foram escritos em mais
de uma língua, sendo que neste caso, optou-se pela versão original; (e) os capítulos de livros,
já que estes abordavam o conteúdo trazendo vários aspectos gerais, o que não tornava clara a
informação desejada.
O primeiro artigo encontrado na literatura que atende ao tema proposto por este trabalho
foi publicado no ano de 1994, como é mostrado no gráfico 1. Nos anos conseguintes até o ano
de 2005, a média de publicações relacionadas ao tema proposto se manteve baixa, tendo sido
Total de documentos encontrados
n = 3179
Exclusões após leitura de título e
resumo
Exclusões de documentos
repetidos
Total de documentos
incluídos n = 25
31
visto um aumento do número de publicações relacionadas ao tema partir do ano de 2010. Em
seguida, os anos de 2011 e 2012 obtiveram o maior número de publicações, porém este número
além de não se manter constante nos anos seguintes, também se mostrou menor. Deve ser
considerado que não se pode afirmar que o número de publicações encontradas no ano de 2016
seja somente os presentes nesse gráfico, já que este trabalho apresenta apenas artigos publicados
até o mês de abril desse ano em questão.
Gráfico 1 - Número total de publicações/ano dos documentos incluídos nesse trabalho.
Apesar da ausência de constância no número de publicações/ano relacionadas a esse
tema é justificável que haja um número crescente de publicações/ano, já que: (a) a realização
de pesquisas está sendo incentivadas e financiadas em muitas áreas; (b) o uso de drogas ilícitas,
como o crack, é um problema social e de saúde pública mundial e (c) a descriminalização e
regulamentação da maconha é uma tendência mundial, tendo sido implementada em diversos
países. Isso facilita e estimula sua pesquisa, que já apresentava embasamento antes disso,
devido as suas propriedades terapêuticas descritas em documentos que remetem a tempos
milenares.
5.1.2 Apresentação dos artigos incluídos
Os documentos finais selecionados são compostos apenas de artigos originais e de
revisão, sendo os de revisão apenas contabilizados como dado quantitativo. Dos artigos
originais, foram encontrados estudos que expunham a questão com abordagem observacional e
0
1
2
3
4
5
6
1993 1998 2003 2008 2013NÚ
ME
RO
DE
PU
BL
ICA
ÇÕ
ES
ANO
Número de publicações/ano
32
artigos experimentais, sendo os últimos principalmente compostos de testes comportamentais
e moleculares realizados em modelo animal. Esses artigos foram apresentados em tabelas
separadas, dispostos em ordem aleatória, conforme a abordagem apresentada, sendo numerados
e nomeados como Ob1 até Ob5 os artigos referentes às abordagens observacionais (Tabela 2)
e de Ex1 a Ex14, os artigos experimentais (Tabela 3). Essas nomeações serão utilizadas ao
longo do texto significando os referentes artigos quando houver a necessidade de citá-los.
Seguem as apresentações das tabelas 2 e 3 abaixo.
Tabela 2 - Apresentação dos artigos referentes às abordagens observacionais, nomeados e numerados de Ob1 a
Ob5.
Número
do
artigo
Título Autor(es) Periódico Ano
Ob1
Long-term cannabis abuse and early-
onset cannabis use increase the severity
of cocaine withdrawal during
detoxification and rehospitalization
rates due to cocaine dependence
Viola, T. W.
et al.
Drug and
Alcohol
Dependence
2014
Ob2
Cannabis use, depression and anxiety:
A 3-year prospective population-based
study
Danielsson, A.
et al.
Journal of
Affective
Disorders
2016
Ob3
O uso de maconha como estratégia de
redução de danos em dependentes de
crack
Pereira, A. S. &
Wurfel, R. F. Aletheia 2011
Ob4
Factors that lead to the use of crack
cocaine in combination with marijuana
in Brazil: a qualitative study
Gonçalves, J. R.
& Nappo, S. A.
BMC Public
Health 2015
Ob5 Therapeutic use of cannabis by crack
addicts in Brazil
Labigalini, E.;
Rodrigues, L. R.
& Da Silveira,
D. X.
Journal of
Psychoactive
Drugs
1999
33
Tabela 3 - Apresentação dos artigos experimentais, nomeados e numerados de Ex1 a Ex14.
Número
do
artigo
Título Autor(es) Periódico Ano
Ex1
Facilitation of contextual fear
memory extinction and anti-
anxiogenic effects of AM404
and cannabidiol in conditioned
rats
Bitencourt, R.
M.; Pamplona,
F. A. &
Takahashi, R.
N.
Neuro-
psychopharmacology 2008
Ex2
Effects of intra-infralimbic
prefrontal cortex injections of
cannabidiol in the modulation
of emotional behaviors in rats:
Contribution of 5HT1A receptors
and stressful experiences
Marinho, A. L.
Z. et al.
Behavioural Brain
Research 2015
Ex3
Effects of intra-prelimbic
prefrontal cortex injection of
cannabidiol on anxiety-like
behavior: Involvement of
5HT1A receptors and previous
stressful experience
Fogaça, M. V.
et al.
European Neuro-
psychopharmacology 2014
Ex4
Cannabidiol blocks long-lasting
behavioral consequences of
predator threat stress: possible
involvement of 5HT1A receptors
Campos, A. C.;
Ferreira, F. R.
& Guimarães,
F. S.
Journal of Psychiatric
Research 2012
Ex5
Anxiolytic-like effect of
cannabidiol in the rat Vogel
conflict test
Moreira, F. A.;
Aguiar, D. C. &
Guimarães, F.
S.
Progress in Neuro-
Psychopharmacology
& Biological
Psychiatry
2006
Ex6
Anxiolytic effect of cannabidiol
derivatives in the elevated plus-
maze
Guimarães, F.
S. et al. General Pharmacology 1994
Ex7
Anxiogenic-like effects of
chronic cannabidiol
administration in rats
ElBatsh, M. M.
et al.
Psychopharmacology 2012
Ex8
Cannabidiol potentiates Δ9-
tetrahydrocannabinol (THC)
behavioural effects and alters
THC pharmacokinetics during
acute and chronic treatment in
adolescent rats
Klein, C.
et al. Psychopharmacology 2011
34
Ex9
A behavioural comparison of
acute and chronic Δ9-
tetrahydrocannabinol and
cannabidiol in C57BL/6JArc
mice
Long, L. E.
et al.
International Journal of
Neuro-
psychopharmacology
2010
Ex10
The anxiolytic effect of
cannabidiol on chronically
stressed mice depends on
hippocampal neurogenesis:
involvement of the
endocannabinoid system
Campos, A. C.
et al.
International Journal of
Neuro-
psychopharmacology
2013
Ex11
The anxiolytic-like effects of
cannabidiol injected into the
bed nucleus of the stria
terminalis are mediated by 5-
HT1A receptors
Gomes, F. V.;
Resstel, L. B.
M. &
Guimarães, F.
S.
Psychopharmacology 2011
Ex12
Involvement of 5HT1A receptors
in the anxiolytic-like effects of
cannabidiol injected into the
dorsolateral periaqueductal
gray of rats
Campos, A. C.
& Guimarães,
F. S.
Neuro-
psychopharmacology 2008
Ex13
Neural basis of anxiolytic
effects of cannabidiol (CBD) in
generalized social anxiety
disorder: a preliminary report
Crippa, J. A. S.
et al.
Journal of
Psychopharmacology 2011
Ex14
5-HT1A receptors are involved
in the anxiolytic effect of Δ9-
tetrahydrocannabinol and AM
404, the anandamide transport
inhibitor, in Sprague–Dawley
rats
Braida, D.
et al.
European Journal of
Pharmacology 2007
5.1.3 Síntese dos artigos incluídos
5.1.3.1 Abordagens observacionais
Os artigos com abordagens observacionais foram ilustrados na tabela 4, que foi
elaborada com o intuito de facilitar a compreensão dos resultados obtidos pelos estudos
conduzidos nas amostras de Ob1 a Ob5. Seguindo essa nomeação de referência, a coorte de
cada estudo é apresentada, bem como seus resultados obtidos e se há a presença de correlação
entre a maconha e seus canabinoides e o efeito ansiolítico. Para a representação dessa
35
correlação, foram utilizados números algorítmicos, sendo que: -1 significa que foi observada a
presença de um efeito negativo, ou seja, inverso ao efeito ansiolítico (efeito ansiogênico); 0 se
traduz na não observação de correlação e o +1 é utilizado quando foi observada a presença de
efeito ansiolítico no estudo.
Tabela 4 - Exposição de dados dos artigos Ob1 a Ob5, seguidos da correlação entre maconha e efeito ansiolítico.
