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Mecanismo de Ação de DrogasInteração Droga-Receptor

Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008



Tipos de ligação química podem ocorrer entre uma droga e um receptor:


Modelos teóricos



Modelos teóricos


Teoria da Ocupação (Clark, ~1930); 1o tratamento matemático à interação droga-receptor


Modelos teóricos



1) Interação bimolecular


Modelos teóricos



1) Interação bimolecular2) Lei da ação das massas a quantidade de produto resultante de

uma reação é proporcional a quantidade de reagentes


Modelos teóricos



1) Interação bimolecular2) Lei da ação das massas a quantidade de produto resultante de

uma reação é proporcional a quantidade de reagentes

3) O efeito de uma droga é linearmente relacionado à ocupação dos receptores

[A]+[R]K1

K-1 [AR] EFEITO


[A]+[R]K1

K-1 [AR] EFEITO1)

Atingido o equilíbrio,


[A]+[R]K1

K-1 [AR] EFEITO1)

2)


k1([A]•[R]) = k-1[AR]


[A]+[R]K1

K-1 [AR] EFEITO1)

2)


3)

k1([A]•[R]) = k-1[AR]

[A]•[R] = KA• [AR]

Se k-1

k1= KA


[A]+[R]K1

K-1 [AR] EFEITO1)

2)


Se

3) Se

k1([A]•[R]) = k-1[AR] k-1

k1= KA

[A]•[R] = KA• [AR] [RT] = [R] + [AR]; [R] = [RT] – [AR]

[A] •(1,0 - AR) = KA• AR5)

[A] – [A]• AR = KA• AR6)

[A] = [A]• AR + KA• AR7)

[A] = AR ([A] + KA)8)

9)[A] + KA

[A]=

[RT]=1,0 1,0 = R + AR R = 1,0 - AR

AR

[A] + KA

[A]AR=

[A] •R = KA• AR4)


[A] + KA

[A]=

Cálculo da ocupação de uma população de receptores por uma droga [A] cujo KA = 1.0 (unidades arbitrárias)

[A]KA

0.0010.0030.010.030.10.3131030100300

AR

AR


[A] + KA

[A]=


[A]KA

0.0010.0030.010.030.10.3131030100300

0.090.290.93923507590979999,7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0

25

50

75

100

[A]/KA

Ocu

paçã

o

AR

AR


[A] + KA

[A]=


[A]KA

0.0010.0030.010.030.10.3131030100300

0.090.290.93923507590979999,7

[A]KA

-3.0-2.5-2.0-1.5-1.00.500.51.01.52.02.5

log

-3 -2 -1 0 1 2 30

25

50

75

100

log [A]/KA

Ocu

paçã

o

AR

AR



[A]KA

0.0010.0030.010.030.10.3131030100300

0.090.290.93923507590979999,7

[A]KA

-3.0-2.5-2.0-1.5-1.00.500.51.01.52.02.5

log

-3 -2 -1 0 1 2 30

25

50

75

100

log [A]/KA

Ocu

paçã

o ou

Res

post

a

AR[A] + KA

[A]= EM

EA = AR


Drogas que interagem com um mesmo sistema receptor podem induzir respostas de diferentes magnitudes.

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

0

25

50

75

100 A B

C

D

log [droga]

Res

post

a (%

)

E



-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

0

25

50

75

100 A B

C

D

log [droga]

Res

post

a (%

)

E

Para explicar esse fenômeno, Ariëns (1954) introduziu o fator de proporcionalidade “atividade intrínseca” ():Capacidade da droga produzir efeito por unidade de complexo droga-receptor formado.

ATM

A

K[A]

α[A]

][R

α[AR]

E

E



-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

0

25

50

75

100 A B

C

D

log [droga]

Res

post

a (%

)

E

Para explicar esse fenômeno, Ariëns (1954) introduziu o fator de proporcionalidade “atividade intrínseca” ():Capacidade da droga produzir efeito por unidade de complexo droga-receptor formado.

