tratamento hipopituitarismo

Arq Bras Endocrinol Metab vol 47 nº 4 Agosto 2003492

RESUMO

Esse artigo traz uma revisão do hipopituitarismo com ênfase na terapiade reposição hormonal. O conhecimento das bases fisiológicas da tera-pia de reposição hormonal, assim como dos aspectos práticos do trata-mento, constitui o suporte racional para tratar esses pacientes. Essarevisão foi organizada por deficiência hormonal e cada um desses tópi-cos inclui epidemiologia, etiologia, apresentação clínica, diagnóstico,preparações hormonais disponíveis para o tratamento de cada defi-ciência, dosagens, vias de administração, efeitos colaterais e monitor-ização clínico-laboratorial durante os diferentes períodos da vida paracada reposição hormonal: hormônio de crescimento na criança e noadulto, hormônios tiroideanos no hipotiroidismo central, glicocorticóidesno hipoadrenalismo central, análogos de vasopressina no diabetesinsípidus central, esteróides sexuais no homem e na mulher, da puber-dade à senescência e gonadotrofinas no tratamento da infertilidade. Asinformações aqui contidas resultam de uma revisão crítica da literaturaaliada à nossa experiência de mais de duas décadas no diagnóstico etratamento do paciente hipopituitário na Unidade de Neuroen-docrinologia da Universidade Federal de São Paulo. (Arq Bars EndocrinolMetab 2003;47/4:492-508)

Descritores: Hipopituitarismo; GH; Gonadotrofinas; TSH; ACTH; Infertili-dade; Diabetes insipidus; Reposição hormonal

ABSTRACT

Hormone Replacement Therapy in HypopituitarismThis article brings an updated review of hypopituitarism with emphasis inhormone replacement therapy. The physiological basis of hormonereplacement therapy and practical aspects of treating hypopituitarypatients were both taken into account to provide a rational strategy fortreatment. The review is organized by individual pituitary hormone defi-ciency and covers epidemiology, etiology, clinical presentation, and diag-nosis of hypopituitarism, as well as the most relevant hormone preparationscurrently available for treating each hormone deficiency. Practical guide-lines to hormone dosing, routes of administration, side effects and clinicaland laboratory monitoring during the entire lifespan are given for each indi-vidual hormone replacement therapy: growth hormone in GH-deficientchildren and adults, thyroid hormone in central hypothyroidism, glucocorti-coid in central hypoadrenalism, vasopressin analogs in diabetes insipidus,sex hormones in man and women from puberty to senescence, andgonadotropins for treating infertility. In addition to the literature review, wetook into account our own experience of more than two decades in inves-tigating, diagnosing, and treating hypopituitary patients at the Universi-dade Federal de São Paulo. (Arq Bars Endocrinol Metab 2003;47/4:492-508)

Keywords: Hypopituitarism; GH; Gonadotropins; TSH; ACTH; Infertility; Dia-betes insipidus; Hormonal replacement therapy

atualizaçãoTerapia de Reposição Hormonal no Hipopituitarismo

Julio AbuchamTeresa C. Alfinito VieiraErika Ribeiro BarbosaRogério Silicani RibeiroManoel R. Alves Martins

Unidade de Neuroendocrinologia,Disciplina de Endocrinologia,Departamento de Medicina,Universidade Federal de SãoPaulo, São Paulo, SP.

Recebido em 12/06/03Aceito em 18/06/03

Arq Bras Endocrinol Metab vol 47 nº 4 Agosto 2003

Reposição Hormonal no HipopituitarismoAbucham et al.

493

ODIAGNÓSTICO E A TERAPÊUTICA DO PACIENTE

hipopituitário representam um consideráveldesafio para o endocrinologista. Envolvem umagrande amplitude de conhecimentos e práticas, desdea fisiologia endócrina, o exercício clínico do diagnósti-co das diversas deficiências hormonais hipofisárias, quefreqüentemente coexistem em graus variados, a indi-cação e interpretação criteriosas de inúmeros testeslaboratoriais pretensamente precisos, mas muitas vezesinexatos ou inadequados para a detecção dos casosmenos óbvios, o conhecimento das inúmeraspreparações e análogos hormonais disponíveis no mer-cado, a utilização do medicamento na dose mais ade-quada para cada paciente, a monitorização do trata-mento a curto e a longo prazo, até o enorme desafioque é educar e conquistar a aderência do pacientehipopituitário para uma terapêutica complexa, dis-pendiosa e, em geral, para toda vida. Nesse artigo,procuramos transmitir informações úteis para o manu-seio do hipopituitarismo na prática clínica, tendo sem-pre em vista as bases fisiológicas da endocrinologia, aopinião da literatura especializada, e nossa experiênciade mais de duas décadas estudando, diagnosticando etratando pacientes hipopituitários, adultos e crianças,na Unidade de Neuroendocrinologia da Disciplina deEndocrinologia da UNIFESP. Esperamos que esseartigo traga uma real contribuição para aprimorar ocuidado desses pacientes em nosso meio.

DEFICIÊNCIA SOMATOTRÓFICA NA INFÂNCIA

Epidemiologia e EtiologiaA deficiência de hormônio de crescimento (DGH), ouhipossomatotrofismo, é um distúrbio raro, constituindo-se numa das causas menos freqüentes de baixa estatura napopulação infantil. Pode ocorrer de forma isolada(DIGH) ou combinada com deficiências de outros hor-mônios hipofisários (DCHH) devido a lesões compressi-vas, destrutivas, infiltrativas, degenerativas ou molecularesque afetam o desenvolvimento, a integridade anatômicae/ou a produção hormonal do hipotálamo e/ou da hipó-fise. Na infância, tumores como craniofaringeomas e ger-minomas supra-selares, a granulomatose de células deLangerhans (Histiocitose X), a anóxia perinatal, o trau-matismo crânio-encefálico, as infecções do sistema ner-voso central, assim como a neurocirurgia e a radioterapiacraniana podem causar DGH. Entre os defeitos genéticosconhecidos estão as mutações em genes de expressãohipofisária (genes do GH, do receptor do GHRH, e dosfatores de transcrição hipofisários: Pit-1, PROP-1, Rpx,Lhx3, e Lhx4) (1-8), as alterações congênitas da linha

média e a agenesia hipofisária, cujas bases molecularesainda são desconhecidas.

Quadro Clínico e DiagnósticoO diagnóstico da DGH na criança é clínico-laborato-rial, envolvendo história, antecedentes, exame físico,auxologia, estudo radiológico e exames laboratoriais.No entanto, a DGH é um distúrbio raro na populaçãogeral (entre 1:4.000 e 1:10.000), contrastando com afreqüência populacional da baixa estatura normal, de3% (ou 300:10.000) por definição estatística, e com afreqüência do retardo constitucional do crescimento,cerca de 1% (ou 100:10.000). Assim, excetuando-se oscasos mais óbvios, tanto a estratégia de investigaçãoclínica como a interpretação dos dados auxológicos elaboratoriais devem levar em conta a baixa probabili-dade pré-teste desse diagnóstico e contrabalançar oalto índice de falsos positivos no diagnóstico de DGH.