Número
do
artigo
Coorte Resultados Efeito
ansiolítico*
Ob1
93 pacientes do sexo feminino
internadas, dependentes de
cocaína, inscritas em uma
unidade de desintoxicação
hospitalar. Avaliados os
sintomas de abstinência nos
dias 4, 9 e 14
O uso de maconha de início precoce
e o uso de maconha por tempo longo,
por dependentes de cocaína, foi
associado ao aumento dos sintomas
de abstinência e intensidade da
fissura durante a desintoxicação
-1
Ob2
Coorte longitudinal com 8598
indivíduos suecos, de 20 a 64
anos, por três anos de
acompanhamento
Não foram encontradas associações
entre o consumo de maconha e a
incidência de depressão/ansiedade,
ou entre depressão/ansiedade anterior
ao uso da maconha
0
Ob3
Foram realizadas entrevistas
semiestruturadas com 10
indivíduos do sexo masculino,
entre 15 e 36 anos, em
tratamento nos CAPSi e
CAPSad em Santa Maria/RS
Os usuários de crack relatam que o
uso de maconha propicia diminuição
da fissura pelo crack
+1
Ob4
Estudo qualitativo
acompanhando 27 usuários de
crack que combinaram o seu
uso com maconha
Relatam que o uso de crack com
maconha diminui efeitos
indesejáveis, leva à melhora do sono
e apetite, reduz a fissura e eleva a
qualidade de vida
+1
Ob5
25 indivíduos do sexo
masculino entre 16 e 28 anos
dependentes de crack
acompanhados por 9 meses
A maioria dos indivíduos (68 %)
cessou o uso de crack e reportou que
o uso de maconha reduziu os
sintomas de fissura, ajudando-os a
superar a dependência do crack
+1
*Presença de correlação entre maconha e efeito ansiolítico. Negativa: -1; sem correlação: 0; positiva: +1.
Os estudos Ob3 (O uso de maconha como estratégia de redução de danos em
dependentes de crack), Ob4 (Factors that lead to the use of crack cocaine in combination with
marijuana in Brazil: a qualitative study) e Ob5 (Therapeutic use of cannabis by crack addicts in
36
Brazil) se mostraram estudos semelhantes em relação à forma de condução do mesmo, já que
se basearam em entrevistas realizadas com um número de indivíduos relativamente pequeno,
sendo 10, 27 e 25 sujeitos, respectivamente. Eles também apresentaram resultados semelhantes,
onde a maconha exibiu papel terapêutico na manutenção da abstinência ao crack, diminuindo
seus efeitos indesejáveis. Além disso, os artigos Ob3 e Ob4 são publicações recentes, dos anos
2011 e 2015, respectivamente, o que indica que o estudo da relação crack-maconha é objeto de
interesse na dependência ao crack.
Nas entrevistas dos estudos Ob3, Ob4 e Ob5, de forma geral, os usuários relataram que
ao fazer uso da maconha, eles sentiam menos vontade de utilizar o crack, além de diminuir as
buscas por outras atividades ilícitas, tais como “roubos, assaltos, venda de objetos pessoais por
drogas" e apresentavam maior comprometimento social caracterizado por "menores gastos
financeiros com a droga, podendo ajudar a sustentar a família; além de não afetar no
cumprimento de suas tarefas” (PEREIRA; WURFEL, 2015, p. 169). A percepção de alguns
usuários era de que a maconha não oferece prejuízos para quem usa, pois eles não apresentavam
grandes efeitos adversos provenientes do uso da maconha, sendo esta considerada uma droga
com menor efeito danoso à saúde quando comparada ao crack. Apesar disso, o uso da maconha
deve ser visto como sendo uma experiência que promove efeitos psicológicos individuais e por
isso, podem haver variações nos efeitos experimentados por cada indivíduo.
Por outro lado, o estudo Ob3 mostra que não-usuários de drogas ilícitas consideram a
maconha uma via de retorno ao uso do crack e outra questão importante que deve ser apontada
é o fato de a maconha ser considerada uma porta de entrada para o uso de outras drogas ilícitas,
geralmente mais pesadas (MAYET et al., 2012; SANCHEZ; NAPPO, 2002; SECADES-
VILLA et al., 2015). Este dado é referido em alguns estudos da literatura, porém tal argumento
se torna bastante questionável nesse caso, uma vez que esse pensamento faria sentido somente
se utilizado para referir-se a pessoas que não fazem uso de nenhuma droga; o que não é o caso
dos usuários de crack. Invertendo essa premissa de causalidade: poderia a maconha ser
considerada uma porta de saída do crack? Podemos fundamentar esta inversão de paradigma
baseado no relato de usuários de crack que afirmam que a maconha deve ser utilizada somente
quando se sente os sintomas de abstinência e/ou fissura ao crack (PEREIRA; WURFEL, 2015)
e também no relato de usuários que afirmam terem evoluído para a interrupção do uso de ambas
as drogas (GONÇALVEZ; NAPPO, 2015; LABIGALINI; RODRIGUES; DA SILVEIRA,
1999).
37
O artigo Ob1 (Long-term cannabis abuse and early-onset cannabis use increase the
severity of cocaine withdrawal during detoxification and rehospitalization rates due to cocaine
dependence) foi o único encontrado na literatura que de fato mostra um efeito negativo do uso
da maconha pelos usuários de crack. Este estudo foi realizado com 93 dependentes de cocaína
do sexo feminino internadas em uma unidade pública de desintoxicação hospitalar no sul do
Brasil, onde foi avaliado se havia correlação entre os sintomas de abstinência e fissura
apresentados pelas usuárias de crack e o início precoce e/ou tardio do uso de maconha; e se
havia correlação em relação ao uso de maconha por curto e/ou longo período de tempo por essas
usuárias. Os resultados mostraram que tanto as participantes classificadas como consumo de
maconha de início precoce, quanto as classificadas como consumo de maconha a longo prazo,
apresentaram maior frequência de hospitalizações devido à dependência de cocaína e mais
reinternações após alta do tratamento. Ainda, as usuárias crônicas de maconha apresentaram
mais sintomas de abstinência da cocaína em comparação àquelas que não relataram tal período
de uso, porém nenhuma relação foi encontrada sobre os sintomas de fissura (VIOLA et al.,
2014). Em contraste, o estudo Ob2 (Cannabis use, depression and anxiety: A 3-year prospective
population-based study) foi realizado com 8598 participantes de 20 a 64 anos com 3 anos de
acompanhamento. Foram questionados sobre o uso de maconha (início e duração) e sintomas
de depressão/ansiedade, considerando possíveis variáveis de confusão (informações pessoais
como idade, sexo, educação, uso de outras drogas ilícitas, moradia e condição familiar). O
estudo concluiu que não há associação entre o consumo de maconha e a incidência de
depressão/ansiedade, ou entre depressão/ansiedade anterior ao uso da maconha. Apesar desse
estudo poder ser considerado de grande relevância, pois trata-se de um estudo recente, que
possui um N elevado, faixa etária abrangente e ter sido realizado por um longo período de
tempo, o mesmo não incluiu indivíduos que previamente eram usuários de crack
(DANIELSSON et al., 2016).
Os resultados dessa pesquisa sugerem que o número de artigos publicados que responde
favoravelmente à questão da maconha como terapia de substituição ao crack é superior àqueles
que acreditam que o uso dessa substância agrava o problema de ansiedade. No entanto, o
número de artigos encontrados sobre o tema proposto ainda é pequeno, sendo necessária a
realização de mais estudos que abranjam populações maiores para que seja avaliado se as
observações clínicas de fato embasam o emprego da maconha como estratégia de redução de
danos ao crack. Enquanto estudos clínicos não são realizados para avaliar o foco do tema
proposto, até mesmo por conta do grande estigmatiza social sobre utilizar maconha (uma droga
38
ilícita) para tratar usuários dependentes de crack, é possível considerar os estudos pré-clínicos
experimentais que possam embasar tal estratégia e fundamentar propostas de estudos clínicos
quanto à segurança e eficácia.
5.1.3.2 Abordagens experimentais
Uma abordagem interessante de pesquisa é aquela em que se colocam animais em
situações de ansiedade e a partir delas, analisa-se o comportamento do mesmo após a
administração das substâncias teste. Esses estudos também contribuem para as investigações
sobre o potencial terapêutico da maconha e de seus canabinoides no tratamento de usuários de
crack, pois neles pode-se avaliar se esta planta - e/ou suas substâncias individualmente -
modificam comportamentos de animais em relação à ansiedade que é um sintoma presente na
fissura. Além disso, no modelo animal também podem ser avaliados parâmetros moleculares
(neuroquímica, expressão de receptores, etc.) após administração de fármacos de interesse para
melhor compreensão dos mecanismos biológicos envolvidos na dependência. Na tabela 5 a
seguir estão dispostos os dados referentes a cada estudo experimental encontrado nas buscas,
assim como se os resultados obtidos mostraram correlação entre a maconha e seus canabinoides
e o efeito ansiolítico. Para representar essa correlação, utilizou-se -1 quando observado efeito
ansiogênico e +1 quando observado efeito ansiolítico.
39
Tabela 5 - Exposição de dados dos artigos Ex1 a Ex14, seguidos da correlação entre maconha e efeito
ansiolítico.
