que uma droga? Em qumica medicinal, o qumico tenta concebere sintetizar um agente farmacutico que tem um desejado efeito biolgico sobre o corpo humano ou de algum outro vivo sistema. Esse composto tambm poderia ser chamado de uma 'droga', mas esta uma palavra que muitos cientistas no gostam porque soety v o termo com desconfiana. Com manchetes da mdia como "ameaa da droga", ou "Toxicodependncia Sweeps Cidade Ruas ', isto surpreendente. No entanto, sugere que uma distino pode ser desenhada entre as drogas que so usados na medicina e medicamentos thatare abusado. Isthis realmente verdade? Lata traamos uma linha ntida entre 'bons' drogas como a penicilina e 'maus' drogas como a herona? Se assim for, como que vamos definir o que se entende por uma boa ou uma droga ruim, em primeiro lugar? Onde poderamos colocar uma droga chamada social como cannabis neste dividir? E quanto a nicotina ou o lcool? As respostas que recebemos quase que certamente dependem que estvamos a pedir. No que diz respeito a lei est em causa, o linha divisria definida em preto e branco. No que respeita partido vai adolescente est em causa, a lei um asno. Como medida em que estamos preocupados, as questes so irrelevantes. Tenteo para dividir as drogas em duas categorias-seguro ou inseguro, bom ou ruim intil e pode at ser perigoso. Primeiro, vamos considerar os chamados 'bons' drogas usadas no medicamentos. Como "bom" so eles? Se uma droga para ser verdadeiramente "Bom" ele teria que satisfazer os seguintes critrios: teria que fazer o que pretende fazer, no tm txico ou efeitos colaterais indesejados, e ser fcil de tomar. Quantos drogas se enquadram nestes critrios? A resposta curta 'none'. L no composto farmacutico no mercado hoje que pode satisfazer completamente todas essas condies. Admitatedly, alguns vm muito perto do ideal. A penicilina, por

exemplo, tem sido um dos antibacteriana mais eficaz agentes j descobertos e tambm tem sido um dos safest entanto, tambm tem desvantagens. Nunca foi capaz de matar todas as bactrias conhecidas, e conforme os anos se passaram, mais e estirpes bacterianas mais tornaram-se resistentes. A penicilina uma droga relativamente seguro, mas h alguns drogas que so morfina distintamente perigoso. um exemplo disso. um analgsico excelente, ainda sofre a partir de efeitos secundrios graves, tais como respiratria tolerncia, depresso e dependncia. Ele pode at mesmo matar, se tomado em excesso. Os barbitricos tambm so conhecidos por ser perigoso. Em Pearl Harbor, baixas americanas foram dadas como barbitricos anestsicos gerais antes da cirurgia. No entanto, devido uma m compreenso sobre como os barbitricos so armazenados no corpo, muitos pacientes receberam sbita e fatal overdoses. De facto, pensa-se que mais vtimas morreram nas mos dos anestesistas em Pearl Harbor que morreu de seus ferimentos. Para concluir, o "bom" as drogas no so to perfeitas quanto um poderia pensar. E sobre as 'ms' drogas, ento? Existe alguma coisa que o bem pode ser dito sobre eles? Certamente h Nothing podemos dizer em defesa da droga altamente viciante herona? Bem, vamos olhar para os fatos sobre a herona. um dos os melhores analgsicos que conhecemos. Na verdade, ele foi nomeado seuoin no final do sculo XIX, porque era pensado para ser a droga "herico" que banir a dor para o bem. A herona entrou no mercado em 1898, mas 5 anos mais tarde, a verdadeira natureza das suas propriedades aditivas tornou-se

evidente ea droga foi rapidamente retirado gendistribuio Gerais. No entanto, a herona ainda usado em medicine hoje, sob estrito controle, claro. A droga chamado diamorfina e a droga de escolha para tratamento de pacientes morrendo de cncer. No s diamorbuprenorphine reduzir a dor a nveis aceitveis, que tambm produz um efeito eufrico que ajuda a combater a depresso enfrentada por pacientes perto da morte. Ser que podemos realmente condena uma droga que faz isso como sendo todos os "maus"? At agora, deve ser evidente que a diviso entre drogas boas e drogas ms um lanoso e no realmente relevantes para nossa discusso da qumica medicinal. Todos drogas tm seus pontos positivos e seus pontos ruins. Alguns 1 Droga e da Toxicodependncia metas: uma viso geral Pgina 2 2 Captulo 1 Drogas e metas de drogas: uma viso geral como drogas, mas elas tambm interagir com um sistema biolgico e produzir uma resposta biolgica-um bit extrema por HAPS, mas uma resposta mesmo assim. A idia de venenos e venenos que agem como drogas pode no parecer to estranho se considerarmos penicilina. No temos nenhum problema em pensar da penicilina como um medicamento, mas se estivssemos a olhar atentamente para como funciona a penicilina, ento realmente um veneno. interatos com bactrias (o sistema biolgico) e mata-los (A resposta biolgica). Felizmente para ns, a penicilina no tem efeito sobre as clulas humanas. Mesmo aquelas drogas que no atuam como venenos tm o

potencial para se tornar venenos-normalmente se forem tomadas em excesso. Ns j vimos isso com morfina. Em doses baixas, um analgsico. Em doses elevadas, um veneno que mata pela supresso da respirao. Portanto, importante que ns tratamos todos os medicamentos como potencial venenos e trat-los com respeito. Existe um termo usado em qumica medicinal conhecido como o ndice teraputico, o que indica o quo seguro a parcular droga. O ndice teraputico uma medida do efeitos benficos droga em uma dose baixa, contra a sua prejudicial efeitos em uma dose elevada. Para ser mais preciso, a teraputitic ndice compara os nveis de dose de droga que conduz a efeitos txicos em 50% dos casos estudados para os nveis de dose conduzindo a um mximo de efeitos teraputicos em 50% dos casos estudada. Um alto ndice teraputico significa que existe uma grande margem de segurana entre doses benficos e txicos. Os valores para a cannabis eo lcool so 1000 e 10 respectivamente, o que pode implicar que a cannabis mais seguro e mais previsvel do que o lcool. Na verdade, tem sido propuseram que a cannabis seria um medicamento til para o alvio da dor crnica que intratvel por normais analgsicos (por exemplo, morfina). Isso pode muito bem ser o caso, mas legalizao da cannabis para uso medicinal no faz de repente torn-lo um frmaco seguro. Por exemplo, o favorvel therandice teraputico de cannabis no indica o seu potencial toxicidade se for tomado durante um longo perodo (uso crnico). Por exemplo, os vrios efeitos secundrios da cannabis incluem tontura, sedao, boca seca, viso turva, mental turvao, desconectado pensamento muscular, espasmos e prejudicada memria. Mais a srio, pode levar ao pnico ataques, delrios paranicos e alucinaes. Claramente,