Na auxologia, a criança com DGH estabelecidaapresenta estatura abaixo da esperada pela altura dospais, segmentos corpóreos proporcionais, e umavelocidade de crescimento (VC) baixa para sua idadecronológica. Nesses casos, sempre se observa um retar-do significativo (>2DP) na maturação esquelética(idade óssea atrasada). A baixa estatura por DGH podeser a única manifestação clínica, mesmo quando asso-ciada a outras deficiências hipofisárias, em geral menosevidentes, como o hipotiroidismo central ou o hipo-gonadismo hipogonadotrófico, cujo diagnóstico, naausência de micropênis e/ou criptorquidia, não podeser estabelecido na criança pré-púbere.

Uma avaliação inicial do eixo somatotróficopode ser feita simplesmente pelas dosagens séricas deIGF-1 e de IGFBP-3, já que seus níveis refletem osefeitos biológicos do GH e também se correlacionamcom o pico de GH estimulado (9). Valores de IGF-1e IGFBP-3 abaixo de -2 DP do valor de referênciaaumentam a probabilidade de hipossomatotrofismo edemandam a realização de um primeiro teste provoca-tivo para avaliar a reserva secretória de GH. Entretan-to, como esses testes apresentam altos índices de falsopositivos para DGH, um teste não responsivo deman-dará um segundo teste com um estímulo diferente,sobretudo quando o diagnóstico em questão for o deDGH idiopática. É importante observar que os níveisde corte tradicionais para definir uma resposta normalnesses testes são inadequados para as dosagens de GHcom os imunoensaios atualmente disponíveis. Alémdisso, existe grande variação entre os resultados obti-dos através de diferentes ensaios, cujos valores indivi-duais de normalidade geralmente não são conhecidos.Num estudo recente, observou-se que o pico de GH

após arginina e L-dopa pode não ultrapassar 3µg/Lem algumas crianças normais em diferentes imunoen-saios com anticorpos monoclonais, o que é substan-cialmente menor do que o valor de corte mais utiliza-do atualmente (5µg/L para ensaios com anticorposmonoclonais e 10µg/L para ensaios com anticorpospoliclonais) (10-11). Por último, é importante lembrarque fatores como obesidade, desnutrição, uso deglicocorticóides e distúrbios psicossociais podem inter-ferir com o eixo somatotrófico e dificultar a interpre-tação dos exames laboratoriais.

Dada a imprecisão freqüentemente inerente aodiagnóstico hormonal de DGH, sobretudo quandomanifestação isolada, a imagem da região selar pelaressonância magnética é de grande auxílio tanto parafavorecer o diagnóstico de DGH, quando alterada,como para considerá-lo um diagnóstico menos prová-vel ou um falso-positivo. Com efeito, a maioria dascrianças com DGH permanente apresenta algumaalteração morfológica na região hipotálamo-hipofisária(neuro-hipófise ectópica, hipoplasia de adeno-hipófise,ausência, afilamento ou espessamento da hastehipofisária, ou tumor). Excetuando-se os casos clínicaou epidemiologicamente óbvios de DGH, a ausênciade alterações na RM em crianças com auxologia edosagens hormonais sugestivas de DGH, sobretudoquando parcial, remetem esse diagnóstico para ocampo hipotético sob diversas denominações comodeficiência neuro-secretória de GH, deficiência tran-sitória de GH, deficiência parcial de GH etc. Na reali-dade, a maioria das crianças assim diagnosticadas e tem-porariamente tratadas com GH apresentará respostasnormais do GH quando novamente testadas na idadeadulta. Dessa forma, é provável que essa condiçãorepresente apenas um prolongamento, indesejável doponto de vista psicossocial, de uma situação fisiológicatransitória que pode ocorrer no final da infância, antesda puberdade, quando o crescimento linear é mínimo ea secreção de GH pode estar atenuada.

Reposição de GH na InfânciaCrianças diagnosticadas com DGH devem receber GHhumano obtido por tecnologia do DNA recombinante,estando proscrito o uso de GH obtido de hipófise decadáver. O objetivo principal do tratamento é nor-malizar a VC linear durante a infância e adolescência eatingir uma estatura final dentro do alvo esperado. Oresultado do tratamento depende da dose de GH usada,do estado nutricional do paciente, da resposta do IGF-1, bem como da época do início do tratamento. Oprognóstico de estatura final será tanto melhor quantomais alta a criança estiver ao iniciar a puberdade.

O GH deve ser administrado por via sub-cutânea, diariamente. As doses atualmente utilizadasna infância são variáveis, entre 25 e 50µg/kg/dia nosEUA, entre 25 e 35µg/kg/dia na Europa e menoresdo que 25µg/kg/dia no Japão (12). No ambulatórioda Unidade de Neuroendocrinocrinologia da Disci-plina de Endocrinologia da UNIFESP, utilizamos umadose padrão de 35µg/kg/dia (equivalente a0,1U/kg/dia).

O monitoramento da reposição com GH nainfância é feito, principalmente, através da VC, quedeve ser determinada a cada 4 meses. Observa-se umagrande aceleração da VC nos primeiros 2 anos detratamento com GH, que declina a partir do 3º ano,mas a VC se mantém normal para a idade cronológicae superior à VC anterior ao tratamento. Assim, a crian-ça tratada com doses apropriadas de GH melhora suaposição relativa na curva de crescimento (reduzindoseu déficit em DP de estatura), chegando finalmente àsua estatura alvo. A dosagem de IGF-1 durante otratamento pode ser útil para verificar se a dose de GHé excessiva, insuficiente, ou mesmo para verificar aaderência, mas, na prática, pode ser dispensável quan-do a VC obtida for satisfatória. Alguns raros pacientes,geralmente portadores de deleção do gene do GH(DGH tipo IA), podem deixar de responder ao trata-mento devido ao desenvolvimento de anticorpos blo-queadores contra o GH.

O uso do GH em crianças com hipossoma-totrofismo pode, em alguns pacientes, desmascarar oudescompensar o hipotiroidismo central por seu efeitoem aumentar a conversão periférica de T4 em T3,podendo reduzir os níveis séricos de T4 livre para valo-res de hipotiroidismo (13). Além disso, a insuficiênciaadrenocorticotrófica não tratada ou tratada com dosesinsuficientes de cortisona ou hidrocortisona podedescompensar devido ao efeito inibitório do GH na11-beta-hidroxisteróide dehidrogenase tipo 1, umaenzima que transforma a cortisona em cortisol (14).