Número
do
artigo
Animal Substância(s) Dose(s)* Tempo Teste(s) Efeito
ansiolítico**
Ex1
Ratos
machos
Wistar
CBD/DZP 2,0 μg/μL/
2,8 μg/μL Agudo
MCC e
LCE +1/+1/+1
Ex2
Ratos
machos
Wistar
CBD/
CBD+WAY100635
15, 30 ou
60 nmol/
0,37 nmol
Agudo MCC e
LCE +1/-1
Ex3
Ratos
machos
Wistar
CBD/
CBD+WAY100635
15, 30 ou
60 nmol/
0,37 nmol
Agudo MCC e
LCE +1/-1
Ex4
Ratos
machos
Wistar
CBD/PXT/
CBD+WAY100635
5 mg/kg/
10 mg/kg/
1 mg/kg
Crônico CEP e
LCE +1/+1/-1
Ex5
Ratos
machos
Wistar
CBD/DZP/
CBD+FLU
2,5, 5 ou 10
mg/kg/
3 mg/kg/
10 mg/kg
Agudo TCV +1/+1/1
Ex6
Ratos
machos
Wistar
CBD/DZP 5 mg/kg/
2,5 mg/kg Agudo LCE +1/+1
Ex7
Ratos
machos
Lister-
hooded
CBD 10 mg/kg Crônico REC -1
Ex8
Ratos
machos
Wistar
THC/
THC+CBD
1, 3 ou 10
mg/kg/
1, 3 ou 10
mg/kg
Agudo e
crônico LCE -1/-1
Ex9
Camundon-
go macho
C57BL/
6JArc
THC/CBD
0,3, 1, 3 ou
10 mg/kg/
1, 5, 10 ou
50 mg/kg
Agudo e
crônico
CA e
CE -1/+1
40
Ex10
Camundon-
go macho
C57BL/6J
CBD/
CBD+AM251
30 mg/kg/
1,0 mg/kg Crônico
LCE e
NSFT +1/-1
Ex11
Ratos
machos
Wistar
CBD/
CBD+WAY100635
15, 30 ou
60 nmol/
0,37 nmol
Agudo LCE e
TCV +1/-1
Ex12
Ratos
machos
Wistar
CBD/
CBD+WAY100635/
CBD+AM251
15, 30 ou
60 nmol/
0,37 nmol/
100 pmol
Agudo LCE e
TCV +1/-1/+1
Ex13
Homens
entre 20-30
anos
CBD/Placebo 400 mg Agudo
VAMS
e
SPECT
+1/-1
Ex14
Ratos
machos
Sprague-
Dawley
THC/
THC+WAY100635
0,075-0,75
mg/kg/
300 μg/kg
Agudo LCE +1/-1
*No caso de substâncias em conjunto com outras, a concentração utilizada foi igual à individual.
**Presença de correlação entre maconha e efeito ansiolítico. Negativa: -1; positiva: +1.
Ab: (a)Substâncias: AM251: Antagonista do receptor CB1; CBD: Canabidiol; DZP: Diazepam; FLU: Flumazenil;
PXT: Paroxetina; THC: Tetrahidrocanabinol; WAY100635: Antagonista do receptor 5-HT1A. (b)Testes: CA:
Campo Aberto; CE: Claro-escuro; CEP: Caixa de Exposição a Predador; LCE: Labirinto em Cruz Elevado; MCC:
Medo Contextual Condicionado; NSFT: Teste de Supressão Alimentar pela Novidade; SPECT: Tomografia
Computadorizada por Emissão de Fóton Único; REC: Resposta Emocional Condicionada; TCV: Teste de Conflito
de Vogel; VAMS: Escala Visual Analógica de Humor.
No artigo Ex7 (Anxiogenic-like effects of chronic cannabidiol administration in rats),
ratos machos Lister-hooded receberam injeções diárias de CBD (10 mg/kg) por 14 dias e foram
sujeitos ao teste de Resposta Emocional Condicionada (REC). Esse teste consiste na exposição
do animal a um ambiente (contexto) em que recebe um estímulo aversivo ou desagradável
(choque leve na pata). Realizado esse condicionamento, exposições posteriores induzem
respostas de medo condicionado, tais como o comportamento de congelamento. Esse
congelamento é definido como a ausência completa de movimento na qual o animal assume
uma postura tensa (RUDY; HUFF; MATUS-AMAT, 2004); ou seja, avalia-se o efeito de uma
substância teste no comportamento ansioso mensurando o tempo de congelamento em relação
a um veículo. Nesse estudo, as repetidas administrações de CBD aumentaram significante o
tempo de congelamento, o que sugere que o CBD atuou como um ansiogênico (ELBATSH et
al., 2012).
41
Este efeito ansiogênico também foi observado para CBD e THC, também foi observado
no artigo Ex8 (Cannabidiol potentiates Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) behavioural effects and
alters THC pharmacokinetics during acute and chronic treatment in adolescent rats), onde ratos
machos Wistar adolescentes foram tratados com doses diárias crescentes de THC durante 21
dias (1 e 3 mg/kg), sendo que alguns ratos receberam doses equivalentes de CBD antes da dose
injetada de THC e foram submetidos ao teste de Labirinto em Cruz Elevado (LCE). Nesse teste
o animal é colocado no centro de um aparato que consiste em quatro braços elevados do chão
dispostos em forma de cruz; sendo dois deles abertos e os outros dois envolvidos por paredes
laterais. Substâncias ansiolíticas tendem a aumentar o tempo gasto e o número de entradas nos
braços abertos, enquanto as ansiogênicas mostram efeito oposto (CRUZ; LANDEIRA-
FERNANDEZ, 2012). Nesse estudo, ambos os grupos (tratados com THC e tratados com
CBD+THC) exibiram menor número de entradas nos braços abertos (KLEIN et al., 2011).
Na exposição aguda e crônica, o CBD+THC aumentou níveis sanguíneos e cerebrais de
THC e diminuiu os níveis de seus metabólitos. Ratos tratados com THC ou CBD+THC
apresentam quantidades significantemente diminuídas de receptores CB1/mm2 nos cérebros;
porém, em relação ao receptor 5-HT1A, não houve diferença na quantidade de receptores com
as substâncias testadas. Esses resultados sugerem que a administração de CBD em conjunto
com o THC potencializa os efeitos de THC por diminuir a sua metabolização. Além disso, o
uso desses canabinoides parece diminuir a quantidade de receptores CB1, mas o mesmo não
ocorre com os receptores 5-HT1A. Apesar disso, a quantidade de receptores não está
necessariamente associada a uma maior ou menor interação entre os canabinoides e esses
receptores, podendo a diminuição do receptor CB1 significar que a administração de
canabinoides leva à tolerância (KLEIN et al., 2011).
Já no artigo Ex9 (A behavioural comparison of acute and chronic Δ9-
tetrahydrocannabinol and cannabidiol in C57BL/6JArc mice) também realizado com THC e
CBD, o CBD apresentou efeito ansiolítico. Nesse estudo, camundongos machos C57BL/6JArc
receberam durante 21 dias injeções intraperitoneais de veículo, THC (0,3, 1, 3 ou 10 mg/kg) ou
CBD (1, 5, 10 ou 50 mg/kg), avaliados nos testes de campo aberto (CA) e de transição claro-
escuro (CE). O teste de CA consiste em uma arena marcada com quadrados pequenos no
assoalho, sendo avaliado o comportamento ansioso do animal em relação ao tempo passado na
zona central ou periférica da arena. Já o teste CE é fundamentado na aversão que o animal
possui pelo ambiente claro, por isso ele é colocado para escolher entre um ambiente claro ou
42
escuro; sendo considerado que o mesmo possui comportamento ansiolítico quando opta pelo
compartimento claro (CRUZ; LANDEIRA-FERNANDEZ, 2012). O THC (10 mg/kg) produziu
feito ansiogênico em ambos os testes, reduzindo o tempo dos animais na zona central e o tempo
gasto no compartimento claro. Em contraste, o CBD crônico aumentou o tempo gasto na zona
central do campo aberto e no compartimento claro, produzindo efeito ansiolítico em campo
aberto na maior dose (50 mg/kg) e na menor dose (1 mg/kg) em claro-escuro. A partir dos
resultados obtidos, acredita-se que o CBD possui efeito ansiolítico e que este varia de acordo
com a dose e com o modelo testado (LONG et al., 2010).