ATM

A

K[A]

α[A]

][R

α[AR]

E

E

Classificação das drogas segundo Ariëns:

Agonistas

agonista total=1.0

agonista parcial0<<1.0

A agonista total = 1.0B agonista total = 1.0C agonista parcial = 0.60D agonista parcial = 0.30E antagonista competitivo = 0

Stephenson, 1954; Furchgott, 1956Antagonistas competitivos irreversíveis (alquilam receptores) só reduziam a resposta máxima em altas concentrações ou tratamento por longo tempo.

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3

0

25

50

75

100

log [A]/KA

Res

po

sta

(%)

antagonista competitivo irreversível (ACI)

ACI=0 u.a.

ACI=10 u.a.

ACI=100 u.a.

ACI=1000 u.a.



-4 -3 -2 -1 0 1 2 3

0

25

50

75

100

log [A]/KA

Res

po

sta

(%)


ACI=0 u.a.

ACI=10 u.a.

ACI=100 u.a.

ACI=1000 u.a.

Não é necessária a ocupação de todos os receptores para que a resposta máxima seja atingida:Receptores de Reserva



-4 -3 -2 -1 0 1 2 3

0

25

50

75

100

log [A]/KA

Res

po

sta

(%)


ACI=0 u.a.

ACI=10 u.a.

ACI=100 u.a.

ACI=1000 u.a.

Não é necessária a ocupação de todos os receptores para que a resposta máxima seja atingida:Receptores de Reserva

AT KA

A

R

AR

][

][

][

][

E

E

M

A

Ariëns:

AKA

Aff

][

][(S)

E

E

M

A

Stephenson; Furchgott:

Atividade intrínseca ():capacidade da droga promover resposta por unidade de receptor ativado.

Eficácia intrínseca ():capacidade da droga promover estímulo por unidade de receptor ativado.



RELAÇÃO OCUPAÇÃO x RESPOSTA HIPERBÓLICA

0 25 50 75 1000

25

50

75

100

OCUPAÇÃO (%)

RE

SP

OS

TA

(%

)

Difícil identificar receptores usando apenas agonistas

antagonista

agonista parcial

agonista total

antagonista

agonista parcial

agonista total

antagonista

agonista parcial

agonista total

Tecido I Tecido II Tecido III

DD

D

fig08

-2 -1 0 1 2 3

0

25

50

75

100

Tecido III

Tecido II

Tecido I

log [droga]

Efe

ito

(%

)

-2 -1 0 1 2

0

25

50

75

100Tecido IV

Tecido III

Tecido II

Tecido I

log [A]/KA

Res

po

sta

(%)

droga

Tecido I Tecido II Tecido III Tecido III

0% resposta

100% resposta


RELAÇÃO OCUPAÇÃO x RESPOSTA HIPERBÓLICA


Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)

[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R](1)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]

ARAR ρρ .K [A]. [A]

.K ARAR

ρρ

(1)

(2)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR

ρρ BRBR ρρ .K [B]. B

RBR

K

[B].ρρ

(1)

(2) (3)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

(1)

(2) (3) (4)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

BRRAR ρρρ0.1

(1)

(2) (3) (4)

(5)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

BRRAR ρρρ0.1

[A]K

.[B].K

[A]

.K 1.0

B.

ARAARAAR

ρρρ

(1)

(2) (3) (4)

(5)

(6)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

BRRAR ρρρ0.1

[A]K

.[B].K

[A]

.K 1.0

B.

ARAARAAR

ρρρ

.[A]K

[B].K

[A]

K0.1. 1.0

B

AA ARρ

(1)

(2) (3) (4)

(5)

(6)

(7)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

BRRAR ρρρ0.1

[A]K

.[B].K

[A]

.K 1.0

B.

ARAARAAR

ρρρ

.[A]K

[B].K

[A]

K0.1. 1.0

B

AA ARρ

[A]K

[B].K

[A]

K1.0

1.0

B.

AA

ARρ

(1)

(2) (3) (4)

(5)

(6)

(7)

(8)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

BRRAR ρρρ0.1

[A]K

.[B].K

[A]

.K 1.0

B.

ARAARAAR

ρρρ

.[A]K

[B].K

[A]

K0.1. 1.0

B

AA ARρ

[A]K

[B].K

[A]

K1.0

1.0

B.