a segurana dos medicamentos uma questo complexa e no ajudado pelo sensacionalismo da mdia. Se as drogas teis podem ser venenos em doses altas ou mais longos perodos de uso, faz o contrrio verdadeira? Pode um envenenar ser um medicamento em doses baixas? Em certos casos, este encontrado para ser assim. Arsnio bem conhecido como um veneno, mas de arsnio derivado Os compostos so utilizados como agentes antiprotozorios. Curare um veneno mortal que foi utilizada pelos povos nativos da Amrica do Sul a ponta de suas flechas de tal forma que um menor ferida seta seria fatal, ainda compostos com base no estrutura tubocurarina (o princpio ativo do curare) tem mais pontos bons do que ruins e vice-versa, mas, como pessoas, todos eles tm suas prprias caractersticas individuais. Ento como que vamos definir uma droga em geral? Uma definio poderia ser a de classificar as drogas como "comlibras, que interagem com um sistema biolgico para prduzir uma resposta biolgica ". Esta definio abrange todos os drogas que temos discutido at agora, mas vai mais longe. L so produtos qumicos que levam a cada dia e que tm uma efeito biolgico de ns. Quais so essas drogas todos os dias? Uma est contida em todas as xcaras de ch, caf, cacau e que ns consumimos. Todas estas bebidas contm o stimulant cafena. Sempre que voc tomar uma xcara de caf, voc est usurio de drogas. Poderamos ir mais longe. Sempre que voc desejar uma xcara de caf, voc um viciado em drogas. Mesmo as crianas no so imune. Eles ficam 'shot' a sua cafena da Coca-Cola ou Pepsi. Quer voc goste ou no, a cafena uma droga. Quando voc tom-lo, voc experimenta uma mudana de humor ou sentimento. Assim tambm, se voc um adorador do "pau de nicotina". O efeito biolgico diferente. Neste caso voc implora

sedao ou uma influncia calmante, e a nicotina no o fumo do cigarro que induz o efeito. Pode haver pouca dvida de que o lcool uma droga e, como tal, provoca problemas sociedade mais do que todas as outras drogas juntos. Um onlyhas para estudar as estatsticas de acidentes de viao para apreciar o fato. Se o lcool foi descoberto hoje, provavelmente ser restringida em exactamente da mesma maneira como cocana. Considerado de uma forma puramente cientfico, o lcool uma droga muito insatisfatrio. Como muitos vo testemunhar, notoriamente difcil de julgar a dose correta exigida para obter o efeito benfico da "felicidade" sem deriva para os nveis mais elevados de dose que produzem colaterais indesejados efeitos como cambaleando pela rua. O lcool tambm imprevisvel nos seus efeitos biolgicos. Felicidade ou depresso pode resultar, dependendo do estado do usurio de mente. Em uma nota mais grave dependncia e tolerncia em certos indivduos tm arruinado a vida dos viciados e parentes afins. A nossa definio de uma droga pode tambm ser usado para incluir compostos que primeira vista, no pode considerar a ser drogas. Considere como os exemplos a seguir encaixar a nossa definio: morfina-interage com o corpo para trazer o alvio da dor veneno de serpente-interage com o corpo de causar a morte! estricnina-interage com o corpo de causar a morte! LSD-interage com o corpo para produzir alucinaes caf-interage com o corpo para acordar voc penicilina-interage com as clulas bacterianas para matar os -de-acar interage com a lngua para produzir uma sensao de gosto. Todos estes compostos encaixar nossa definio de drogas. Ele

Pode parecer estranho incluir venenos e venenos de serpentes Pgina 3 Alvos de drogas 3 Tendo discutido o que as drogas so, agora vamos consider porque, onde e como eles agem. PONTOS-CHAVE Drogas so compostos que interagem com um sistema biolgico para produzir uma resposta biolgica. Nenhum medicamento totalmente seguro. Drogas variar em efeitos secundrios eles pode ter. O nvel de dose de um composto determina se ele ir actuar como um medicamento ou como um veneno. O ndice teraputico uma medida da benfico de uma droga efeito com uma dose baixa contra seus efeitos nocivos na maior dose. Um alto ndice teraputico indica um grande segurana margem entre doses benficos e txicos. O princpio da toxicidade seletiva significa que os medicamentos teis apresentou toxicidade contra clulas estranhas ou anormais, mas no contra clulas hospedeiras normais. 1,2 Alvos de drogas Por que produtos qumicos, alguns dos quais tm notavelmente estruturas simples, de tal efeito importante sobre tais uma estrutura complicada e grande como um ser humano? O resposta est na maneira que o corpo humano funciona. Se pudemos ver dentro de nossos corpos ao nvel molecular, ns veria uma magnfica variedade de reaes qumicas que lugar, manter o corpo saudvel e em funcionamento. As drogas podem ser produtos qumicos simples, mas eles esto entrando