No estudo Ex6 (Anxiolytic effect of cannabidiol derivatives in the elevated plus-maze),
o efeito do CBD foi comparado ao de uma substância já conhecida como ansiolítica, o diazepam
(DZP). Nesse experimento, ratos machos Wistar foram submetidos ao teste de Labirinto em
Cruz Elevado (LCE) após receberem injeções intraperitoneais de CBD (5 mg/kg) ou de DZP
(2,5 mg/kg) e registrado durante 5 minutos o número de entradas e tempo gasto nos braços
abertos e fechados. O CBD aumentou significantemente a porcentagem nos braços abertos sem
mudar o número de entradas, enquanto o DZP mostrou aumento tanto de entrada como de tempo
gasto nos braços aberto, indicando efeito ansiolítico (GUIMARÃES et al., 1994). Além do
LCE, outro teste utilizado para avaliar comportamento de ansiedade é o Teste de Conflito de
Vogel (TCV), onde os animais são privados de consumir água e posteriormente é dado livre
acesso a mesma, porém ao lamber a água os animais são punidos com choques leves e utiliza-
se o número de lambidas e de choques recebidos para avaliar o efeito ansiolítico da substância
teste; sendo essa substância considerada ansiolítica quando há aumento do número de lambidas
e/ou de choques recebidos (NUNES; HALLAK, 2014).
À semelhança do experimento Ex6, no estudo Ex5 (Anxiolytic-like effect of cannabidiol
in the rat Vogel conflict test) ratos machos Wistar receberam injeções intraperitoneais de DZP
(3 mg/kg), CBD (2,5, 5 ou 10 mg/kg) ou veículo. O CBD (10 mg/kg) e o DZP apresentaram
efeito ansiolítico similar, aumentando o número de punição por lambida em relação ao grupo
que recebeu veículo, ainda foi verificado que, ao contrário do DZP, o efeito ansiolítico do CBD
não foi prevenido pelos antagonistas de receptores gabaérgicos onde atuam os BDZ (flumazenil
10 mg/kg); isso sugere que o efeito ansiolítico mediado pelo CBD não se dá através da ativação
desses receptores (MOREIRA; AGUIAR; GUIMARÃES, 2006), mas provavelmente pela
ativação dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, abordado nos estudos a seguir.
43
Receptor serotoninérgico 5-HT1A
No trabalho Ex12 (Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effectsof
cannabidiol injectedinto the dorsolateral periaqueductalgray of rats), ratos machos Wistar foram
testados nos testes de LCE e TCV citados anteriormente. O CBD (15, 30 e 60 nmol) foi injetado
na substância cinzenta periaquedutal dorso-lateral (dlPAG) e aumentou o número de entradas
nos braços abertos em LCE, assim como também aumentou o número de punições por lambidas
no teste TCV, indicando efeito ansiolítico em ambos os testes. Esse efeito foi prevenido quando
os ratos foram pré-tratados com antagonista do receptor 5-HT1A (WAY100635 0,37 nmol), mas
não por antagonista de receptor CB1 (AM251 100 pmol), fortalecendo a hipótese de que o efeito
ansiolítico estaria relacionado aos receptores 5-HT1A e não aos receptores CB1 (CAMPOS;
GUIMARÃES, 2008). Outro estudo similar foi o Ex11 (The anxiolytic-like effects of
cannabidiol injected into the bed nucleus of the stria terminalis are mediated by 5-HT1A
receptors), no qual os animais foram expostos aos mesmos testes, porém o CBD (15, 30 ou 60
nmol) foi administrado no núcleo leito da estria terminal (NLET). O CBD aumentou o tempo
nos braços abertos, assim como aumentou o número de punições por lamber, sugerindo efeito
ansiolítico. Novamente, o pré-tratamento com antagonista do receptor 5-HT1A (WAY100635
0,37 nmol) bloqueou os efeitos do CBD nos dois modelos, o que sugere que o efeito ansiolítico
é mediado pelo receptor serotoninérgico 5-HT1A (GOMES; RESSTEL; GUIMARÃES, 2011).
Outra variável que se mostrou de interesse foi o estresse prévio nos animais. No artigo
Ex4 (Cannabidiol blocks long-lasting behavioral consequences of predator threat stress:
possible involvement of 5HT1A receptors), ratos machos Wistar receberam CBD (5 mg/kg/dia)
ou paroxetina PXT (10 mg/kg/dia) e foram submetidos à Caixa de Exposição a Predador (CEP),
onde o rato é colocado em uma caixa com uma divisória que o possibilita ver e cheirar o gato.
Esse teste mostrou que a administração de CBD ou PXT levou à diminuição dos efeitos
ansiogênicos causados pela exposição ao predador, avaliado pelo tempo de congelamento. Os
ratos também foram submetidos ao teste de LCE após 7 dias de tratamento e os resultados
novamente mostraram que as duas substâncias apresentaram efeito ansiolítico; no entanto,
enquanto a PXT teve efeito ansiolítico mais pronunciado no grupo não-exposto a predador e o
CBD mostrou maior efeito ansiolítico no grupo exposto a predador. Para investigar o
envolvimento do receptor 5-HT1A nos efeitos de CBD, os animais foram pré-tratados com
antagonista desse receptor (WAY100635 1 mg/kg) e o resultado do teste de LCE mostrou uma
44
prevenção dos efeitos ansiolíticos observados, o que indica a participação desse receptor na
mediação da ansiedade (CAMPOS; FERREIRA; GUIMARÃES, 2012).
Reforçando o resultado do estudo anterior, no estudo Ex1 (Facilitation of contextual fear
memory extinction and anti-anxiogenic effects of AM404 and cannabidiol in conditioned rats)
ratos machos Wistar foram divididos em dois grupos, sendo que um dos grupos foi submetido
ao medo contextual condicionado (MCC) e o outro não foi condicionado ao medo (não-
condicionado). Esse teste consiste no condicionamento do animal a sentir medo quando exposto
a certo contexto. Nas sessões teste, uma substância é administrada e seu efeito ansiolítico é
avaliado através do tempo de congelamento em relação ao controle. Foi injetado nos animais
dos dois grupos o CBD (2,0 μg/μL), o DZP (2,8 μg/μL) ou veículo, 5 minutos antes de cada
teste. O grupo condicionado exibiu redução na porcentagem de entradas no braço aberto
comparado ao grupo não-condicionado, o que sugere que o medo condicionado aumenta a
ansiedade. Então, foi realizado o teste de LCE e o uso do CBD e do DZP aumentaram o tempo
gasto nos braços abertos comparados ao veículo no grupo condicionado. O estudo mostrou que
o DZP aumenta o tempo gasto nos braços abertos em ambos os grupos, porém o CBD não
afetou o tempo gasto nos braços abertos nos grupos não-condicionados. Esse resultado sugere
que, ao contrário do DZP, o efeito ansiolítico apresentado pelo CBD depende de situações
estressantes prévias (BITENCOURT; PAMPLONA; TAKAHASHI, 2008). Esse efeito
apresenta especial interesse na abordagem terapêutica da fissura ao crack, considerando que o
cenário psicossocial da dependência é altamente estressante.
Outros estudos similares ao Ex1 foram o Ex3 (Effects of intra-infralimbic prefrontal
cortex injections of cannabidiol in the modulation of emotional behaviors in rats: Contribution
of 5HT1A receptors and stressful experiences) e Ex2 (Effects of intra-prelimbic prefrontal cortex
injection of cannabidiol on anxiety-like behavior: Involvement of 5HT1Areceptors and previous
stressful experience) sendo a diferença essencial entre esses dois últimos o local de
administração das substâncias (Ex3: pré-límbico e Ex2: infralímbico). Em ambos os estudos, o
CBD (15, 30 ou 60 nmol) foi administrado em ratos machos Wistar que foram submetidos aos
testes de MCC e LCE. No estudo Ex3, o teste de MCC sugeriu que o CBD atua como um
ansiolítico, enquanto no mesmo teste realizado em Ex2, o CBD mostrou efeito ansiogênico. Por
outro lado, no teste de LCE o estudo Ex3 observou efeito ansiogênico e o Ex2 exibiu efeito
ansiolítico. Embora o CBD tenha apresentado efeito ansiogênico no teste de LCE realizado em
Ex3, os autores, ao exporem ratos a estresse prévio e submeterem-nos ao teste de LCE, notaram
45
efeito ansiolítico, sugerindo que o efeito na ansiedade mediado pelo CBD depende da exposição
a estresse prévio e do local de administração. Ainda, em ambos os estudos, o pré-tratamento
com antagonista do receptor serotoninérgico 5-HT1A (WAY100635 0,37 nmol) preveniu todos
os efeitos ansiosos do CBD; isso fortalece a teoria de que o CBD modula a ansiedade mediada
pelos receptores 5-HT1A (FOGAÇA et al., 2014; MARINHO et al., 2015).