AA

ARρ

[A]K

[B].K

[A][A]K

[A]KK

[A]K

[A]K

1.0

B.

A

B.

AB.

B.

B.

ARρ

(1)

(2) (3) (4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

BRRAR ρρρ0.1

[A]K

.[B].K

[A]

.K 1.0

B.

ARAARAAR

ρρρ

.[A]K

[B].K

[A]

K0.1. 1.0

B

AA ARρ

[A]K

[B].K

[A]

K1.0

1.0

B.

AA

ARρ

[A]K

[B].K

[A][A]K

[A]KK

[A]K

[A]K

1.0

B.

A

B.

AB.

B.

B.

ARρ

[A]K

[B].KKK[A]K

1.0

B.

AAB.B.

ARρ

(1)

(2) (3) (4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

BRRAR ρρρ0.1

[A]K

.[B].K

[A]

.K 1.0

B.

ARAARAAR

ρρρ

.[A]K

[B].K

[A]

K0.1. 1.0

B

AA ARρ

[A]K

[B].K

[A]

K1.0

1.0

B.

AA

ARρ

[A]K

[B].K

[A][A]K

[A]KK

[A]K

[A]K

1.0

B.

A

B.

AB.

B.

B.

ARρ

[A]K

[B].KKK[A]K

1.0

B.

AAB.B.

ARρ

AAB.B.

B.AR

[B].KKK[A]K

[A]K ρ

(1)

(2) (3) (4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

(11)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

BRRAR ρρρ0.1

[A]K

.[B].K

[A]

.K 1.0

B.

ARAARAAR

ρρρ

.[A]K

[B].K

[A]

K0.1. 1.0

B

AA ARρ

[A]K

[B].K

[A]

K1.0

1.0

B.

AA

ARρ

[A]K

[B].K

[A][A]K

[A]KK

[A]K

[A]K

1.0

B.

A

B.

AB.

B.

B.

ARρ

[A]K

[B].KKK[A]K

1.0

B.

AAB.B.

ARρ

AAB.B.

B.AR

[B].KKK[A]K

[A]K ρ

B

A

BAB.

B

B.

B

B.

AR

K[B].K

KKK

K[A]K

K[A]K

ρ

(1)

(2) (3) (4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

BRRAR ρρρ0.1

[A]K

.[B].K

[A]

.K 1.0

B.

ARAARAAR

ρρρ

.[A]K

[B].K

[A]

K0.1. 1.0

B

AA ARρ

[A]K

[B].K

[A]

K1.0

1.0

B.

AA

ARρ

[A]K

[B].K

[A][A]K

[A]KK

[A]K

[A]K

1.0

B.

A

B.

AB.

B.

B.

ARρ

[A]K

[B].KKK[A]K

1.0

B.

AAB.B.

ARρ

AAB.B.

B.AR

[B].KKK[A]K

[A]K ρ

B

AA

AR

K[B].K

K[A]

[A] ρ

B

A

BAB.

B

B.

B

B.

AR

K[B].K

KKK

K[A]K

K[A]K

ρ

(1)

(2) (3) (4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

(13)



[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R], [B]+[R]k1B

k-1B

[B.R]


.K ARAR


RBR

K

[B].ρρ [A]K

.[B].K

B.

ARABR

ρρ

BRRAR ρρρ0.1

[A]K

.[B].K

[A]

.K 1.0

B.

ARAARAAR

ρρρ

.[A]K

[B].K

[A]

K0.1. 1.0

B

AA ARρ

[A]K

[B].K

[A]

K1.0

1.0

B.

AA

ARρ

[A]K

[B].K

[A][A]K

[A]KK

[A]K

[A]K

1.0

B.

A

B.

AB.

B.

B.

ARρ

[A]K

[B].KKK[A]K

1.0

B.

AAB.B.

ARρ

AAB.B.

B.AR

[B].KKK[A]K

[A]K ρ

B

AA

AR

K[B].K

K[A]

[A] ρ

BA

AR

K[B]

1.K[A]

[A] ρ

B

A

BAB.

B

B.

B

B.