Durante o tratamento com GH, a puberdadeocorrerá espontaneamente nos casos que não apresen-tam deficiência gonadotrófica associada, em geral comalgum retardo ou, mais raramente, de forma antecipa-da, sobretudo em crianças submetidas a radioterapiacraniana. Nessa ocasião, estando a altura do pacientemuito defasada em relação à altura esperada para ofinal da infância, deve-se considerar o uso temporáriode um análogo do GnRH para bloquear a puberdadee otimizar a altura final (15,16). Ao contrário, noscasos onde houver deficiência gonadotrófica associadaao hipossomatotrofismo, a puberdade não ocorreráespontaneamente, devendo ser induzida pela reposição


494 Arq Bras Endocrinol Metab vol 47 nº 4 Agosto 2003

com esteróides sexuais em doses crescentes, na épocamais adequada, de acordo com critérios cronológicos,auxológicos e psicossociais.

O uso do GH para o tratamento da baixaestatura por DGH termina no final da puberdade,quando cessa o crescimento linear devido à completafusão epifisária. A continuidade do uso do GH na vidaadulta, em doses menores, tem amplo fundamentofisiológico e, na prática, tem demonstrado benefíciosque deverão torná-la mais rotineira num futuro próxi-mo (ver em Reposição do GH em adultos com DGH).Finalmente, cabe lembrar que o tratamento com GHtem um custo alto, mas é o único tratamento efetivopara a DGH. No Brasil, serviços públicos credenciadospodem prescrever o hormônio de crescimento forneci-do gratuitamente pelo Estado para pacientes comdiagnóstico bem definido de DGH que sejam acom-panhados regularmente nestes serviços.

Complicações da Terapia com GH em CriançasO tratamento com GH recombinante na criança defi-ciente acarreta poucos efeitos colaterais, geralmentelocais, por falhas na técnica de aplicação (equimose,dor e hipertrofia). O uso de GH aumenta o risco dedeslizamento da cabeça do fêmur em crianças e ado-lescentes. Assim, o surgimento de dores no joelho ouno quadril exige um exame clínico-ortopédico e estu-do radiológico (17). Meninos que recebem GH po-dem apresentar ginecomastia transitória com resoluçãoespontânea na maioria dos casos (18). A possibilidadedo GH induzir intolerância à glicose ou diabetes mel-litus em crianças é muito pequena, mas pode ocorrerna presença de fatores de risco para diabetes mellitustipo 2, o que recomenda a determinação periódica daglicemia de jejum nesses pacientes (19).

A hipertensão intracraniana benigna, ou pseudo-tumor cerebral, é uma complicação rara que ocorre,geralmente, nas primeiras semanas de tratamento (20).O crescimento de tumores pré-existentes na regiãohipotalâmica-hipofisária deve ser monitorado durante ouso de GH, mas não existem evidências convincentes deque o crescimento desses tumores seja induzido peloGH. No passado, um maior risco para tumores ouleucemia nos anos subseqüentes ao tratamento com GHfoi observado por alguns autores (21), mas esses resulta-dos não foram confirmados por outros (22). Finalmente,como alguns estudos têm demonstrado que criançascom fatores de risco para câncer (como câncer prévio eradioterapia) apresentam risco aumentado para desen-volver outros tumores durante o uso de GH (17), essespacientes, mesmo considerados curados, devem sermonitorados durante a reposição com GH.

DEFICIÊNCIA SOMATOTRÓFICA NO ADULTO

Epidemiologia e EtiologiaA DGH é a deficiência adeno-hipofisária mais preva-lente em pacientes portadores de lesões hipotálamo-hipofisárias, tanto crianças como adultos, mas seureconhecimento clínico é mais difícil na idade adulta.A DGH está quase sempre presente em pacientes compan-hipopituitarismo, independente da causa, estandoassociada à diminuição da qualidade e da expectativade vida desses pacientes.

Quadro Clínico e DiagnósticoPacientes adultos com DGH freqüentemente apresen-tam um conjunto de sintomas e sinais recentementedenominado síndrome da DGH (23): fadiga, intole-rância ao exercício, distúrbios do sono, alterações psi-cológicas e sociais como humor depressivo, ansiedade,labilidade emocional e isolamento social. A com-posição corporal na DGH do adulto está caracteristi-camente alterada, com aumento da massa gorda,sobretudo visceral, e diminuição da massa magra, oque eleva o risco de doença cardiovascular. A reduçãoda massa magra decorre da diminuição da água corpo-ral total, da hipotrofia muscular e da redução da massaóssea. O perfil lipídico é aterogênico, com aumento docolesterol total, da fração LDL e dos triglicérides, eredução do HDL-colesterol. Fatores trombogênicoscirculantes como o fibrinogênio e o PAI-1 tambémestão elevados, contribuindo para aumentar a morbi-mortalidade por doença cardiovascular e cérebro-vas-cular. Além disso, as alterações ósseas na DGH, comredução na formação e reabsorção ósseas, levam àosteoporose e a um maior risco de fraturas.

É razoável considerar o diagnóstico de DGHem adultos com quaisquer lesões hipotalâmicas oucom lesões hipofisárias de tamanho superior a 1,0cm,sobretudo após cirurgia e/ou radioterapia. No entan-to, esse diagnóstico apresenta dificuldades clínico-laboratoriais consideráveis, uma vez que o quadro sin-tomático é pouco específico e que os testes de reservade GH apresentam inúmeros problemas de padroniza-ção e interpretação, conforme já discutido. A proba-bilidade de DGH (critério de pico de GH utilizadovariando de <2,3 a <5,0µg/L) em pacientes comhipopituitarismo acometendo os eixos gonadotrófico,tirotrófico e adrenocorticotrófico, com ou sem dia-betes insipidus, é extremamente elevada, situando-seentre 91% e 100% (24-27). Nesses casos, o diagnósti-co pode ser estabelecido pelo achado de níveis séricosbaixos de IGF-1, sem recorrer a testes de secreção doGH (28). Por outro lado, na ausência de outras defi-


495Arq Bras Endocrinol Metab vol 47 nº 4 Agosto 2003

ciências hipofisárias, a probabilidade de DGH cai paracerca de 25% (24), o que demanda maior cuidado comfalsos positivos tanto na dosagem da IGF-1, baixa nadesnutrição, no diabetes mellitus descompensado, nadoença hepática, como nos testes de reserva de GH.Nesses pacientes, o diagnóstico de DGH requer acomprovação de reserva de GH baixa em dois testesdistintos (que não o da clonidina) (29).

Reposição de GH em AdultosTem sido proposto que adultos com DGH recebamreposição hormonal com GH. Contudo, ainda nãoexiste um consenso sobre seu uso em todos ospacientes adultos com DGH ou quais pacientes deve-riam receber esse tratamento, sendo provável que osmaiores benefícios da reposição se dêem nos casosonde a deficiência de GH seja mais severa. Os custosdessa terapia são extremamente elevados para a grandemaioria dos pacientes hipopituitários, bem como paraos sistemas de saúde pública em todo o mundo.