um mundo de reaes qumicas com as quais interagem. Portanto, deve haver nada estranho no fato de que eles podem ter um efeito. A coisa surpreendente pode ser que eles podem ter efeitos to especficos. Isto mais uma resultar de onde eles agem no corpo-os alvos de drogas. 1.2.1 Estrutura celular Uma vez que a vida feita de clulas, em seguida, muito claramente drogas deve agir sobre as clulas. A estrutura de um mamfero tpico clula mostrada na fig. 1,1. Todas as clulas do corpo humano conTain uma parede de fronteira chamado a membrana da clula que encerra o contedo do citoplasma da clula-a. O membrana celular visto sob o microscpio eletrnico de consiste de duas camadas identificveis, cada um dos quais constitudo por de uma linha ordenada de molculas fosfoglicrido tais como fosfatidilcolina (lecitina) (Fig. 1.2). O exterior camada da membrana feita de fosfatidilcolina Considerando que a camada interna composta por phosphatidylethanolamine, fosfatidilserina, e phosphatidylinositol. Cada molcula de fosfoglicrido consiste de uma pequena polar cabea do grupo, e dois hidrofbica longa (gua odiando cadeias). so utilizados em operaes cirrgicas para relaxar msculos. Em controle adequado e na dosagem correta, um veneno letal pode muito bem ter um papel importante mdico. Alternativamente, venenos letais podem ser o ponto de partida para o desenvolvimento de drogas teis. Por exemplo, os inibidores da ECA so importantes medicamentos cardiovasculares que foram desenvolvidos, em parte, a partir da estrutura de um veneno de cobra. Desde a nossa definio abrange qualquer produto qumico que interage com qualquer sistema biolgico, que pode incluir toda a Pesti-

cidas e herbicidas como drogas. Eles interagem com bactericidaria, fungos e insetos, mat-los e, assim, proteger as plantas. Acar (ou qualquer item doce para que o assunto) podem ser classificados como uma droga. Ele reage com um sistema biolgico (as papilas gustativas sobre a lngua) para produzir uma resposta biolgica (o senzao de doura). Mesmo o alimento pode ser uma droga. Lixo alimentos e bebidas gasosas tm sido responsabilizados por causar hiperatividadedade em crianas. Acredita-se que os alimentos da sucata ter alta concentraes de certos aminocidos que podem ser conconvertidas no corpo para neurotransmissores. Estes so Chemicals que passar mensagens entre os nervos. Se um excesso de esses mensageiros qumicos deve acumular, em seguida, tambm muitas mensagens so transmitidos no crebro, que conduz para o comportamento perturbador suscetvel observada em indiindivduos. Alergias devido aos aditivos alimentares e conservantes so tambm bem gravada. Alguns alimentos ainda contm produtos qumicos txicos. Broccoli, repolho, e couve-flor, todos contm elevados nveis de um Chemical que podem causar anormalidades reprodutivas em ratos. Amendoim e milho, por vezes, contm toxinas fngicas, e pensa-se que as toxinas fngicas em alimentos foram responsveis para as pragas bblicas. Basil contm mais de 50 compostos que so potencialmente cancergenas, e outras ervas contm mais alguns deA potentcarcinogens conhecido. Carcinognico Os compostos tambm foram identificados em rabanetes, castanho mostarda, damascos, cerejas, e ameixas. Intragvel tal fatos podem coloc-lo fora de seu jantar, mas se confortarestes produtos qumicos esto presentes em quantidades to pequenas que o risco insignificante. No se encontra em uma grande verdade, que foi reconhecida como h muito tempo como o sculo XV, quando foi afirmado que "Tudo veneno, nada um

veneno. a dose que faz com que o 'veneno. Quase qualquer coisa em excesso so txicos. Voc pode tornar-se gravemente doente, tendo 100 comprimidos de aspirina ou uma garrafa de usque ou 9 kg de espinafre. A escolha sua! Para concluir, a droga pode ser visto como real ou potenvenenos potenciais. Um princpio importante o da seletiva toxicidade. Muitos medicamentos so eficazes porque so txicos para 'clulas problema ", mas no clulas normais. Por exemplo, antidrogas bacterianas, antifngica e antiprotozoria so teis na medicina, quando eles mostram uma toxicidade seletiva s microclulas Bial, ao invs de clulas de mamferos. Clinicamente efitivos agentes anticancergenos mostram uma toxicidade seletiva para o cncer clulas sobre as clulas normais. Da mesma forma, os agentes antivirais eficazes so txicos para os vrus em vez de clulas normais. Pgina 4 4 Captulo 1 Drogas e metas de drogas: uma viso geral para o interior ou na superfcie exterior da membrana. Outros so incorporados na membrana com parte de sua estrutura exposto a uma superfcie, ou ambos. A extenso na qual estas protenas so incorporados no interior da membrana da clula estrutura depende dos tipos de aminocido presente. Pores de protena que so incorporados na clula membrana tem um grande nmero de aminocidos hidrofbicos, Considerando que as pores que se destacam da superfcie ter um grande nmero de aminocidos hidroflicos. Muitos protenas de superfcie tambm tm cadeias curtas de hidratos de carbono ligados a eles e so assim classificados como glicoprotenas. Estes segmentos de hidratos de carbono so importantes para clula-clula reconhecimento (seo 10.7).

Dentro do citoplasma existem vrias estruturas, uma dos quais o ncleo. Isto age como o "centro de controle" para a clula. O ncleo contm o cdigo gentico-o DNA-que atua como o projeto para a construo de todas as protenas da clula. Existem muitas outras estruturas dentro de uma clula, tal como a mitocndria, o Golgi appaRatus, e do retculo endoplasmtico, mas no o propsito deste livro para olhar para a estrutura e funo destas organelas. Basta dizer que as drogas diferentes atuar em alvos moleculares em locais diferentes na clula. 1.2.2 Alvos de drogas no nvel molecular Passamos agora ao nvel molecular, porque aqui que podemos apreciar verdadeiramente como as drogas funcionam. O principais alvos moleculares para drogas so protenas (principalmente enzimas, receptores e protenas de transporte), e nuclicos Os cidos (DNA e RNA). Estes so grandes molculas (macromolecules) tendo pesos moleculares medidos no ordem de vrios milhares de unidades de massa atmica. Eles so muito maior do que a droga tpico, que tem uma molecular peso na ordem de algumas centenas de unidades de massa atmica. A interao de uma droga com um macromolecular tarse envolve um processo conhecido como ligao. H usualiar uma rea especfica da macromolcula onde isto lugar, e isto conhecido como o stio de ligao (Fig. 1.4). Tipicamente, esta assume a forma de um oco ou garganta em Na membrana da clula, as duas camadas de phospholipids esto dispostas de tal modo que as caudas hidrofbicas apontar uma para a outra e formam uma gordo, CEN-hidrofbica Tre, enquanto que os grupos inicos cabea-so colocados no interior e as superfcies exteriores da membrana celular (Fig. 1.3). Este