Um outro estudo que traz a variável estresse prévio é o Ex10 (The anxiolytic effect of
cannabidiol on chronically stressed mice depends on hippocampal neurogenesis: involvement
of the endocannabinoid system), porém, esse estudo difere dos anteriores por que avalia o efeito
ansiolítico do CBD através da neurogênese hipocampal, processo responsável pela formação
de novos neurônios no hipocampo (TEIXEIRA, 2013). Nesse estudo, camundongos foram
submetidos a 14 dias de estresse crônico e observou-se que o estresse crônico foi responsável
por inibir a neurogênese hipocampal. Essa inibição foi revertida com repetidas administrações
de CBD (30 mg/kg), o que sugere que o CBD atua diminuindo o estresse e isso se dá
aumentando a neurogênese hipocampal. Também foi utilizado para avaliar a atuação do CBD
na ansiedade modelos comportamentais, sendo eles o Teste de Supressão Alimentar pela
Novidade (NSFT) e o de LCE. No NSFT, os animais são colocados em uma gaiola
desconhecida e expostos a um alimento o qual foram previamente apresentados. Após a
administração de uma substância teste, o tempo até o consumo desse alimento é mensurado
para avaliar o efeito ansioso; sendo considerada ansiolíticas as substâncias que, quando
comparadas ao veículo, diminuem o tempo de latência para consumo desse alimento
(DULAWA; HEN, 2005). Nesse teste, a administração de CBD em ratos não estressados não
mostrou efeito ansiolítico; em contrapartida, houve efeito ansiolítico quando administrado em
ratos submetidos a estresse crônico. Também foi observado efeito ansiolítico no teste de LCE.
Esse efeito ansiolítico foi prevenido com a diminuição da proliferação de células hipocampais
e por antagonista CB1 (AM251 1 mg/kg) (CAMPOS et al., 2013).
Esses resultados sugerem que administração crônica de CBD exerce efeito ansiolítico
em camundongos submetidos a estresse prévio e esse efeito ocorre em paralelo às mudanças na
neurogênese hipocampal, que envolvem a presença do receptor CB1. Em oposição aos
resultados dos testes anteriormente apresentados que mostravam o efeito ansiolítico mediado
pelo receptor 5-HT1A, nesse estudo o uso do antagonista desse receptor (WAY100635 2 μmol)
não preveniu a proliferação de células no hipocampo, o que sugere que o efeito ansiolítico
obtido com essa proliferação não se dá através desse receptor. No entanto, isso não deve ser
46
interpretado como uma ausência do efeito ansiolítico de CBD mediado pelo 5-HT1A, pois neste
caso busca-se avaliar especificamente o efeito ansiolítico através da neurogênese hipocampal,
existindo outros meios para obtenção de efeito ansiolítico (CAMPOS et al., 2013).
O único estudo que avaliou a administração do THC em relação aos receptores 5-HT1A
foi o Ex14 (5-HT1A receptors are involved in the anxiolytic effect of Δ9-tetrahydrocannabinol
and AM 404, the anandamide transport inhibitor, in Sprague–Dawley rats) onde o THC (0,075-
0,75 mg/kg) foi administrado 30 minutos antes do teste de LCE para ratos machos Sprague-
Dawley. Quando comparado ao veículo, o THC mostrou aumento significante no número de
entrada nos braços abertos, sugerindo seu efeito ansiolítico e exibindo uma curva dose-resposta
com máximo efeito obtido na maior dose administrada. Assim como em estudos anteriormente
citados, o pré-tratamento com antagonista do receptor 5-HT1A (WAY100635 300 μg/kg)
bloqueou o efeito ansiolítico observado, o que sugere que, assim como o CBD, o efeito
ansiolítico apresentado pelo THC também é mediado pelos receptores 5-HT1A (BRAIDA et al.,
2007).
O estudo Ex13 (Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized
social anxiety disorder: a preliminary report) foi o único encontrado nessa pesquisa realizado
em humanos, no qual dez homens entre 20 e 33 anos com Transtorno de Ansiedade Social
(TAS) diagnosticado pelo DSM-IV, sem fazer uso de tratamentos ou possuir outras
comorbidades psiquiátricas, receberam CBD (400 mg) ou placebo preparados em cápsulas de
gelatina idênticas para não serem distinguidos. Foi realizada uma avaliação subjetiva através
da Escala Analógica Visual de Humor (VAMS), que mostrou que a administração de CBD está
associada à diminuição significante dos escores de ansiedade em relação ao placebo. Ainda, foi
utilizado para avaliar o possível efeito ansiolítico do CBD a Tomografia Computadorizada por
Emissão de Fóton Único (SPECT), que comparou o efeito do CBD em relação ao placebo no
fluxo sanguíneo cerebral regional (FSCr). Os resultados mostram que em comparação ao
placebo, o CBD em dose única induziu reduções significantes no estado de ansiedade antes e
depois da exposição às situações provocadoras de ansiedade; isso sugere eficácia do CBD no
tratamento de TAS (CRIPPA et al., 2011).
Diante dos resultados expostos acerca dos estudos experimentais, nota-se que uma
gama de modelos comportamentais é utilizada para avaliar o THC e o CBD no manejo da
ansiedade. Dos 14 estudos experimentais presentes nesse trabalho, apenas dois deles afirmaram
47
que o THC e/ou CBD possuem efeito ansiogênico, tendo os demais estudos mostrado efeito
ansiolítico. Desses 14 artigos, apenas 3 testaram o efeito do THC e nesses, 2 demonstraram que
ele atua como um ansiogênico. Em relação ao CBD, 13 dos 14 estudos encontrados avaliam
sua capacidade de produzir efeitos ansiolíticos, mostrando que o foco das pesquisas tem sido
conhecer os efeitos benéficos do CBD. Como a maioria desses estudos mostrou que o CBD
atua como ansiolítico (11/13 ou 84,6 % dos artigos), pode-se afirmar que existem fortes indícios
de que o CBD atue como ansiolítico e isso parece ocorrer ativando o receptor 5-HT1A, uma vez
que antagonistas desse receptor preveniram os efeitos do CBD. Ainda, esse efeito foi mais
pronunciado em animais colocados sob situações prévias de estresse. O único artigo encontrado
que testou o CBD em humanos mostrou o mesmo efeito apresentado em outros animais: o CBD
possui efeito ansiolítico quando os indivíduos são colocados sob situações de estresse prévias,
que é uma situação frequente na realidade dos dependentes de crack.
5.2 METASSÍNTESE QUALITATIVA
Durante a revisão bibliográfica desse trabalho, encontrou-se um artigo2 cuja leitura
possibilitou que se aventasse uma hipótese ainda não presente na literatura científica. Essa
hipótese sugere uma nova explicação com embasamento neurobiológico sobre como a maconha
e seus canabinoides podem atuar na dependência ao crack. A seguir, a tabela 5 nomeia e numera
os artigos constituintes da metassíntese qualitativa de MQ1 a MQ8, sendo que essa nomeação
será utilizada para citar os referidos artigos. Os artigos foram dispostos propositalmente nessa
ordem, pois a mesma reflete a linha de raciocínio seguida para a construção dessa hipótese.
Baseado nos artigos componentes do presente estudo, acredita-se que o mecanismo de ação da
maconha na dependência ao crack se dá pelos receptores glutamatérgicos e serotoninérgicos,
uma vez que esses estão envolvidos nos sintomas da dependência.
2 MILELLA, M. S., et al. Limbic system mGluR5 availability in cocaine dependent subjects: A high-
resolution PET [11C]ABP688 study. NeuroImage, v. 98, 2014, p. 195–202.
48
Tabela 6 - Apresentação dos artigos da metassíntese qualitativa, nomeados e numerados de MQ1 a MQ7.
Número
do
artigo
Título Autor(es) Periódico Ano
MQ1
Reinforcing and locomotor stimulant
effects of cocaine are absent in
mGluR5 null mutant mice
Chiamulera,
C. et al. Nature Neuroscience 2001
MQ2
Activation of the Cannabinoid
Receptor Type 1 Decreases
Glutamatergic and GABAergic
Synaptic Transmission in the Lateral
Amygdala of the Mouse
Azad, S. C.
et al.
Cold Spring Harbor
Laboratory Press 2003
MQ3
Susceptibility of the adolescent
brain to cannabinoids: long-term
hippocampal effects and relevance
to schizophrenia
Gleason, K.
A. et al.
Translational
Psychiatry 2012
MQ4
D9-Tetrahydrocannabinol Acts as a
Partial Agonist to Modulate
Glutamatergic Synaptic
Transmission between Rat
Hippocampal Neurons in Culture
Shen, M. &
Thayer, S.
A.
Molecular
Pharmacology 1999
MQ5
Cannabinoids Decrease
Corticostriatal Synaptic
Transmission via an Effect on
Glutamate Uptake
Brown, T.
M.,
Brotchie, J.
M. &
Fitzjohn, S.
M.
The Journal of
Neuroscience 2003
MQ6
Effects of intra-prelimbic prefrontal
cortex injection of canabidiol on
anxiety-like behavior: Involvement
of 5HT1A receptors and previous
stressful experience
Fogaça, M.
V. et al.
European Neuro-
psychopharmacology 2014
MQ7
Involvement of serotonergic system
in the effect of a metabotropic
glutamate 5 receptor antagonist in
the novelty-suppressed feeding test
Fukumoto,
K. &
Chaki, S.