A dose de reposição de GH em adultos deve sersempre a mínima efetiva, já que os efeitos colaterais sãodose-dependentes e costumam preceder o aparecimen-to dos efeitos benéficos, os quais podem levar mais de6 meses para se manifestar. A resposta ao hormônio éaltamente individual, sendo os pacientes obesos eidosos mais sensíveis, e as mulheres mais resistentes aosefeitos do GH (26). Recomenda-se iniciar a reposiçãocom doses relativamente baixas de GH (150-300µg/dia ou 0,45-0,90UI/dia), administradas pelavia subcutânea, à noite. A dose de GH pode seraumentada mensalmente de acordo com parâmetrosclínicos e bioquímicos, procurando-se chegar a umadose de manutenção que é a menor dose de GH quemantém níveis de IGF-1 no meio da faixa normal semcausar efeitos colaterais. Na prática, essa dose rara-mente ultrapassa 1mg/dia (ou 3UI/dia) (27).Atingindo-se a dose de manutenção do GH, o acom-panhamento pode ser feito a cada 6-12 meses, comdosagem de IGF-1 sérica a cada visita. A eficácia dotratamento deve ser avaliada após 6 meses ou mais douso de GH através de medidas antropométricas (cir-cunferência abdominal, peso e composição corporalpor bioimpedância ou DEXA), avaliação da densidademineral óssea e perfil lipídico.

Benefícios da Reposição de GH em AdultosA reposição do GH causa redução da massa gorda em 7-15%, principalmente pela redução da adiposidade visce-ral. A massa magra aumenta em 5-10%, pelo aumento damassa de músculo esquelético e da água corporal. Amaioria dos estudos não mostra alterações no peso cor-

poral, apenas troca de massa gorda por massa magra.Estas alterações na composição corporal são mais acen-tuadas nos homens e nos mais jovens (28,29).

O GH atua no osso, ativando as unidades deremodelação. Este processo tem início com aumentoda reabsorção óssea, seguido de aumento da for-mação. Assim, a densidade mineral óssea podediminuir nos primeiros 6 a 8 meses de tratamento,seguindo-se um ganho progressivo que só é observa-do após 18 meses. Apesar de vários estudos teremcomprovado ganho de massa óssea com reposição deGH, não existem dados conclusivos quanto à reduçãona incidência de fraturas (30).

Os pacientes com DGH têm acúmulo de gordu-ra visceral abdominal, que promove aumento daresistência à insulina. Nas primeiras semanas de re-posição com GH, pode haver deterioração da resistênciaà insulina, cuja ação é antagonizada pelo GH. No entan-to, esse efeito se reverte após 3 a 6 meses de tratamen-to, quando a redução da adiposidade visceral pelo GHmelhora a resistência insulínica e sobrepuja seu efeitoantagonístico em relação à insulina (27,29).

Outros fatores associados ao aumento do riscocardiovascular também são minimizados com o trata-mento com GH. A maioria dos estudos mostradiminuição (nem sempre significante) do colesteroltotal, do LDL-colesterol e dos triglicérides (27,29).Alguns marcadores de atividade inflamatória, comoTNF-α e interleucina-6, freqüentemente elevados emadultos com DGH, também se reduzem após 3 mesesde tratamento (31). A espessura da camada íntima-média das carótidas, aumentada em adultos comDGH, se reduz após 6 meses de reposição com GH,apesar da melhora apenas discreta das alterações lipídi-cas (28,32). Ainda não existem estudos conclusivosacerca da redução da morbidade e da mortalidade coma reposição de GH em adultos deficientes.

Quando comparados com pacientes recebendoplacebo, pacientes adultos usando GH relatam melhorano humor, na energia, no bem estar, na qualidade dosono e na qualidade de vida em geral (33). Existe me-lhora também na tolerância ao exercício, por incremen-to da massa e força muscular e por melhora da capaci-dade cardíaca em decorrência do aumento da fração deejeção do ventrículo esquerdo, do débito cardíaco e daredução da resistência vascular periférica (27).

Efeitos Colaterais e Contra-indicações do GHem AdultosO efeito adverso mais freqüente da reposição do GH éa retenção hídrica, conseqüente ao efeito anti-natri-urético do GH, que se manifesta por artralgia, mialgia,



síndrome do túnel do carpo e/ou edema de extremi-dades. Esses efeitos são dose-dependentes e reversíveiscom a redução da dose de GH ou com sua suspensão.Pode também ocorrer piora transitória da resistência àinsulina no início do tratamento com GH, justificandoa necessidade de monitorização dos níveis glicêmicosnesta fase.

Ainda não existem dados suficientes acerca dorisco do desenvolvimento de neoplasias durante otratamento prolongado com GH em adultos defi-cientes. Recentemente, alguns estudos epidemiológi-cos em pacientes com câncer de mama (34), próstata(35) e cólon (36) demonstraram níveis séricos “nor-mais elevados” de IGF-1, porém não está ainda clarose a IGF-1 seria apenas um marcador tumoral ou seestaria relacionada ao aparecimento ou progressão daneoplasia nesses pacientes. De qualquer maneira, deve-se enfatizar a necessidade de avaliações periódicas comexames de próstata e dosagem de PSA nos homens emamografia nas mulheres sob tratamento com GH, oque já seria recomendação rotineira para grande partedesses pacientes em decorrência da própria idade.Como a cefaléia e a hipertensão intracraniana benignaforam descritas em crianças usando doses altas de GH,esses efeitos também poderiam se desenvolver emadultos recebendo doses altas de GH. Muito rara-mente, a fibrilação atrial e a ginecomastia podem serobservadas durante o tratamento com GH empacientes hipopituitários. As contra-indicações atuaispara o uso do GH são doença maligna ativa, hiperten-são intracraniana benigna e retinopatia diabética (23).

DEFICIÊNCIA GONADOTRÓFICA

Epidemiologia e EtiologiaO hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) é umacondição muito rara na população geral, mas alta-mente prevalente em pacientes portadores deafecções hipotálamo-hipofisárias, sendo, após aDGH, a deficiência mais prevalente em pacientescom hipopituitarismo. O HH pode ocorrer de formaisolada ou, mais freqüentemente, associada a outrasdeficiências de hormônios hipofisários, congênitas ouadquiridas (37).

Uma forma mais freqüente de HH isoladoresulta de disfunção hipotalâmica, sem substratoanatômico ou defeito molecular subjacente, acome-tendo sobretudo mulheres sob estresse psíquico ouorgânico intensos (infecções ou queimaduras graves),com anorexia nervosa, atletas, ou logo após a suspen-são do uso de esteróides sexuais com finalidade anti-

concepcional ou anabolizante. O HH pode tambémser decorrente da hiperprolactinemia causada por umadenoma hipofisário produtor de prolactina. Nessascircunstâncias, a reposição hormonal é geralmentedesnecessária, e o HH tende a reverter com a correçãodo distúrbio causador (37).