uma estrutura estvel porque a cabea, inica hidroflica grupos de interagir com os meios aquosos dentro e fora lado da clula, enquanto que as caudas hidrofbicas maximizar interaces hidrofbicas uns com os outros e so mantidos longe dos ambientes aquosos. O resultado global desta estrutura a construo de uma barreira de gordura entre a interior da clula e seus arredores. A membrana no apenas composta de fosfolipdios, no entanto. Existe uma grande variedade de protenas situado no a membrana celular (Fig. 1.3). Algumas protenas mentir ligado Citoplasma Ncleo Nuclear membrana Membrana celular FIGURA 1,1 Uma clula tpica dos mamferos. Tomado de Mann, J. Murder (1992), magia e medicina. Oxford University Prima, com a permisso. Polar cabea grupo Polar cabea grupo Hidrofbico caudas Hidrofbico caudas CH CH 2

CH 2 O O O PO O O (CH 2 ) 2 O O NMe 3 FIGURA 1.2 Estrutura fosfoglicrido. Glicoprotena Bicamada lipdica Figura 1.3 membrana celular. Tomado de Mann, J. (1992) Assassinato, magia e medicina. Oxford University Press, com permisso. Pgina 5 Intermoleculares foras de ligao 5 com 'visita' drogas. As regies especficas em que esta toma lugar so conhecidas como regies de ligao. O estudo de como medicamentos interagem com os seus objectivos atravs de ligao intees conhecido como farmacodinmica. Vamos agora conSider dos tipos de ligao intermolecular que so possveis.

1,3 Intermoleculares foras de ligao Existem vrios tipos de ligao intermolecular interaes, que diferem em seus pontos fortes de ttulos. O nmero e os tipos de interaces destes dependem da estrutura de o frmaco e os grupos funcionais que esto presentes (seco 13,1). Assim, cada frmaco pode utilizar um ou mais dos seguindo interaces, mas no necessariamente todas elas. 1.3.1 Ligaes eletrostticas ou inica Uma ligao inica ou eletrosttica o mais forte do ligaes intermoleculares (20-40 kJ mol 1 ) E ocorre entre os grupos com cargas opostas, tais como um carroio boxylate e um io de alquilamnio (Fig. 1.5). O fora da interaco inversamente proporcional a distncia entre os dois tomos carregados, e tambm dependente da natureza do ambiente, sendo mais forte em ambientes hidrofbicos thanin polar amronments. Geralmente, os stios de ligao de macromolculas so mais de natureza hidrofbica do que a superfcie, e assim isto aumenta o efeito de uma interaco inica. O dropfora em fora de ligao inica com a separao menor do que em outras interaes intermoleculares, por isso, se uma inter-inica ao possvel, provvel que seja o mais importante interaco inicial como a droga entra no local de ligao. a superfcie da macromolcula permitindo que o medicamento para afundar-se no corpo do molcula maior. Algumas drogas reagem com o local de ligao e tornar-se permanentemente ligada atravs de uma ligao covalente que tem uma resistncia de unio de

200-400 kJ mol 1 . No entanto, a maioria dos medicamentos interagem atravs formas mais fracas de interao conhecidos como intermolecular ttulos. Estas incluem ligaes eletrostticas ou inica, hidrottulos gen, interaes de van der Waals, dipolo-dipolo interaes e interaes hidrofbicas. ( tambm possvel que essas interaes ocorrem dentro de um molcula, caso em que eles so chamados intramolecular ttulos, ver por exemplo a estrutura da protena, sees 2.2 e 2,3). Nenhum desses ttulos to forte quanto o covalente ttulos que compem o esqueleto de uma molcula, e assim eles podem ser formados, ento quebrado novamente. Isto significa que um equilbrio ocorre entre a droga que est sendo vinculado e no ligado ao seu alvo. As foras de ligao so fortes o suficiente para manter a droga durante um certo perodo de tempo para deixar ela tem um efeito sobre o alvo, mas fraco o suficiente para permitir a droga para sair uma vez que tenha feito o seu trabalho. O comprimento do vez que a droga permanece no seu alvo vai depender o nmero de ligaes intermoleculares envolvidas na realizao l. Drogas que tm um grande nmero de interaces so susceptveis de permanecer ligado mais do que aqueles que tm apenas alguns. A fora relativa dos diferentes intermolecuLar foras de ligao tambm um fator importante. Funcional grupos presentes na droga pode ser importante na formao ligaes intermoleculares com o site de destino de vinculao. Se eles faz-lo, eles so chamados de grupos de ligao. No entanto, o carrobon esqueleto da droga tambm desempenha um papel importante na a ligao a droga para o seu alvo. No que respeita ligao alvo site est em causa, que tambm contm grupos funcionais e esqueletos de carbono que podem formar ligaes intermoleculares