Journal of
Pharmacological
Sciences
2015
No artigo MQ1 (Reinforcing and locomotor stimulant effects of cocaine are absent in
mGluR5 null mutant mice), os autores visavam avaliar se havia correlação entre o receptor
glutamatérgico metabotrópico tipo 5 (mGluR5) e a autoadministração de cocaína. Para isso,
eles conduziram um estudo com camundongos tipo selvagem e com camundongos mutantes
49
nulos para mGluR5. Os dois tipos de camundongos aprenderam igualmente a discriminar que
se apertassem a barra duas vezes, receberiam comida. Quando a comida foi substituída por
cocaína injetável, os ratos do tipo selvagem continuaram a apertar a barra duas vezes para
recebê-la em todas as doses testadas nesse estudo, apresentando um comportamento de reforço;
enquanto que nenhum dos camundongos mutantes apresentaram comportamento de se
autoadministrar cocaína nas doses testadas. O treinamento realizado anteriormente sugere que
o fato de os camundongos mutantes não apresentarem esse comportamento não se deve à
incapacidade de realizar esta tarefa, mas que o receptor glutamatérgico estaria relacionado à
autoadministração de cocaína (CHIAMULERA et al., 2001).
Neste mesmo estudo, os autores testaram o antagonista seletivo do mGluR5 intitulado
2-metil-6-(fenil-etinil)-piridina (MPEP), que resultou na diminuição dose-dependente da
autoadministração de cocaína em camundongos C57BL/6J. Esse efeito do MPEP foi específico
para o reforço de cocaína, não tendo sido o mesmo efeito observado sobre o comportamento de
pressionar a barra para obtenção de alimento. Esses resultados sugerem que a diminuição da
autoadminitração de cocaína nos camundongos mutantes nulos para mGluR5 se deve à perda
do receptor em questão e não devido a alguma possível alteração genética ocorrida resultante
da mutação, pois caso essa fosse a causa, os camundongos que receberam o antagonista
continuariam a se autoadministrar cocaína. Resultados similares foram obtidos em estudos
posteriores (BÄCKSTRÖM; HYYTIÄ, 2006; BIRD et al., 2014; KUMARESAN et al., 2009).
No artigo MQ2 (Activation of the Cannabinoid Receptor Type 1 Decreases
Glutamatergic and GABAergic Synaptic Transmission in the Lateral Amygdala of the Mouse),
o grupo comparou a ação de um agonista CB1 (WIN-2) na amídala lateral (AL) de
camundongos tipo selvagem (CB1+/+) e camundongos nulos para CB1 (CB1−/−). O agonista
CB1 reduziu significante a amplitude do potencial de campo3 em camundongos CB1+/+, mas
o mesmo não foi observado nos animais CB1−/−. Além disso, esse agonista também reduziu
significante a amplitude da corrente excitatória pós-sináptica (EPSP) de AMPA, o que sugere
que essa substância é capaz de inibir diretamente a transmissão sináptica glutamatérgica na AL;
no entanto, esse mesmo efeito só foi observado em camundongos CB1+/+, não tendo sido
notado em camundongos CB1−/−. Esses resultados sugerem uma inibição da transmissão
sináptica glutamatérgica mediada por agonistas CB1, o que se mostra de bastante interesse,
3 Refere-se ao potencial elétrico no espaço extracelular ao redor dos neurônios.
50
tendo em vista as considerações do artigo MQ1 de que animais cujo receptor glutamatérgico
tipo 5 é antagonizado se autoadministram menos cocaína (AZAD et al., 2003).
O mesmo grupo também investigou os efeitos dos canabinoides na transmissão sináptica
GABAérgica na LA, sendo o receptor GABAA conhecido por, quando ativado, mediar efeitos
ansiolíticos (ANDREATINI; BOERNGEN-LACERDA; ZORZETTO FILHO, 2001). Foram
medidas as correntes inibitórias pós-sinápticas (CIPS) mediadas pelo receptor GABAA frente
ao uso do WIN-2, tendo sido feita simultaneamente a inibição dos receptores NMDA, AMPA
e GABAB utilizando seus respectivos antagonistas. O uso do agonista CB1 reduziu significante
a amplitude das CIPS. Esse efeito foi observado apenas nos animais do tipo selvagem, não
tendo sido observado nos camundongos CB1−/−. Esses resultados sugerem que a inibição da
transmissão sináptica GABAérgica observada está relacionada à presença do receptor
endocanabinoide tipo 1 (AZAD et al., 2003).
Já no artigo MQ3 (Susceptibility of the adolescent brain to cannabinoids: long-term
hippocampal effects and relevance to schizophrenia), cujo objetivo foi avaliar os efeitos da
estimulação dos receptores canabinóides na adolescência e suposta relação com esquizofrenia,
camundongos receberam injeções intraperitoneais de agonista CB1 (WIN 55,212-2 2 mg/kg)
ou veículo por 3-5 dias ou 10 dias durante o início da adolescência ou início da vida adulta, 30
ou 63 dias pós-natal, respectivamente. Ao término de 150 dias, os animais foram eutanasiados
e passaram por testes moleculares sendo que os resultados mostraram diminuição da expressão
da proteína mGluR5 no hipocampo e aumento das enzimas envolvidas na receptação de
endocanabinóides monoacilglicerol lipase (MGL) e amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH)
nos animais tratados com o agonista canabinoide quando adolescentes levando-os a concluírem
que existe redução da síntese dos canabinoides endógenos, assim como aumento da sua
degradação. O referido tratamento com agonistas canabinoides em adolescentes pode levar a
uma redução em longo prazo da sinalização por endocanabinoides, o que leva à diminuição da
ativação de CB1 e consequente aumento da liberação de GABA no hipocampo (GLEASON et
al., 2012).
Diante desses resultados, aventa-se a hipótese de que o mGluR5 esteja envolvido na
autoadministração de cocaína e seus derivados, já que a sua inexistência e/ou inibição parece
diminuir o comportamento de autoadministração dessa droga. Além disso, a modulação desse
receptor aparentemente está relacionada à presença de agonistas CB1, assim como a sua própria
51
existência. Também é relatado que o uso de agonistas CB1 parece ser responsável por diminuir
a expressão de mGluR5 e ainda se soma à importância desse receptor o fato de a literatura
científica demonstrar evidências de que ocorrem efeitos ansiolíticos quando o mesmo é
antagonizado (FUKOMOTO; CHAKI, 2015; SPOOREN et al, 2000). Desta forma, o uso de
agonistas CB1 poderia ser benéfico no tratamento da dependência ao crack, considerando as
evidências experimentais relacionadas à redução da autoadministração de cocaína e os efeitos
ansiolíticos que estariam relacionados ao aumento da transmissão sináptica GABAérgica
observada no uso crônico de agonistas CB1. Por outro lado, a administração em curto prazo de
agonista CB1 resulta na diminuição da transmissão sináptica GABAérgica.
Considerando como cruciais os receptores endocanabinoides, os receptores
GABAérgicos e os receptores glutamatérgicos, buscou-se avaliar especificamente a interação
do Δ9-THC e do CBD (principais constituintes desta droga vegetal) com esses receptores; a fim
de estudar a hipótese de que o uso de maconha apresenta um efeito benéfico no tratamento da
dependência ao crack, conforme descrito em estudos observacionais. Devido ao reduzido
número de publicações existentes nessa área e, principalmente, de publicações que
respondessem diretamente o tema proposto, construiu-se de forma dedutiva uma teoria para
responder a hipótese proposta: “a administração de canabinoides da maconha, THC e CBD, é
capaz de diminuir a fissura na dependência à cocaína”.
5.2.1 Tetrahidrocanabinol
Os receptores glutamatérgicos (GluR) são classificados como ionotrópicos (iGluR:
NMDA, AMPA e Kainato) e metabotrópicos (mGluR1-8). Os mGluR são subdivididos em três
grupos: o grupo I (mGluR1 e mGluR5), que é acoplado à proteína Gq e promove a liberação de
Ca2+ levando à excitação do SNC; e os grupos II (mGluR2 e mGluR3) e III (mGluR4, mGluR6,
mGluR7 e mGluR8), que são acoplados à proteína Gi e inibem a excitação do SNC
(CAROBREZ, 2003; LUJÁN-MIRAS, 2005; SOUZA, 2010). O artigo MQ4 (D9-
Tetrahydrocannabinol Acts as a Partial Agonist to Modulate Glutamatergic Synaptic
Transmission between Rat Hippocampal Neurons in Culture) trata da interação entre o
composto Δ9-THC e o receptor NDMA, utilizando como método experimental uma cultura de
células neuronais do hipocampo de ratos. Mensurou-se a corrente pós-sináptica excitatória com
um eletrodo bipolar concêntrico extracelular colocado próximo ao corpo celular da célula pré-
52
sináptica. O princípio desta técnica experimental se baseia no balanço iônico entre dois íons:
enquanto a alta concentração de íons magnésio ([Mg2+]) reduz a resposta polissináptica, a alta
concentração de íons Ca2+ ([Ca2+]) é usada como um índice da atividade sináptica
glutamatérgica; uma vez que a ativação dos GluR está diretamente relacionada ao influxo de
Ca2+ (SHEN; THAYER, 1999).