Nas formas congênitas, inúmeras mutações emdiversos genes têm sido reconhecidas como causadorasdo HH isolado (Kal-1, GnRH-R, Dax-1, PC-1, Lep,Lep-R), associado a outras deficiências hipofisárias(Prop-1, Hesx-1, Lhx-3), ou na síndrome de Prader-Willi e Laurence-Moon-Biedl. Nas formas adquiridas,o HH é freqüentemente determinado pela presença delesões tumorais na região hipotálamo-hipofisária ou dotratamento dessas pela cirurgia e/ou radioterapia.Além disso, o HH pode decorrer de lesões granulo-matosas (histiocitose de células de Langerhans, sar-coidose), que comprometem a região hipotálamo-hipofisária, da hipofisite autoimune, do traumatismocrânio-encefálico ou da necrose hipofisária pós-partoou síndrome de Sheehan. É interessante observar que,enquanto a necrose hipofisária pós-parto tem se torna-do uma causa cada vez mais rara de hipopituitarismodevido à melhora do atendimento pré-natal e obstétri-co, o HH por traumatismo crânio-encefálico em aci-dente de automóvel tem aflorado como uma causacada vez mais freqüente e pouco reconhecida de HHnos homens (38).

Quadro Clínico e DiagnósticoNa mulher, as gonadotrofinas hipofisárias (LH eFSH) estimulam a produção e secreção ovariana deestrógenos, progesterona, andrógenos e a ovulação.Os estrógenos são responsáveis pela maturação ute-rina, diferenciação dos caracteres sexuais secundáriose maturação óssea. Os estrógenos e a progesterona,de forma coordenada, regulam os ciclos menstruais eo desenvolvimento mamário. Dessa forma, no HHda mulher, a deficiência estrogênica impede o desen-volvimento puberal normal ou, incidindo após apuberdade, causa amenorréia, redução da libido,alterações do sono, fenômenos vasomotores (foga-chos), involução de caracteres sexuais secundários,redução da lubrificação vaginal, dispareunia, sin-tomas urinários, redução de massa muscular e dedensidade óssea e mudança do perfil lipídico(39,40). Como os andrógenos circulantes na mulherprovêm tanto dos ovários como das adrenais, asmanifestações do hipoandrogenismo no HH isoladosão menos acentuadas do que no HH associado àdeficiência adrenocorticotrófica do pan-hipopi-tuitarismo (41,42).



No homem, o estímulo gonadotrófico deter-mina a produção androgênica testicular e a esper-matogênese. No adulto, cerca de 6 a 7mg de testos-terona são sintetizados diariamente, sendo 95% deorigem testicular, sob estímulo do LH. Além dosefeitos diretos da testosterona e dos efeitos mediadosapós sua conversão periférica em dihidrotestosterona(DHT), os andrógenos também são aromatizados aestrógenos, e estes regulam alguns efeitos teciduais,sobretudo o fechamento epifisário e a densidade mi-neral óssea. Assim, no HH do homem, a deficiênciade testosterona impede o desenvolvimento puberal e,quando incide na idade adulta, causa redução dalibido, impotência, infertilidade, diminuição de pêlos,perda de massa muscular, mudança do perfil lipídico,redução da densidade óssea, alterações do sono, fenô-menos vasomotores (fogachos) e alterações do com-portamento (39,40).

O diagnóstico laboratorial de HH é estabele-cido pelas dosagens de estradiol na mulher, detestosterona no homem, e de LH e FSH em ambos.Na mulher, a amenorréia é um dado clínico freqüen-temente mais confiável do que a dosagem do estradi-ol, cuja determinação por radioimunoensaio nemsempre apresenta sensibilidade adequada, e cujosníveis séricos apresentam flutuações importantes. Namulher com HH, o nível sérico de estradiol podeestar reduzido ou normal para a fase folicular pre-coce. No homem com HH, o nível sérico de testos-terona (total e livre) encontra-se tipicamente baixoou na faixa normal baixa. É importante observar quea dosagem de testosterona total sofre influência daconcentração sérica da globulina transportadora deesteróides sexuais (SHBG) circulante, a qual está fre-qüentemente reduzida na obesidade, na resistênciainsulínica, no hipotiroidismo e na acromegalia. Nes-sas circunstâncias, o ideal é determinar a concen-tração de SHBG por radioimunoensaio e calcular afração livre de testosterona no soro, a qual refletemais precisamente a fração biologicamente ativa des-se hormônio.

As gonadotrofinas hipofisárias são atualmentequantificadas por ensaios imunorradiométricos ouimunofluorométricos utilizando anticorpos mono-clonais, o que tem melhorado a sensibilidade e aespecificidade dessas dosagens. No HH, encontramosníveis séricos de LH e FSH baixos ou normais, apesardos níveis séricos reduzidos de esteróides sexuais. Aresposta das gonadotrofinas ao estímulo com GnRH,sobretudo do LH, encontra-se geralmente diminuída,mas pode ser normal no HH adquirido por lesãohipotalâmica (37,41).

Reposição de Esteróides Sexuais na MulherUma vez estabelecido o diagnóstico de HH, areposição com esteróides sexuais deve ser implementa-da em todas as pacientes com até 50 anos, sendo que,a partir dessa idade, o tratamento deverá ser individu-alizado. A reposição com esteróides estrogênicos eprogestogênicos é feita, tradicionalmente, pela via oral.As vantagens da administração oral têm sido o custorelativamente baixo, a longa experiência acumulada e acomodidade da paciente. No entanto, após a absorçãointestinal, a passagem dos estrógenos pelo fígadoinduz aumento da síntese de várias proteínas, incluin-do fatores da coagulação, angiotensinogênio e SHBG,o que pode causar, respectivamente, hipercoagulabili-dade, aumento de pressão arterial e diminuição dafração livre dos estrogênios circulantes. Por outrolado, a passagem hepática pode melhorar o perfillipídico pelo aumento do HDL e redução do LDLcolesterol. Quando administrados por via transdérmi-ca, todos esses efeitos não são observados, o que tornaessa via de administração mais atraente do ponto devista fisiológico.

Formulações de Estrógeno OralOs estrogênios utilizados por via oral podem ser cons-tituídos por apenas um composto (por exemplo, valera-to de estradiol) ou, mais freqüentemente, por uma mis-tura de vários conjugados que são convertidos predomi-nantemente em estrona, cuja atividade biológica émenor do que a do estradiol. Nessa via de reposiçãohormonal, a formação de estradiol depende fortementeda conversão da estrona em tecidos periféricos (40). Asformulações estrogênicas mais utilizadas via oral são osestrógenos conjugados e o etinilestradiol.