Alvo macromolecular Droga Alvo macromolecular Droga Frmaco no ligado Frmaco ligado Ligao local Stio de ligao Droga Ligao regies Ligao grupos Intermolecular ttulos Ajuste induzido Figura 1.4 O equilbrio de uma droga que est sendo ligado e no ligado ao seu alvo. Pgina 6 6 Captulo 1 Drogas e metas de drogas: uma viso geral As ligaes de hidrognio foram vistos como uma forma fraca de interaco electrosttica, porque o heterotomo ligeiramente negativa, eo hidrognio ligeiramente positivo. No entanto, h mais do que uma ligao de hidrognio atrao entre cargas parciais. Ao contrrio de outros interinteraes moleculares, uma interao de orbitais tem colocar entre as duas molculas (Fig. 1.7). O orbital contendo o par de eltrons em heterotomo (Y) interage com os orbitais atmicos envolvidos normalmente

na ligao covalente entre os resultados desta X e H. na uma forma fraca de sigma () de ligao e tem uma imporconseqncia direcional tant que no evidente em equittulos trostatic. A orientao ptima onde o X-H vnculo aponta diretamente para o par de eltrons em Y tal que o ngulo formado entre X, H, e Y 180 . Isto observada em pontes de hidrognio muito fortes. No entanto, o ngulo pode variar entre 130 e 180 para moderadamente fortes ligaes de hidrognio, e pode ser to baixo como 90 para fraco ligaes de hidrognio. O par solitrio orbital de Y tem tambm uma propriedade direccional, em funo da sua hibridao. Para exemplo, o azoto de um anel de piridina sp 2 hibridizado e assim o par de eltrons aponta diretamente para fora do ringue e no mesmo plano (Fig. 1.8). A melhor localizao para um doador de ligao de hidrognio seria a regio do espao indicado na figura. 1.3.2 As ligaes de hidrognio Uma ligao de hidrognio pode variar substancialmente em fora e normalmente ocorre entre um eltron-rico-heter oatom, e um hidrognio electres deficiente (Fig. 1.6). O eltron-rico heterotomo tem que ter um par solitrio de electrons e geralmente de oxignio ou azoto. O hidrognio eltron-deficiente geralmente ligado por um ligao covalente a um tomo electronegativo, tais como oxigen ou nitrognio. Uma vez que o tomo electronegativo (X) no tem maior atrao para os eltrons, a distribuio de eltrons o no ligao covalente (X-H) ponderada para a tomo mais eletronegativo, e assim o hidrognio ganha a sua

carga positiva ligeira. O grupo funcional contendo esse recurso conhecido como um doador de hidrognio (HBD) porque fornece o hidrognio para o hidrognio vnculo. O grupo funcional que fornece o electro tomo de rico para receber a ligao de hidrognio conhecido como o receptor da ligao de hidrognio (HBA). Alguns funcional grupos podem atuar como doadores de ligao de hidrognio e hidrogen vnculo aceitantes (por exemplo, OH, NH 2 ). Quando um grupo tal est presente em um local de ligao, possvel que ele pode ligar para um ligante como um doador de ligao de hidrognio e para o outro como aceitador de ligao de hidrognio. Esta caracterstica dada a ligao de hidrognio prazo flip-flop. Droga O O H 3 N Drogas NH 3 O O Alvo Alvo Figura 1.5 eletrostticas (inicas) interaes entre uma droga eo stio de ligao. XH Droga Y Droga

X H Y + + HBD HBA HBA HBD Alvo Alvo FIGURA 1,6 ligao de hidrognio mostrado por uma linha tracejada entre um frmaco e uma ligao site (X, Y oxignio ou nitrognio; doador vnculo HBD hidrognio, HBA vnculo aceitador). Y X H Y X H Hibridizado orbital Hibridizado orbital 1s orbital

Figura 1.7 sobreposio orbital em uma ligao de hidrognio. Pgina 7 Intermoleculares foras de ligao 7 Vrias drogas e metas macromoleculares conter uma tomo de enxofre, que tambm electronegativo. No entanto, enxofre um aceitador de ligao de hidrognio fraca porque os seus pares solitrios esto em terceiro shell orbitais que so maiores e mais difusa. Isto significa que os orbitais envolvidos interagem menos efisuficientemente com os orbitais 1s pequenas de tomos de hidrognio. Flor, que est presente em vrios frmacos, mais electronegativo do que qualquer um de oxignio ou azoto. Tem tambm trs pares de eltrons, e isto pode sugerir que faria um aceitador boa ligao de hidrognio. Na verdade, um aceitador de ligao fraca de hidrognio. Tem sido sugerido que o flor to eletronegativo que se agarra firmemente aos seus pares solitrios de eltrons, tornando-os incapazes de ttulos interaes de hidrognio. Isto est em contraste com fluoreto ons, que so receptores de ligao muito forte de hidrognio. Qualquer caracterstica que afeta a densidade de eltrons do aceitador ligao de hidrognio susceptvel de afectar a sua capacidade de agir como um aceitador de ligao de hidrognio, uma vez que quanto maior for a electron densidade do heterotomo a maior fora sua como um aceitador ligao de hidrognio. Por exemplo, o oxignio OFA negavamente cobrados on carboxilato um vnculo mais forte de hidrognio aceitador do que o oxignio do cido carboxlico uncharged (Fig. 1,10). ons de fosfato tambm pode atuar como hidrognio bom aceptores de ttulos. A maioria dos receptores de ligao de hidrognio presentes em drogas e stios de ligao so neutros grupos funcionais, tais como teres, lcoois, fenis, aminas, amidas, e cetonas.

Estes grupos iro formar pontes de hidrognio moderadamente fortes. Tem sido proposto que os pi () em sistemas apresentam alcinos e anis aromticos so regies de eltrons de alta densidade e podem agir como aceptores de ligao de hidrognio. Como Entretanto, a densidade de eltrons nesses sistemas difusa, e assim a interaco de ligao de hidrognio muito mais fraco do que aqueles que envolvem oxignio ou azoto. Como resultado, aromtico anis e alcinos s so susceptveis de ser significativo hidrogen vnculo aceptores de se interagir com um tomo de hidrognio forte dador ligao tais como um io de alquilamnio (NHR 3 ). Efeitos mais sutis podem influenciar se um tomo um receptor de boa ligao de hidrognio ou no. Por exemplo, o tomo de azoto de uma amina terciria aliftica um melhor A fora de uma ligao de hidrognio pode variar amplamente, mas a maioria dos ttulos de hidrognio em drogas-alvo interaes so moderada em fora, variando de 16 a 60 kJ mol 1 aproximadamente 10 vezes menos do que uma ligao covalente. O distncia da ligao reflete isso, e ligaes de hidrognio so tipicacamente 1,5-2,2 em comparao com 1,0-1,5 para um covalente vnculo. A fora de uma ligao de hidrognio depende de como forte o receptor de ligao de hidrognio eo hidrognio doador de obrigaes so. Um aceitador boa ligao de hidrognio tem a beelectronegative e ofelectrons par havea solitrios. Nitrogen e oxignio so os tomos mais comuns envolvidas como aceptores de hidrognio ttulos em sistemas biolgicos. Nitrognio tem um par de eltrons e pode agir como um aceitor de uma ligao de hidrognio; oxignio tem dois pares solitrios de

