UM OLHAR CIENTÍFICO PARA OS

PROBLEMAS COGNITIVOS NA NF1

(ponto da situação do estudo apresentado em 2014)

– Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra

Inês Bernardino

21 Maio 2016

Modelo animal de doença: o que aprendemos?

Estudos em modelos animais de doença fornecem-nos

pistas para melhor entendermos os mecanismos de

doença e orientarmos a investigação no modelo humano.

Modelo animal de doença: o que aprendemos?

Memória espacial

Memória de trabalho

Alterações no

Sistema GABAérgico

GABA: neurotransmissor que

funciona como um mensageiro que leva a informação de um neurónio para o outro e permite ao nosso cérebro coordenar pensamentos, ações e emoções;

Sabendo isto…

Pretendemos compreender melhor o funcionamento do cérebro na NF1;

Estudar a origem das dificuldades cognitivas associadas à NF1: serão as

alterações do sistema GABAérgico?

Permite quantificar os níveis de GABA Ressonância Magnética

Espectoscopia

O sistema GABAérgico está alterado nas crianças com NF1?

Níveis de GABA mais reduzidos nos participantes com NF1 numa área responsável pela visão

Inês Violante

Estas alterações estão também presentes em adultos com NF1?

Ocorrem noutras áreas do cérebro?

Córtex Visual

NF1: N= 20

CTRL: N= 26

7-19 anos

O sistema GABAérgico está alterado nos adultos com NF1?

NF1 Controlos

Alterações nos níveis de GABA mantêm-se com a idade e foram encontradas em todas as áreas estudadas

Inês Violante

Córtex Visual

Frontal-eye-fields

NF1: N= 14

CTRL: N= 14

O sistema GABAérgico está alterado nos adultos com NF1?

Estimulação Magnética

Transcraniana

Permite estudar a integridade funcional dos circuitos corticais

Dependendo do intervalo de tempo entre os estímulos aplicados, os efeitos produzidos são mediados por receptores de GABA

A bobina é colocada sobre o crânio do participante na zona que se pretende estimular (área motora);

A bobine recebe uma corrente elétrica capaz de gerar um campo magnético que passa através do osso e da pele;

Quando essa corrente atinge o córtex motor, ela pode produzir uma resposta muscular no membro contralateral (a mão mexe involuntariamente;)

Medida do sistema GABAérico

O sistema GABAérgico está alterado nos adultos com NF1?

0

0,5

1

1,5

2

2,5

NF1 CTRL NF1 CTRL NF1 CTRL

LICI_50 LICI_100 LICI_150

MEP

am

plit

ude (m

V)

ratio to u

ncond

itio

ned

MEP

Long-Interval Cortical Inhibition Resposta cortical alterada no

grupo de NF1, indicando

possíveis alterações ao nível

dos receptores de GABA;

NF1: N= 18

CTRL: N= 17

Alterações Cognitivas na NF1

70% dos doentes apresentam alterações neuropsicológicas (Pride & North, 2012)

Funcionamento Intelectual

Função Motora Memória Funções

executivas Percepção

Visuo-espacial

Funcionamento Intelectual na NF1

Cerca de 8% dos doentes com NF1 apresentam défice intelectual (QI<70) e

cerca de 30 a 65% apresentam dificuldades de aprendizagem; (Hyman et al.,

2005; North et al., 1997)

QI médio tende a situar-se no intervalo médio inferior (80-90); (Hyman et al.,

2005; Levine et al., 2006)

Perfil intelectual caracterizado por melhores competências verbais e dificuldades

ao nível da organização perceptiva embora não seja consensual entre os estudos;

(Legius et al., 1995; Hyman et al., 2005)

Dificuldades ao mais evidentes e consensuais ao nível do cálculo mental e da

perceção visuo-espacial;

Avaliação do Funcionamento Intelectual: WISC-III

Escala de Inteligência de Wechsler para crianças – 3ª edição, adaptada para a

população portuguesa em 2003;

Destinada a indivíduos entre os 6 anos e os 16 anos e 11 meses;

Tem como função explorar o funcionamento intelectual nos seus diversos aspetos e é

constituída por 13 sub-testes (3 dos quais opcionais) divididos por duas escalas:

escala verbal e escala de realização;

Permite obter três valores de QI: QI de escala completa,

QI verbal e QI de realização;

Avaliação do Funcionamento Intelectual: WISC-III

Informação (conhecimentos adquiridos)

Semelhanças (raciocínio lógico e formação de categorias)

Aritmética (cálculo mental e compreensão verbal)

Vocabulário (competência linguística, conhecimentos lexicais)

Compreensão (facilidade de argumentação, regras sociais)

Memória de Dígitos (opcional) (memória auditiva

sequencial e memória de trabalho)

Escala Verbal

Escala de Realização

Completamento de Gravuras (memória visual)

Código (aprendizagem automatizada)

Disposição de Gravuras (análise perceptiva)

Cubos (organização e processamento visuo-espacial)

Composição de Objetos (integração perceptiva)

Pesquisa de Símbolos (opcional) (busca visual)

Labirintos (opcional) (capacidade de planificação)