O estradiol natural (17-beta-estradiol) tembaixa absorção e é inativado na passagem pelo fígado.Para uso em preparações orais, deve ser micronizadopara melhorar sua absorção ou administrado em com-postos derivados como o etinil, o valerato, o enantatoe o cipionato de estradiol. Após a absorção, estescompostos são metabolizados a estradiol, convertidosa estrona e sulfato de estrona, em menor proporçãoque os estrogênios conjugados, e servirão de estoquepara a conversão final a estradiol. Desses, o etinilestradiol é o composto de maior potência por sofrermenor conversão a estrona. A indução de síntese pro-téica no fígado pelas diferentes formulações de estra-diol é menor do que a observada com o uso deestrogênios conjugados (39). Os estrogênios conjuga-dos são uma mistura de estrogênios obtida da urina deéguas prenhas, contendo 52 a 62% de estrona, 22 a31% de equilina, 14 a 20% de 17-alfa-dihidroequilina



e 2,5% de estradiol. A equilina causa mais efeitos deprimeira passagem hepática do que as outras formasde estrogênio (39).

A dose de estrógeno oral deve ser individua-lizada buscando evitar efeitos colaterais, bem comoatingir os objetivos da reposição, seja a feminizaçãoplena ou o controle sintomático do hipoestrogenis-mo. Para tanto, as doses variam de 0,3 a 1,25mg parao os estrógenos conjugados, de 1,0 a 2,0mg para oestradiol micronizado, de 0,01 a 0,02mg para o etinilestradiol e está em torno de 2,0mg para o valerato deestradiol. Em geral, essas doses determinam níveisséricos de estradiol entre 30 e 50pg/mL, que corres-pondem aos níveis observados no início da fase foli-cular (39,40).

ProgestágenosA reposição cíclica de progesterona, associada àreposição estrogênica, evita a hiperplasia endometrial einduz a menstruação. Assim, além dos estrogênios nosprimeiros 15 a 21 dias do ciclo, associam-se 2,5 a10mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA) ouderivado progestogênico sintético nos últimos 7 a 10dias, com ou sem sobreposição temporária deestrogênio e progestágeno. Alternativamente, pode-seutilizar estrógenos e progestágenos simultaneamente,de forma contínua, o que induz maior freqüência deamenorréia sem elevar o risco de hiperplasia endome-trial em comparação com o tratamento cíclico (39,40).Outras alternativas ao uso associado do MPA são aprogesterona micronizada (100 a 200mg diariamente)e os progestágenos tipo 19-nor [noretindrona(0,35mg), gestodeno (0,75mg) ou levonorgestrel(0,075mg)], sendo a escolha individualizada de acor-do com a tolerância do paciente. O controle da proli-feração endometrial pode ser feito através de ultra-sonografia e biópsia endometrial. Em casos de retardopuberal, a reposição de progesterona deve ser iniciadaapós um período de 1 a 2 anos de estimulaçãoestrogênica, em doses crescentes, para permitir a com-pleta maturação uterina antes do início dos ciclosmenstruais (39).

Reposição Parenteral de Esteróides SexuaisA administração de estrogênios via transdérmica, sejapor adesivos ou gel, propicia concentrações plasmáti-cas mais estáveis de estradiol e reduz sua conversão aestrona quando comparada às formulações de uso oral.Por não apresentar uma primeira passagem pelo fíga-do, o uso de estrogênio transdérmico evita os efeitosindesejáveis na coagulação e pressão arterial, emboranão favoreça o perfil lipídico. Além disso, por interferir

menos nos níveis de SHBG, permite que uma maiorfração de hormônio circulante esteja na forma livre ebiologicamente ativa. A aplicação de uma dose de 50 a100mg de etinil estradiol em adesivo duas vezes porsemana ou de 1,5g de gel contendo 1,5mg de estradiolhemi-hidratado, equivale à ingestão oral de 0,625 a1,25mg de estrógeno conjugado, sendo que a adiçãode progestágenos ao adesivo não altera a absorção doestrógeno. Alguns sistemas de aplicação utilizam ade-sivos contendo quantidades variáveis de estradiol, quemimetizam as variações fisiológicas de seus níveis aolongo do ciclo menstrual. Alguns pacientes podemapresentar alergia no local de aplicação do adesivo oumesmo queda dos níveis estrogênicos antes do previs-to (39,40). Mais recentemente, uma formulação deestradiol hemi-hidratado para instilação nasal, cujoperfil farmacológico é semelhante ao das preparaçõestransdérmicas, encontra-se disponível.

Reposição Androgênica na MulherNo pan-hipopituitarismo, quando se associam as defi-ciências gonadotrófica e adrenocorticotrófica, ohipoandrogenismo resultante é mais acentuado do quena menopausa (41-43). Com efeito, a produçãoandrogênica ovariana após a menopausa ainda estárelativamente preservada, devido aos elevados níveiscirculantes de LH, enquanto a produção adrenal estáintacta. Alguns estudos em mulheres hipopituitáriasobservaram melhora da libido, da sensação de bemestar e da densidade mineral óssea após adição dedehidroepiandrosterona (DHEA, 25 a 50mg VO aodia) à reposição estrogênica (44,45). Embora faltemestudos utilizando a testosterona na reposiçãoandrogênica de mulheres hipopituitárias, o uso datestosterona transdérmica (adesivos com 150 a 300µgde testosterona diariamente) em mulheres ooforec-tomizadas, assim como da metil-testosterona via oral(2,5mg/dia) em menopausadas, têm mostrado benefí-cios e efeitos semelhantes aos observados com DHEAno hipopituitarismo (45-47).

A reposição de andrógenos na mulher pode tra-zer efeitos masculinizantes indesejáveis, como alopécia,mudança no timbre da voz, hirsutismo, clitoromegaliae acne. Outros problemas relacionados ao uso deandrógenos são: elevação do hematócrito, alteraçõeshepáticas e mudanças desfavoráveis no perfil lipídico. Aintensidade destes efeitos é variável e pode ocorrermesmo com a utilização de doses relativamente baixasde andrógenos, impondo uma monitorização clínica elaboratorial cuidadosa nessas pacientes. Na menopausa,a incidência de efeitos desfavoráveis na associação deestrógenos e andrógenos é cerca de 5% (39).



Reposição de Esteróides Sexuais no HomemO uso de testosterona e de seus derivados via intra-muscular é a forma mais comum e de menor custo paraa reposição androgênica em homens hipogonádicos.Quando administrados via oral ou sublingual, essesandrógenos apresentam baixa biodisponibilidade egrande inativação hepática, excetuando-se os an-drógenos 17-alfa-alquilados, como a metiltestos-terona, que são melhor absorvidos mas apresentammaior hepatotoxicidade. Tradicionalmente, utiliza-seuma injeção contendo um ou mais ésteres de testos-terona associados a ácidos graxos diluídos em óleovegetal, em intervalos individualizados de 2 a 4 sema-nas, o que determina níveis séricos mais elevados detestosterona na primeira semana após a aplicação, fre-qüentemente supra-fisiológicos, seguidos por umdeclínio mais ou menos lento que, dependendo dointervalo entre doses, pode atingir níveis baixos nofinal desse intervalo (48,49). Esta flutuação pode, fre-qüentemente, ser percebida pelo paciente através dealterações correspondentes da libido, do comporta-mento sexual e da disposição geral. Assim, tanto a dosecomo a freqüência de administração, devem ser indi-vidualizadas de acordo com a preparação e para cadapaciente a partir dos dados clínicos, idade e dos resul-tados das dosagens seriadas (semanais) da testosterona.Após os 40 anos de idade, recomenda-se acrescentar oexame prostático e a dosagem do PSA no seguimentodesses pacientes (48,49).