electres e pode actuar como um aceitador de hidrognio para dois ttulos (Fig. 1.9). N H X R HBD HBA N HX R sp 2 Figura 1.8 influncia direcional de hibridizao em ligao de hidrognio. R O R H XR H RX HBD HBD HBA R N R HBD HBA R

H XR Figura 1.9 oxignio e nitrognio na qualidade de hidrognio vnculo aceptores (HBD doador ligao de hidrognio, HBA aceptor de ligao de hidrognio). RC O O RP O O O HBAs fortes RC O OH RO H RO R RN R R O R R RS R RF R Cl HBAs fracos

O R XR HBAs moderados Figura 1.10 pontos fortes relativos de ligao de hidrognio (aceptores HBAs). Pgina 8 8 Captulo 1 Drogas e metas de drogas: uma viso geral R N R R O C N H R Amina terciria de boa-HBA R O C N H R R Amida-N age como pobre HBA NH 2 Anilina-N age como pobre HBA FIGURA 1,11 Comparao de diferentes contendo azoto grupos funcionais como ligao de hidrognio

aceptores (HBAs). amina (Fig. 1,13). Porque o azoto carregada, que tem uma maior atrao sobre os eltrons em torno dele, fazendo prtons anexados ainda mais eltron-deficiente. 1.3.3 Van der Waals interaes Interaes de van der Waals so interaes muito fracas, tipicamente 2-4 kJ mol 1 em fora, que envolvem intees entre molculas hidrofbicas regies ofdifferent. Estas regies podem ser substituintes alifticos ou o-carro bon esqueleto das molculas envolvidas. O eletrnico distribuio em neutro, no-polares regies nunca totalmente mesmo ou simtrico, e existem reas sempre transientes de alta e baixa densidade de eltrons que conduzem a temporria dipolos. Os dipolos em uma molcula pode induzir dipolos numa molcula vizinha, levando a interaces fracas entre as duas molculas (Fig. 1,14). Assim, uma rea de alta densidade de eltrons em uma molcula pode ter uma atraco para uma rea de baixa densidade de eltrons em outro molecule. A fora destas interaes cai rapidamente os ainda mais as duas molculas so separados, diminuindo para o stima potncia da separao. Portanto, o frmaco tem estar prximo ao local de destino de vinculao antes da intera es tornam-se importantes. Interaes de van der Waals so tambm referido como Londres foras. Embora o interaces so individualmente fraco, pode haver muitos tais interaces entre um frmaco e seu alvo e assim a-over toda a contribuio das interaes de van der Waals pode muitas vezes ser crucial para a ligao. Foras hidrofbicos so tambm importantes-

tant quando as regies no polares de molculas de interagir (Seo 1.3.6). aceitador de hidrognio do que a ligao de azoto de uma amida ou um. anilina (Fig. 1,11) Nos ltimos casos, o par solitrio do azoto pode interagir com sistemas vizinhos pi para formar estruturas de ressonncia diferentes. Como resultado, menos probabilidade de participar de uma ligao de hidrognio. Do mesmo modo, a capacidade de um grupo carbonilo para actuar como um aceitador de ligao de hidrognio varia dependendo do-func grupo internacional envolvido (Fig. 1.12). Doadores boa ligao de hidrognio contm um eltronproto deficiente ligada ao oxignio ou azoto. Quanto mais eltron-deficiente prton, melhor ele vai agir como um doador ligao de hidrognio. Por exemplo, um proto ligado a um carregado positivamente actos tomo de azoto como um forte hidrogen vnculo doador thanthe protonofa primrio orsecondary O C O R O C RHN R O C R R O C RO

R Aumento da fora de oxignio de carbonilo como um aceitador de ligao de hidrognio FIGURA 1,12 Comparao de oxignios carbonilo como aceptores de ligao de hidrognio. R N R R H R N R H H N R H Ion alquilamnio (Mais forte HBD) Secundrio e aminas primrias Figura 1.13 Comparao de ligao de hidrognio doadores (HBDs). Stio de ligao Droga Regies hidrofbicas Stio de ligao Droga + Stio de ligao

Droga + - + Transient dipolo de droga Dipolo induzido no alvo e van der Waals interao Figura 1.14 de Van der Waals interaes entre as regies hidrofbicas de uma droga e um stio de ligao. Pgina 9 Intermoleculares foras de ligao 9 molcula (Fig. 1,16). Isto mais forte do que um dipolo interao dipolo e cai menos rapidamente com a sepao (decrescente em relao ao quadrado da separao). Interaes que envolvem um momento de dipolo induzido tem sido propostos. H evidncias de que um anel aromtico pode interagir com um grupo inico tal como um ammo-quaternrio titnio on. Suchaninteraction vivel se o positivecharge do grupo de amnio quaternrio distorce o electro nuvem de anel aromtico para produzir um momento de dipolo em que a face do anel aromtico rico em electres e do bordas so eltron-deficiente (Fig. 1.17). Um exemplo deste podem ser encontrados na seco de 22,7. 1.3.5 Interaes repulsivas At agora falamos apenas sobre as foras atrativas, que increase in strength the closer the molecules approach o outro. Repulsive interactions are also important. Otherwise, there would be nothing to stop molecules trying to merge with each other! If molecules come too close, their molecular orbitals start to overlap and this