No estudo de Shen & Thayer (1999) a aplicação de 100 nM de Δ9-THC reduziu em
40% a corrente de [Ca2+], sendo que o aumento da concentração de Δ9-THC para 1 μM não
apresentou maior eficácia na redução desta corrente. Por outro lado, a aplicação do agonista
pleno de CB1, Win55212-2 (100 nM), levou ao bloqueio completo da corrente de [Ca2+] e para
comprovar a ação do Δ9-THC nos receptores CB1, aplicou-se à cultura de células neuronais do
hipocampo o seu antagonista seletivo SR141716 (300 nM); esse bloqueou completamente o
efeito na corrente de [Ca2+] após aplicação de 100 nM de Δ9-THC, sendo que o SR141716
sozinho não foi capaz de alterar a concentração dos íons.
Ainda, a aplicação de 100 nM do Win55212-2 bloqueou completamente a corrente de
[Ca2+], enquanto a aplicação conjunta de 100 nM de Δ9-THC reverteu parcialmente a inibição
completa exercita pelo agonista pleno Win55212-2. Esses resultados sugerem que o Δ9-THC
atua como um agonista parcial do receptor CB1 para inibir a transmissão sináptica
glutamatérgica, o que está de acordo com resultados encontrados por outro grupo (PARONIS
et al., 2012). Em ordem crescente, a resposta de inibição dessa transmissão ocorreu
primeiramente com o Δ9-THC sozinho, posteriormente, com o Δ9-THC em conjunto com o
Win55212-2 e por último, o que apresentou bloqueio completo foi o agonista pleno de CB1
Win55212-2. Desta forma, os autores sugeriram que Δ9-THC possuiria tanto propriedades
agonistas quanto antagonista ou ainda, o Δ9-THC e Win55212-2 poderiam estar atuando como
agonistas competitivos do receptor CB1 e por isso, quando aplicados ao mesmo tempo, exibem
perfil moderado de ativação em relação ao perfil de ativação de cada substância isolada (SHEN;
THAYER, 1999). Embora o GluR NMDA aparentemente não esteja envolvido diretamente na
dependência ao crack, a ativação deste é responsável por desencadear sinalizações que
contribuem para a excitação do SNC, assim como influencia a ação de outros GluR, incluindo
os metabotrópicos, como o mGluR5.
No artigo MQ5 (Cannabinoids Decrease Corticostriatal Synaptic Transmission via an
Effect on Glutamate Uptake), os autores verificaram utilizando uma técnica de eletrofisiologia
53
que a instilação de Δ9-THC agonizou o receptor CB1 resultando na inibição dose-dependente
da liberação e no bloqueio da receptação de glutamato. Tais efeitos foram bloqueados por
instilação de antagonista CB1, confirmando, desta forma, o efeito do Δ9-THC na via
glutamatérgica. Para testar a hipótese de que a redução da recaptação de glutamato aumenta o
glutamato extracelular, levando à ativação de mGluR pré-sinápticos (principalmente, grupo II
e III), os autores utilizaram um antagonista exclusivo desses receptores (LY341495 10 μM) e
perceberam que essa substância foi capaz de abolir a depressão induzida pelo Δ9-THC; isso
sugere que realmente o Δ9-THC interage com os mGluR e estes estão envolvidos na depressão
da transmissão glutamatérgica mediada pelo Δ9-THC (BROWN; BROTCHIE; FITZJOHN,
2003).
Ainda no estudo MQ5, um agonista do grupo I (DHPG 100 μM) falhou em afetar a
transmissão sináptica glutamatérgica, por isso, não se pôde avaliar através dessa técnica a ação
do Δ9-THC nos receptores metabotrópicos do grupo I (esse inclui os mGluR5) (BROTCHIE;
FITZJOHN, 2003); que supostamente estaria envolvido com o comportamento de
autoadministração de cocaína (CHIAMULERA et al., 2001). No entanto, o Δ9-THC realmente
parece afetar a transmissão sináptica glutamatérgica mediado pelo seu papel como agonista
parcial dos receptores CB1, sendo que esta ação parece estar envolvida com os receptores
metabotrópicos glutamatérgicos do grupo II e III que estão localizados em neurônio pré-
sináptico. A ação desses receptores leva à diminuição da [Ca2+], que possivelmente afeta a ação
dos iGluR pós-sinápticos, como o receptor NDMA. O efeito do Δ9-THC depende da dose
administrada, já que existe uma dose mínima e máxima em que o efeito é observado e o seu uso
crônico parece modular o sistema endocanabinoide, causando feedback no sistema e alterando
a expressão de alguns receptores. Assim sendo, uma questão que apresenta suma importância
para o potencial uso do Δ9-THC no manejo da dependência ao crack é a frequência de exposição
a esse canabinoide.
5.2.2 Canabidiol
Há evidências na literatura que mostram que o CBD, outro componente importante da
Cannabis sativa, tem propriedades antagonistas no receptor CB1 (PERTWEE, 2002; THOMAS
et al., 2007), sendo esperados efeitos paradoxais em relação aos efeitos do THC. No entanto,
são raros os estudos na literatura acerca da atuação na transmissão sináptica glutamatérgica do
54
Δ9-THC e do CBD de forma concomitante. Apesar disso, acredita-se que o CBD parece
apresentar uma afinidade bem menor aos receptores CB1 se comparado ao Δ9-THC
(PERTWEE, 2008); o CBD parece contribuir para aumentar os efeitos apresentados pelo Δ9-
THC (MCMAHON, 2016) e os estudos MQ4 e MQ5 observaram que um antagonista CB1
(SR141716) não foi capaz de alterar a transmissão sináptica glutamatérgica (BROWN;
BROTCHIE; FITZJOHN, 2003; SHEN; THAYER, 1999).
Apesar da sua aparente menor influência nos receptores CB1 em relação ao Δ9-THC,
acredita-se que o CBD atue em diversos outros receptores (CAMPOS et al., 2012), dentre eles,
um receptor que vem sendo bastante citado na literatura é o 5-HT1A, receptor serotoninérgico
que induz efeitos ansiolíticos (VICENTE; ZANGROSSI, 2014), sendo estes de grande interesse
no tratamento da dependência ao crack. No artigo MQ6 (Effects of intra-prelimbic prefrontal
cortex injection of canabidiol on anxiety-like behavior: Involvement of 5HT1A receptors and
previous stressful experience), que abordou os efeitos do CBD no comportamento de ratos
machos Wistar, observou-se diminuição significante no tempo de congelamento após a
administração direta na região pré-límbica do córtex pré-frontal de 30 nmol de CBD; sendo este
resultado interpretado como indução de efeito ansiolítico pelo CBD no teste comportamental
de MCC. Para avaliar se esse efeito era mediado pelos receptores 5-HT1A, administrou-se
anteriormente um antagonista desse receptor (WAY100635 0,37 nmol) e viu-se que essa
administração preveniu a resposta ansiolítica observada, o que mostra que o efeito ansiolítico
apresentado pelo CBD parece estar relacionado com o receptor 5-HT1A (FOGAÇA et al., 2014).
Contrariando o resultado obtido no teste MCC anterior, o CBD na dose de 30 nmol
induziu comportamento ansiogênico no teste de LCE. Como no teste MCC os animais são
colocados sob condição de medo, questionou-se se o efeito ansiolítico observado dependeu de
estresse prévio. Portanto, os animais foram submetidos a duas horas de estresse 24h antes da
ocorrência do teste LCE e como previsto, a administração prévia da mesma quantidade de CBD
nesses animais levou à ocorrência de efeitos ansiolíticos em vez de efeitos ansiogênico; porém
esse teste não se mostra o mais adequado para avaliar efeitos ansiolíticos mediados por
receptores serotoninérgicos, já que o mesmo geralmente leva a resultados pouco conclusivos
sobre o efeito (CRUZ; LANDEIRA-FERNANDEZ, 2012)4. Reiterando a suposição de que esse
efeito do CBD é mediado pelo receptor 5-HT1A, observou-se que o tratamento prévio com o
4 O mesmo ocorre com o fármaco Buspirona que, apesar de sabidamente se tratar de um fármaco ansiolítico com
mecanismo de ação via receptor serotoninérgico, apresenta no teste de LCE efeito ansiogênico.
55
antagonista 5-HT1A preveniu tanto o efeito ansiolítico quanto o efeito ansiogênico resultados
dos estudos. Esses resultados indicam que o CBD pode modular respostas ansiosas mediadas
pelo receptor 5-HT1A (FOGAÇA et al., 2014).