Dentre os derivados de testosterona disponíveispara uso clínico, o propionato apresenta curta duraçãode efeito e requer injeções a cada 1 ou 2 dias, sendopouco prático para uso isolado. O enantato e o cipio-nato de testosterona apresentam absorção e duraçãomais prolongadas, entre 10 e 14 dias após a aplicaçãode 200mg IM, enquanto o caproato e o isocaproato detestosterona apresentam maior duração, entre 14 e 21dias. Novos ésteres de testosterona, como o unde-canoato em veículo oleoso e o buciclato de testosteronaem veículo aquoso, podem durar ainda mais, entre 2 e4 meses, respectivamente, após uma única injeção IM.Os implantes de liberação prolongada proporcionamníveis mais estáveis de testosterona por até 6 meses, masapresentam complicações como extrusão, sangramentoe infecção local em cerca de 5% dos usuários (39).

A aplicação transdérmica de testosterona,através de adesivos ou de gel, é uma alternativaatraente por propiciar níveis circulantes mais estáveisde testosterona e evitar a dor no local da aplicação.Contudo, tanto o adesivo como o gel de testosterona,apresentam custo bem mais elevado do que a injeção.Os adesivos de aplicação escrotal requerem depilação e

podem causar efeitos deletérios na próstata devido aoaumento excessivo da produção de DHT local. Osadesivos de aplicação não escrotal têm eficácia seme-lhante, são mais práticos e não geram um aumentoexcessivo dos níveis de DHT. A dermatite de contatopode ocorrer em até 10% dos usuários desses adesivos.O gel de testosterona (1%) para aplicação diária, emdoses de 5 a 10g, em ombros, braços e/ou abdome,apresenta eficácia semelhante aos adesivos (48,49).

A reposição de testosterona, sobretudo emdoses suprafisiológicas, pode causar retenção hídrica,ginecomastia, icterícia colestática, lesões hepáticas,acne, priapismo, comportamento agressivo e aumentodo hematócrito. O uso da testosterona pode estar con-tra-indicado em pacientes hipogonádicos portadoresde carcinoma de próstata ou de mama (48,49).

Terapia da InfertilidadeA fertilidade pode ser induzida com o uso degonadotrofinas exógenas na época adequada, dissocia-da do tratamento crônico de reposição hormonal. Namaior parte das vezes, apenas o LH pode ser suficientepara induzir espermatogênese, mesmo com volumetesticular pequeno para o adulto. Na prática, o LHpode ser substituído pela gonadotrofina coriônicahumana, cuja atividade biológica é muito semelhante.A gonadotrofina coriônica, em doses de 1000 a2000U IM, deve ser administrada 3 vezes por semanapor 9 a 12 meses, com monitorização mensal detestosterona, seguida do espermograma após norma-lização da testosterona sérica. Em deficiências maisseveras, após o tratamento com gonadotrofina coriôni-ca, deve-se adicionar 75U de FSH IM (obtido de mu-lheres menopausadas ou por DNA recombinante), 3vezes por semana (37,39).

Na mulher, administra-se 75U de FSH e 75Ude LH (obtido da urina de mulheres menopausadas)diariamente, até que os níveis de estrogênio estejamentre 600 a 1000pg/mL, monitorizando o cresci-mento dos folículos com ultra-sonografia. Após amaturação folicular, administra-se 5000 a 10000U dehCG IM para indução da ovulação e depois para amanutenção do corpo lúteo. Esta fase não deve serrealizada se os níveis de estrogênio estiverem eleva-dos, para evitar a síndrome de hiperestimulação, quese caracteriza pelo aumento súbito dos ovários, dorpélvica, permeabilidade vascular aumentada e níveiselevados de estrogênio. A paciente apresenta-se comascite, derrame pleural, hemoconcentração e aumentodo peso, e o quadro se desenvolve rapidamente em 3a 4 dias, na segunda semana após a indução da ovu-lação (37,39).



O acetato de clomifeno via oral, de 50 a 100mgao dia, por 5 a 7 dias interrompe o feedback negativodo estrógeno na hipófise, estimulando a secreção degonadotrofinas. Pode ser uma alternativa para amenor-réia após uso de anticoncepcional oral ou para aimpotência após abuso de esteróides anabolizantes,condições em que há integridade anatômica do eixocom desarranjo funcional (50). A administração depulsos de GnRH (5 a 20mg) a cada 60-120min atravésde uma bomba de infusão estimula a liberação de LHe FSH em pacientes com HH de causa hipotalâmica,com resultados semelhantes aos obtidos com o uso degonadotrofinas (37,39).

A indução de fertilidade através do uso degonadotrofinas, sobretudo em mulheres hipogonádi-cas, é um tratamento dispendioso que apresenta riscos,devendo ser implementado por profissionais familiari-zados com o tratamento da infertilidade.

DEFICIÊNCIA TIROTRÓFICA

Epidemiologia e EtiologiaA deficiência tirotrófica, ou hipotiroidismo central,compreende o hipotiroidismo hipotalâmico ou ter-ciário, causado pela deficiência de TRH, o hipo-tiroidismo hipofisário ou secundário, causado porredução da reserva tirotrófica, assim como o hipo-tiroidismo determinado por ambos componentesconcomitantemente. Na forma isolada, o hipo-tiroidismo central é muito mais raro do que associa-do a outras deficiências adeno-hipofisárias, quandofreqüentemente é uma das manifestações mais tar-dias no curso do pan-hipopituitarismo. Pode sedesenvolver por um ou mais mecanismos, comoredução da população de tirotrofos funcionantes,redução da síntese/secreção hipotalâmica do TRH,diminuição do aporte de TRH à hipófise, e dimi-nuição da potência biológica do TSH (51,52). Ascausas mais comuns do hipotiroidismo centraladquirido são as lesões tumorais da região hipo-tálamo-hipofisária e o tratamento cirúrgico e/ou ra-dioterápico dessas lesões. Outras causas de hipo-tiroidismo central incluem granulomatoses, e a ne-crose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan).Nas formas congênitas, está freqüentemente associa-do a outras deficiências, conforme observado nopan-hipopituitarismo associado à neuro-hipófiseectópica e no pan-hipopituitarismo causado pormutações inativadoras em genes que codificamdeterminados fatores de transcrição hipofisários,como Pit-1 e Prop 1.