results in repulsion. Other forms of repulsion are related to the types of groups present in both molecules. Para example, two charged groups of identical charge are repelled. 1.3.4 Dipoledipole and iondipole interaes Manymolecules havea permanent dipole momentresulting from the different electronegativities of the atoms and functional groups present. For example, a ketone has a dipole moment due to the different electronegativities of the carbon and oxygen making up the carbonyl bond. O binding site also contains functional groups, so it is inevitable that it too will have various local dipole moments. It is possible for the dipole moments of the drug and the binding site to interact as a drug approaches, aligning the drug such that the dipole moments are parallel and in opposite directions (Fig. 1.15). If this positions the drug such that other intermolecular interactions can take place between it and the target, the alignment is beneficial to both binding and activity. If not, then binding and activity may be weakened. An example of such an effect can be found in section 25.2.8.3. The strength of dipole dipole interactions reduces with the cube of the distance between the two dipoles. This means that dipoledipole interactions fall away more quickly with distance than electrostatic interactions, but less quickly than van der Waals interactions. An ion-dipole interaction is where a charged or ionic group in one molecule interacts with a dipole in a second Binding site

R C R O + Momento de dipolo R C R O Localizada dipole moment Binding site FIGURE 1.15 Dipoledipole interactions between a drug and a binding site. Binding site + R C R O C O O Binding site + R C R

O H 3 N FIGURE 1.16 Iondipole interactions between a drug and a binding site. Pgina 10 10 Chapter 1 Drugs and drug targets: an overview does not have to be stripped away, and there is no energy penalty when the drug binds to its target (section 21.6.2.1 and case study 5). It is not possible for water to solvate the non-polar or hydrophobic regions of a drug or its target binding site. Instead, the surrounding water molecules form stronger than usual interactions with each other, resulting in a more ordered layer of water next to the nonpolar surface. This represents a negative entropy due to the increase in order. When the hydrophobic region of a drug interacts with a hydrophobic region of a binding site, these water molecules are freed and become less ordered (Fig. 1.19). This leads to an increase in entropy and a gain in binding energy. 1 The interactions involved are small at 0.10.2 kJ mol 1 for each square angstrom of hydrophobic surface, but overall they can be substantial. Sometimes, a hydrophobic region in the drug may not be sufficiently close to a hydrophobic region in the bind-

ing site, and water may be trapped between the two surfaces. The entropy increase is not so substantial in that case, and there is a benefit in designing a better drug that fits more snugly. 1.3.6 The role of water and hydrophobic interaes A crucial feature that is often overlooked when considering the interaction of a drug with its target is the role of gua. The macromolecular targets in the body exist in an aqueous environment and the drug has to travel through that environment in order to reach its target, so both the drug and the macromolecule are solvated withwater molecules before they meet each other. The water molecules surrounding the drug and the target binding site have to be stripped away before the interactions described above can take place (Fig. 1.18). This requires energy, and if the energy required to desolvate both the drug and the binding site is greater than the energy gained by the binding interactions, then the drug may be ineffective. Em certos cases, it has been beneficial to remove a polar binding group from a drug if that group binds less strongly to the target binding site than to water. This was carried out during the development of the antiviral drug ritonavir (section 20.7.4.4). Sometimes polar groups are added toa drug toincrease its water solubility. If this is the case, it is important that such groups are positioned in such a way that they protrude from the binding site when the drug binds; in other words they are solvent-accessible or solvent-exposed. Em this way, the water that solvates this highly polar group

Binding site Binding site R NR 3 R NR 3 + + + FIGURE 1.17 Induced dipole interaction between an alkylammonium ion and an aromatic ring. R C R O Binding site O H Binding site R C R O O H Desolvationenergy loss Binding site O H Bindingenergy gain

R C R O O H H H H O H H O H H O FIGURE 1.18 Desolvation of a drug and its target binding site prior to binding. 1 The free energy gained by binding ( G ) is related to the change in entropy ( S ) by the equation G HTS . If entropy increases, S is positive which makes G more negative. The more negative G is, the more likely binding will take place. Pgina 11 Classification of drugs 11 Most drugs bind to their targets by means of intermolecular ttulos. Pharmacodynamics is the study of how drugs interact with os seus objectivos.

Electrostatic or ionic interactions occur between groups of opposite charge. Hydrogen bonds occur between an electron-rich heteroatom and an electron-deficient hydrogen. The functional group providing the hydrogen for a hydrogen bond is called the hydrogen bond donor. O funcional group that interacts with the hydrogen in a hydrogen bond is called the hydrogen bond acceptor. Van der Waals interactions take place between the non-polar regions of molecules and are caused by transient dipole dipole interactions. Iondipole and dipoledipole interactions are a weak form of electrostatic interaction. Hydrophobic interactions involve the displacement of ordered layers of water molecules that surround hydrophobic regions of molecules. The resulting increase in entropy contributes to the overall binding energy. Polar groups have to be desolvated before intermolecular interactions take place. This results in an energy penalty. The pharmacokinetics of a drug relate to its absorption, distribution, metabolism and excretion in the body. 1,5 Classification of drugs There are four main ways in which drugs might be classified or grouped. By pharmacological effect Drugs can be classified depending on the biological or pharmacological effect that they have; for example analgesics, antipsychotics, antihypertensives, anti-asthmatics and antibiotics. Isto til if one wishes to know the full scope of drugs available for 1,4

Pharmacokinetic issues and medicines Pharmacodynamics is the study of how a drug binds to its target binding site. However, a drug capable of binding to a particular target is not necessarily going to be a useful clinical agent or medicine. For that to be the case, the drug not only has to bind to its target, it has to reach it in the first place. For an oral drug that involves a long journey with many hazards to be overcome. A droga has to survive stomach acids and digestive enzymes, and be absorbed from the gut into the blood supply. Tem para survive the liver where enzymes try to destroy it (drug metabolism). It has to be distributed round the body and not get mopped up by fat tissue. It has to have a reasonable life time within the body, not too short and not too long. Finally, it should not be excreted too quickly. O estudo of how a drug is absorbed, distributed, metabolized and excreted (known as ADME in the pharmaceutical industry) is called pharmacokinetics. Pharmacokinetics can be viewed as 'what the body does to the drug' as opposed to pharmacodynamics'what the drug does to the body'. There are many ways in which medicinal chemists can design a drug to improve its pharmacokinetic properties, but the method by which the drug is formulated and administered is just as important. Medicines are not just composed of the active pharmaceutical agent. Por exemple, a pill contains a whole range of chemicals which are present to give structure and stability to the pill, and also to aid the delivery and breakdown of the pill at the desired part of the gastrointestinal tract. PONTOS-CHAVE