Resultados - Funcionamento Intelectual - Crianças

90,30 94,78

89,41

114,47 115,37 110,27

0

20

40

60

80

100

120

QI Total QI Verbal QI Realização

Resultados - Quocientes Intelectuais

NF1

CTRL

0%

10%

20%

30%

40%

<70 70-85 86-100 101-115 >116

11,10%

25,90%

37%

11,10%

14,80%

Perc

enta

gem

de

par

tici

pan

tes

NF1

QI médio de 90 no grupo de NF1

NF1: N= 27

CTRL: N= 30

6-15 anos

Grande variabilidade dentro do grupo de

doentes com 11% a apresentar défice intelectual

e a maioria no intervalo médio inferior (86-100)

* p<.05

* * *

Resultados - Funcionamento Intelectual - Crianças

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Info

rmaç

ão

Sem

elh

ança

s

Ari

tmét

ica

Vo

cab

ulá

rio

Co

mp

ree

nsã

o

Co

mp

. Gra

vura

s

Có

dig

o

Dis

p. G

ravu

ras

Cu

bo

s

Co

mp

. Ob

ject

os

Pesq

uis

a Sí

mb

olo

s

QI Verbal QI Realização

Resultados - Subtestes

NF1

CTRL

* Todas as diferenças são estatisticamente significativas, p<.05

Avaliação do Funcionamento Intelectual: WAIS-III

Escala de Inteligência de Wechsler para adultos – 3ª edição, adaptada para a

população portuguesa em 2008;

Destinada a indivíduos entre os 16 anos e os 99 anos;

É constituída por 14 sub-testes (3 dos quais opcionais) divididos por duas escalas:

escala verbal e escala de realização;

Vocabulário (competência linguística, conhecimentos lexicais)

Semelhanças (raciocínio lógico e formação de categorias)

Aritmética (cálculo mental e compreensão verbal)

Memória de Dígitos (memória auditiva sequencial e

memória de trabalho)

Informação (conhecimentos adquiridos)

Compreensão (facilidade de argumentação, regras sociais)

Sequências de Letras e Números (opcional)

Completamento de Gravuras (memória visual)

Código (aprendizagem automatizada)

Cubos (organização e processamento visuo-espacial)

Matrizes (raciocínio lógico)

Disposição de Gravuras (análise perceptiva)

Pesquisa de Símbolos (opcional) (busca visual)

Composição de Objetos (integração perceptiva)

Resultados - Funcionamento Intelectual - Adultos

QI médio de 104 no grupo de NF1

NF1: N= 21

CTRL: N= 24

23-55 anos

A maioria dos doentes situam-se nos intervalos

em torno da média: nos intervalos médio inferior

(86-100) e médio superior.

104,43 103,62 104,71

118,71 115,21 119,71

0

20

40

60

80

100

120

140

QI Total QI Verbal QI Realização

Resultados - Quocientes Intelectuais

NF1

CTRL

0%

10%

20%

30%

40%

<70 70-85 86-100 101-115 >116

0,00%

14,30%

23,80%

38,10%

23,80%

Pe

rcen

tage

m d

e p

arti

cip

ante

s

NF1

* * *

* p<.05

Resultados - Funcionamento Intelectual - Adultos

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Vo

cab

ulá

rio

Sem

elh

ança

s

Ari

tmét

ica

Mem

óri

a d

e D

ígit

os

Info

rmaç

ão

Co

mp

. Gra

vura

s

Có

dig

o

Cu

bo

s

Mat

rize

s

QI Verbal QI Realização

Resultados - Subtestes

NF1

CTRL

*

*

*

* *

Resultados – Percepção Visuo-espacial em Adultos

A percepção visuo-espacial tem sido descrita como uma das áreas mais afectadas

nos doentes com NF1;

O teste “Judgment of Line Orientation” tem sido amplamente usado para

caracterizar estas dificuldades;

É composto por 30 itens;

22,25

26,16

0

10

20

30

JLO

Nº

de

resp

ost

as c

orr

etas

Judgment of Line Orientation

NF1

CTRL

*

* p<.05

Avaliação das Funções Executivas

Funções executivas:

Vasta gama de faculdades mentais superiores necessárias para um indivíduo trabalhar para um objectivo, que não pode ser atingido no imediato, como sejam:

Focar a atenção

Controlo de impulsos

Inibição de respostas inadequadas

Procura organizada

Flexibilidade cognitiva

Sequenciação no tempo

Motivação

Planeamento

Trail Making Test: Parte A e Parte B:

medida de atenção visual, flexibilidade cognitiva, „task switching‟

Parte A

Parte B

Avaliação das Funções Executivas

28,67

74,71

22,61

51,61

0

20

40

60

80

100

Trail A Trail B

Tem

po

em

seg

un

do

s

Trail Making Test

NF1

CTRL

Os doentes com NF1 demoram mais tempo a

executar a tarefa mas não diferem do grupo de

controlo no número de erros.

* * * p<.05

Tabuleiro de Corsi: sentido direto e sentido inverso

medida de memória espacial, memória de trabalho

Avaliação das Funções Executivas

44,14 41,57

66,14 64,36

0

20

40

60

80

100

Corsi Directo Corsi Inverso

Pon

tuaç

ão

Tabuleiro de Corsi

NF1

CTRL

* * * p<.05

No futuro…

Défices Cognitivos Alterações no

sistema GABAérgico

Entender melhor a natureza

desta relação

Desenvolvimento de fármacos

A nossa equipa…

Professor Miguel

Castelo-Branco Inês Violante Tânia Marques Gilberto Silva

Obrigada

pela

atenção! Obrigada a

todos os participantes

pela colaboração!