Sabendo que a literatura existe íntima relação entre a via serotoninérgica e a via
glutamatérgica (CIRANNA, 2006), questionou-se a possibilidade de o CBD indiretamente
atuar sobre as vias glutamatérgicas, especificamente sobre o mGluR5, e auxiliar na diminuição
do comportamento de autoadministração do crack e efeito ansiolítico observado mediado por
esse receptor. Dessa forma, o artigo MQ7 (Involvement of serotonergic system in the effect of
a metabotropic glutamate 5 receptor antagonist in the novelty-suppressed feeding test) estudou
se o efeito ansiolítico apresentado pelo mGluR5, quando este é antagonizado, tem relação com
os receptores serotoninérgicos. Para avaliar o comportamento de ansiedade, utilizou-se o teste
de supressão alimentar pela novidade (NSFT) em modelo de camundongo. Neste teste, é dito
que o animal apresenta comportamento de ansiedade quanto maior for o seu período de latência
para se alimentar em relação ao grupo controle. O antagonista do mGluR5 (MPEP 3 μg/kg)
reduziu significante o período de latência para alimentação, o que mostra que de fato a inibição
desse receptor leva a efeitos tipo ansiolíticos (FUKUMOTO; CHAKI, 2015).
Para investigar se de fato esses efeitos ansiolíticos mediados pelo antagonismo de
mGluR estariam relacionados aos receptores serotoninérgicos, os autores Fukumoto e Chaki
(2015) pré-trataram os camundongos com um antagonista dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C
(ritanserina 0,5 mg/kg). A subsequente administração do antagonista mGluR5 (MPEP 3 mg/kg)
não levou aos efeitos ansiolíticos previamente observados, o que mostra que esse efeito
ansiolítico depende tanto do receptor mGluR5 quanto dos 5-HT2A e/ou 5-HT2C. O grupo
também estudou se havia relação entre os mGluR5 e os receptores 5-HT1A, receptor de
interesse, tendo em vista a atuação do CBD sobre esses receptores estudada por Fogaça et al.
(2014) no artigo MQ6. Esperava-se que o pré-tratamento com antagonistas desse receptor
também não levasse a efeitos ansiolíticos, de forma a evidenciar uma relação entre esses dois
receptores, atribuindo-se o efeito de CBD também ao mGluR5; entretanto, a administração do
antagonista mGluR5 (MPEP 3 mg/kg) em conjunto a do antagonista do receptor 5-HT1A
(WAY100635 0,3, 1, e 3 mg/kg), continuou levando aos efeitos ansiolíticos previamente
observados quando a substância fora administrada sozinha. Ou seja, aparentemente o
antagonismo de mGluR5, que parece estar envolvido na autoadministração de cocaína
(CHIAMULERA et al., 2001), não está relacionado aos efeitos de CBD via receptor 5-HT1A.
56
Diante desses resultados, acredita-se que o CBD se ligue ao receptor CB1 apresentando
propriedade antagonista; essa se mostra oposta à apresentada pelo Δ9-THC, que atua como um
agonista parcial. Devido à menor afinidade ao CB1 apresentada pelo CBD, sugere-se que as
ações referentes ao Δ9-THC sejam mais proeminentes em relação à possível ação do CBD
nesses receptores. Por outro lado, o CBD parece ter efeitos agonistas consistentes no receptor
serotoninérgico 5-HT1A, cujo mecanismo de ação resulta em efeitos ansiolíticos, que são
importantes no controle da abstinência à cocaína.
5.3 A MACONHA E SEUS CANABINOIDES NA DEPENDÊNCIA AO CRACK
A dependência à cocaína envolve mecanismos neurobiológicos baseado na
neurotransmissão dopaminérgica, mas diante da dificuldade de se estabelecer um tratamento
eficaz, muitos estudos vêm sendo procedidos para compreender outros possíveis mecanismos
neuroquímicos que estariam envolvidos nesse distúrbio. Neste sentido, a neurotransmissão
glutamatérgica vem sendo destacada como um potencial mecanismo e a partir da metassíntese
qualitativa realizada, torna-se claro que uma nova abordagem de tratamento para os
dependentes de cocaína e seus derivados é possível pela adoção de antagonistas dos receptores
mGluR5, agonistas dos receptores CB1 e/ou agonistas dos receptores 5-HT1A.
A Cannabis sativa L. é uma planta que apresenta como principais compostos ativos o
Δ9-THC e o CBD. Os estudos sugerem que o Δ9-THC atua como agonista parcial do receptor
CB1 e este por sua vez age como um antagonista do receptor mGluR5, diminuindo a
autoadministração de cocaína; e o CBD desencadeia efeitos ansiolíticos mediados através de
seu papel como agonista do receptor serotoninérgico 5-HT1A, sendo este efeito ansiolítico
considerado desejável no tratamento da dependência ao crack, pois atua sobre a fissura.
Também tem sido observado efeito ansiolítico após o uso de antagonistas do mGluR5, o que
faria com que indiretamente o Δ9-THC desencadeasse efeitos ansiolíticos. Mas a literatura
ainda é bastante escassa de trabalhos relacionados ao tema, o que mostra a necessidade do
desenvolvimento de estudos que busquem a relação direta entre os canabinoides e os receptores
citados, compreendendo a administração simultânea. No entanto, diante dos dados
observacionais e experimentais expostos (seção 5.1) e a partir da hipótese neurobiológica
apresentada na metassíntese qualitativa (seção 5.2), podemos afirmar que a maconha e/ou seus
canabinoides têm grande potencial para atuar na dependência ao crack, visto que demonstram
57
possuir propriedades que atenuam a intensa fissura vivenciada pelos usuários dependentes de
crack.
Vale ressaltar que este é mais um entre os diversos usos terapêuticos da maconha, visto
que a maconha já é utilizada como terapia por pacientes que possuem dor crônica (LAU et al.,
2015) e no enfrentamento do estresse (HYMAN; SINHA, 2009). A maconha também é
apontada como um dos principais medicamentos no tratamento da epilepsia refratária, doença
que acomete pacientes pediátricos, e caso não tratada rapidamente, desenrola-se em desfecho
trágico (MALCHER-LOPES, 2014; PORTER; JACOBSON, 2013). Paradoxalmente ao uso
compassivo da maconha, os seus principais canabinoides já constam na Portaria 344/98: o
dronabinol, composto de estrutura idêntica ao THC, trata-se do THC obtido por rota sintética,
regulamentado na lista A3 – psicotrópico sujeito a notificação de receita especial – desde o ano
2000 (BRASIL, 2000); e o CBD, incluído recentemente na lista C1 – sujeito a controle especial
– (BRASIL, 2015). A despeito de seus canabinoides serem regulamentados, a produção e
consumo de Cannabis sativa ainda é uma atividade ilícita no Brasil, sendo considerada planta
de uso proscrito (BRASIL, 2016) e, portanto, seus canabinoides necessitam ser importados;
isso, além de se tornar de alto custo para o país, ainda dificulta o acesso da população
necessitada. Nesse contexto, o presente estado de ilegalidade dessa droga vem atrapalhando o
trabalho de profissionais da área da saúde e, principalmente, prejudicando a vida de pacientes
que se beneficiariam de seu uso.
Considerando que os efeitos adversos conhecidos são de baixo risco à saúde (NLM,
2016a, 2016b; RUSSO et al., 2002), a proibição da maconha não é embasada
farmacologicamente. Ainda, parece contraditório que o principal alicerce de sua proibição seja
motivado pelo estigma de sua dependência e em seus efeitos adversos, considerando que advém
de uma sociedade que só aumenta o número de dependentes e casos de morte por overdose de
psicoativos lícitos (IMS HEALTH apud SANTOS, 2014; NIDA, 2015). Destacada a relação
risco-benefício do uso de maconha para os já usuários dependentes de crack, estudos clínicos
devem ser realizados para a avaliação da eficácia, segurança e efetividade da maconha como
terapia de substituição ao crack, focando-se na melhor forma de apresentação (extrato oleoso,
hidroalcoólico ou a planta in natura) e esquema posológico. Assim, encerram-se essas
considerações trazendo como reflexão a frase de Paracelsus (1490-1541), que fundamentou a
Toxicologia: "todas as substâncias são tóxicas, não existe uma que não o seja; a dose certa
diferencia um efeito tóxico do terapêutico".
58
6 CONCLUSÕES
A revisão bibliográfica realizada resultou em 3179 documentos e destes apenas 25
respondiam ao tema proposto;
A maioria dos estudos observacionais refere-se à maconha como sendo benéfica na
fissura enfrentada pelos usuários de crack;
Há evidências de que o CBD atue como ansiolítico via receptor serotoninérgico 5-HT1A,
principalmente sob situação de estresse;
O THC atua como agonista parcial de CB1, inibindo a transmissão sináptica
glutamatérgica, que por sua vez, parece estar relacionada à diminuição da
autoadministração de cocaína;
O THC sintético (dronabinol) e o CBD apresentam moderada toxicidade aguda, sendo
aprovados pela ANVISA;
O THC e o CBD, principais fármacos presentes na Cannabis sativa L. e utilizados como
marcadores químicos em sua regulação mundial, apresentam evidências científicas para
uso no tratamento da dependência ao crack.
59
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