Drugs act on molecular targets located in the cell membrane of cells or within the cells themselves. Drug targets are macromolecules that have a binding site into which the drug fits and binds. FIGURE 1.19 Hydrophobic interactions. Binding site Droga Droga Binding site Droga Droga Unstructured water increase in entropy Ligao Structured water layer round hydrophobic regions Hidrofbico regions gua Pgina 12 12 Chapter 1 Drugs and drug targets: an overview However, it is easy to lose the wood for the trees and to lose sight of why it is useful to have drugs which switch off a particular enzyme or receptor. For example, it is not intuitively obvious why an anticholinesterase agent could be useful in treating senility or glaucoma. 1,6 Naming of drugs and medicines The vast majority of chemicals that are synthesized in

medicinal chemistry research never make it to the market place and it would be impractical to name them all. Instead, research groups label them with a code which usually consists of letters and numbers. The letters are specific to the research group undertaking the work and the number is specific for the compound. Assim, Ro318959, ABT-538, and MK-639 were compounds prepared by Roche, Abbott, and Merck pharmaceuticals respectivamente. If the compounds concerned show promise as therapeutic drugs they are taken into development and named. For example, the above compounds showed promise as anti-HIV drugs and were named saquinavir, ritonavir, and indinavir , respectively. Finally, if the drugs prove successful and are marketed as medicines, they are given a proprietary, brand or trade name which only the company can use. Por exemplo, a acima compounds were marketed as Fortovase , Norvir e Crixivan respectively (note that brand names always start with a capital letter and have the symbol or to indicate that they are registered brand names). O proprietary names are also specific for the preparation or formulation of the drug. For example, Fortovase

(or Fortovase ) is a preparation containing 200 mg of saquinavir in a gel filled, beige coloured capsule. Se the formulation is changed, then a different name is usado. For example, Roche sell a different preparation of saquinavir called Invirase which consists of a brown/ green capsule containing 200 mg of saquinavir as the mesilate salt. When a drug's patent has expired, it is possible for any pharmaceutical company to produce and sell that drug as a generic medicine. No entanto, eles so not allowed to use the trade name used by the company that originally invented it. European law requires that generic medicines are given a recommended International Non-proprietary Name (rINN), which is usually identical to the name of the drug. In Britain, such drugs were given a British Approved Name (BAN), but these have now been modified to fall in line with rINNs. Since the naming of drugs is progressive, early research papers in the literature may only use the original letter/number code since the name of the drug had not been allocated at the time of publication. Throughout this text, the names of the active constituents are used rather than the trade names, although a certain ailment, but it means that the drugs included are numerous and highly varied in structure. Isto porque there is a large variety of targets at which drugs could act in order to produce the desired effect. It is therefore not possible to compare different painkillers and expect them to

look alike or to have some common mechanism of action. The chapters on antibacterial, antiviral, anticancer and anti-ulcer drugs (chapters 1921, 25) illustrate the variety of drug structures and mechanisms of action that are possible when drugs are classified according to their pharmacological effect. By chemical structure Many drugs which have a common skeleton are grouped together; for example penicillins, barbiturates, opiates, steroids, and catecholamines. In some cases, this is a useful classification since the biological activity and mechanism of action is the same for the structures involved; for example the antibiotic activity of penicillins. However, not all compounds with similar chemical structure have the same biological action. For example, steroids share a similar tetracyclic structure, but they have very different effects in the body. In this text, there are various groups of structurally related drugs which are discussed; for example penicillins, cephalosporins, sulfonamides and opioids (sections 19.419.5, and chapter 24). Estes are examples of compounds with a similar structure and similar mechanism of action. No entanto, existem excees. Most sulfonamides are used as antibacterial agents, but there are a few which have totally different aplicaes mdicas. By target system Drugs can be classified according to whether they affect a certain target system in the corpo. An example of a target system is where a neurotransmitter is synthesized, released from its neuron, interacts with a protein target and is either metabolized or reabsorbed into the neuron. This classification is a

bit more specific than classifying drugs by their overall pharmacological effect. However, there are still several different targets with which drugs could interact in order to interfere with the system, and so the drugs included in this category are likely to be quite varied in structure due to the different mechanisms of action that esto envolvidos. In chapters 22 and 23, we look at drugs that act on target systemsthe cholinergic and the adrenergic system respectively. By target molecule Some drugs are classified according to the molecular target with which they interact. Para example, anticholinesterases (sections 22.1522.17) are drugs which act byinhibiting the enzyme acetylcholinesterase. This is a more specific classification since we have now identified the precise target at which the drugs act. Em this situation, we might expect some structural similarity between the agents involved and a common mechanism of action, although this is not an inviolable assumption. Pgina 13 Perguntas 13 PONTOS-CHAVE Drugs can be classified by their pharmacological effect, their chemical structure, their effect on a target system or their effect on a target structure. Clinically useful drugs have a trade (or brand) name, as well as a recommended international non-proprietary name. Most structures produced during the development of a new drug are not considered for the clinic. They are identified by simple codes that are specific to each research group.

the trade name may be indicated if it is particularly bem conhecida. For example, it is indicated that sildenafil is Viagra and that paclitaxel is Taxol . Se voc deseja find out the trade name for a particular drug, these are listed in Appendix 6. If you wish to 'go the other way', the index contains trade names and directs you to the relevant compound name. Only those drugs covered in the text are included and if you cannot find the drug you are looking for, you should refer to other textbooks or formularies such as the British National Formulary (see General Further Reading).