AR

K[B].K

KKK

K[A]K

K[A]K

ρ

(1)

(2) (3) (4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

(13)

(14)


Classificação das drogas:

Antagonismo competitivo:

-2 -1 0 1 2 3 4

0

25

50

75

100

ANTAGONISMO COMPETITIVO

log [A]/KAR

esp

ost

a (%

)

0 13

10

10030

300

1000

BA

AR

K[B]

1.K[A]

[A] ρ



Antagonismo competitivo:Efeitos de mesma magnitude só são obtidos com a ocupação de uma mesma fração de receptores.

BA

AR

K[B]

1.K[A]

[A] ρ

-2 -1 0 1 2 3 4

0

25

50

75

100


0 13

10

10030

300

1000

[A] [A`]

log [A]/KAR

esp

ost

a (%

)



BA

A

K[B]

1.K[A´]

[A´]

K[A]

[A]


BK

][1

]A[

[A´] B

BK

][1

]A[

[A´] BCR

BK

][1

BCR

BKBCR log]log[)1log(

)1log(]log[log CRBKB

)1log(]log[ CRBpKB

)1(]log[2 CRBpA

-2 -1 0 1 2 3 4

0

25

50

75

100


0 13

10

10030

300

1000

[A] [A`]

log [A]/KAR

esp

ost

a (%

)



BA

A

K[B]

1.K[A´]

[A´]

K[A]

[A]


BK

][1

]A[

[A´] B

BK

][1

]A[

[A´] BCR

BK

][1

BCR

BKBCR log]log[)1log(

)1log(]log[log CRBKB

)1log(]log[ CRBpKB

)1(]log[2 CRBpA

-2 -1 0 1 2 3 4

0

25

50

75

100


0 13

10

10030

300

1000

[A] [A`]

log [A]/KAR

esp

ost

a (%

)

)1log(]log[ CRBpKB

Antagonistas competitivos são muito úteis no estudo de receptores.



Antagonismo não-competitivo:Bloqueia algum processo bioquímico posterior a interação droga-receptor

-2 -1 0 1 2 3 4

0

25

50

75

100

ANTAGONISMONÃO -COMPETITIVO

[0]

[1]

[10]

[100]

[1000]

log [A]/KA

Res

po

sta

(%)

[A]+[R]k1A

k-1A

[A.R] Efeito biológico

Antagonista não-competitivo


Avanços “Recentes”

Bond et al., Physiological effects of inverse agonists in transgenic mice with myocardial overerpression of the 2 adrenoceptor. Nature, 374, 272-276, 1995.

Camundongos transgênicos superexpressando receptores 2 adrenérgicos no coração (até 200x).

Isoprenalina = agonista de adrenoceptores ICI-118,551 = antagonista seletivo de adrenoceptores 2

CGP-20712A = antagonista seletivo de adrenoceptores 1


Avanços “Recentes”

Bond et al., Physiological effects of inverse agonists in transgenic mice with myocardial overerpression of the 2 adrenoceptor. Nature, 374, 272-276, 1995.

Algumas drogas, antes classificadas como antagonistas competitivos, podem ser AGONISTAS INVERSOS!!

Relações Dose-Resposta Quantais“tudo ou nada”


Quando não é necessário (ou possível) mensurar “gradualmente” a resposta observada.ex: hipnose; anestesia; morte; dose que produz resposta específica em um indivíduo (dose efetiva individual).


0

10

20

10 20 30 40 50 60 65

dose (u.a.)

núm

ero

de in

diví

duos

resp

onsi

vos

0 50 100 150

0

25

50

75

100 hipnose morte

DE

50

DL

50

435

140

DE

DLoterapêutic índice

50

50

dose (u.a)

% c

um

ula

tiva

de

resp

on

sivo

s

0 50 100 150

0

25

50

75

100 hipnosemorte

DE

50

DL

50

235

70

DE

DLoterapêutic índice

50

50

dose (u.a)

% c

um

ula

tiva

de

resp

on

sivo

s

DE50 = dose efetiva em 50% da população amostral

DL50 = dose letal para 50% da população amostral

Índice terapêutico é a relação entre DL50/DE50

Índice Terapêutico

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