Quadro Clínico e DiagnósticoNas formas mais leves, muitos dos sinais e sintomas dohipotiroidismo central são, em geral, pouco específi-cos, sobretudo pela presença de outras deficiênciashipofisárias. Nas formas mais acentuadas, o quadroclínico é semelhante ao do hipotiroidismo primário:fadiga, sonolência, baixa disposição geral, ganho depeso, intolerância ao frio, obstipação intestinal, peleseca e bradicardia, em graus variáveis.

O diagnóstico laboratorial é tradicionalmentebaseado na demonstração de níveis séricos baixos detiroxina livre (T4 L), estando os níveis séricos de TSHnormais ou mesmo discretamente aumentados (emgeral <10mU/L) (53) e, menos freqüentemente,reduzidos. A resposta do TSH à administração exóge-na de TRH é, freqüentemente, pouco informativa parao diagnóstico, podendo estar quantitativamente nor-mal, reduzida ou exagerada, ou simplesmente desloca-da no tempo (prolongada ou retardada).

Reposição Tiroideana no Hipotiroidismo CentralO hipotiroidismo central, assim como o primário, étratado com levotiroxina via oral. Na presença de insu-ficiência adrenocorticotrófica associada, o tratamentocom levotiroxina não deve ser iniciado antes dareposição glicocorticóide devido ao risco de crise deinsuficiência adrenal. A dose da medicação no adultojovem varia de 0,7 a 1,5µg/kg/dia (54), sendo geral-mente mais baixa nos idosos. Nas crianças, a dose delevotiroxina varia de acordo com a faixa etária: de 8 a10µg/kg/dia até os 6 meses, de 6 a 8µg/kg/dia dos6 aos 12 meses, de 5 a 6µg/kg/dia de 1 a 5 anos, de4 a 5µg/kg/dia dos 6 aos 12 anos (55). Essas dosesdevem ser ajustadas individualmente através da moni-torização clínica e laboratorial a cada 6 semanas até seatingir uma dose de manutenção, após o que a moni-torização poderá ser feita a cada 6 meses. Doses exces-sivas de levotiroxina podem causar sintomas de tiro-toxicose (taquicardia, sudorese, intolerância ao calor,insônia, irritabilidade), desencadear crise de insuficiên-cia adrenal, bem como favorecer o desenvolvimento daosteoporose, principalmente quando em associaçãocom deficiência gonadotrófica e de GH. Da mesmaforma, doses inadequadamente baixas podem elevar orisco cardiovascular, que já pode ser mais elevado peladeficiência de GH coexistente.

Monitorização da Reposição TiroideanaTradicionalmente, a monitorização laboratorial dareposição de tiroxina é feita com dosagens séricas deT4L (56), pela manhã, sem ingestão do medicamen-



to antes da coleta de sangue. Os níveis séricos de T4livre deverão ser mantidos no meio da faixa normal,evitando-se valores normais baixos ou normais eleva-dos, que são os menos freqüentes na população geral.Adicionalmente, pode-se utilizar os níveis séricos deT3 livre para se evitar o uso de doses excessivas, já quealguns pacientes podem apresentar T3L elevadomesmo com o T4L normal (57). O TSH não pode serutilizado como parâmetro de adequação terapêuticano hipotiroidismo central da mesma maneira que éutilizado no hipotiroidismo primário, porém suadosagem pode oferecer algumas indicações adicionaispara orientar a reposição tiroideana. Devido à reduçãoda massa tirotrófica e/ou da secreção de TRH, asecreção de TSH no hipotiroidismo central é maissensível à inibição pelo T4 circulante do que nohipotiroidismo primário. Assim, espera-se que osníveis de TSH estejam baixos ou mesmo indetectáveisno paciente com hipotiroidismo central, recebendoreposição de tiroxina em doses adequadas, enquantoníveis normais de TSH indicariam reposição insufi-ciente (58). A maior parte dos índices de ação peri-férica do hormônio tiroideano, como colesterol,SHBG, telopeptídeo carboxi-terminal do colágenotipo I, osteocalcina, proteína GLA óssea, e receptorsolúvel da interleucina 2 (sIL-2R), tem disponibili-dade e/ou especificidade inadequadas para uso clíni-co. Entre estes parâmetros, destaca-se o sIL-2R, quetem forte correlação positiva com T4L e T3L, inde-pendente do status gonadal ou da reposição de glico-corticóide, mas essa dosagem não é amplamentedisponível para uso clínico (57). Mais recentemente,nossa experiência com o uso de determinadosparâmetros ecocardiográficos que refletem a ação doshormônios tiroideanos no coração mostrou-se útil nodiagnóstico e na monitorização terapêutica dohipotiroidismo central. Acreditamos que, no futuro,esses parâmetros poderão ser mais amplamente uti-lizados, em conjunto com as dosagens hormonais,para um ajuste mais fisiológico das doses de reposiçãode levotiroxina nesses pacientes (59).

INSUFICIÊNCIA ADRENOCORTICOTRÓFICA

Epidemiologia e EtiologiaExcetuando-se os pacientes em uso prolongado oucrônico de glicocorticóide, que freqüentemente desen-volvem insuficiência adrenal após a suspensão do trata-mento, a insuficiência adrenal por deficiência deACTH é um distúrbio que raramente se apresenta deforma isolada (autoimune, genética, ou idiopática)

(60-62), sendo mais freqüentemente associada a ou-tras deficiências adeno-hipofisárias e decorrente dasmesmas causas (tumores, lesões granulomatosas daregião selar, necrose hipofisária pós-parto, tratamentocirúrgico e/ou radioterápico de lesões hipotálamo-hipofisárias, mutações inativadoras de PROP-1 etc).Ocorre, em geral, mais tardiamente do que outrasdeficiências, seja por radioterapia da regiãohipotálamo-hipofisária ou por deficiência de PROP-1,quando seu desenvolvimento pode ocorrer décadasapós o diagnóstico das deficiências de GH, prolactinae TSH. Juntamente com a deficiência tirotrófica, é amenos prevalente das deficiências adeno-hipofisárias,mas é a que traz o maior risco de mortalidade.

Quadro Clínico e DiagnósticoA maioria dos pacientes portadores de deficiênciaadrenocorticotrófica pode se manter pouco sintomáticana maior parte do tempo e passar despercebida peloexame clínico rotineiro. Contudo, ao exame físico maiscuidadoso, pode-se observar diminuição de pêlos axi-lares e pubianos, palidez cutânea, descoramento demucosa, despigmentação da aréola mamária e hipoten-são postural. No paciente ambulatorial mais sintomáti-co, fadiga, anorexia, náusea, vômito e perda de peso sãodados clínicos que podem chamar a atenção e gerarextensa investigação à procura de neoplasias, sobretudodo trato gastrointestinal. Em situações de estresse (porinfecção, cirurgia ou traumatismo), pacientes porta-dores de insuficiência adrenocorticotrófica, previamentesintomáticos ou não, podem evoluir com descompen-sação grave, chegando ao choque e ao óbito (63).

Dada a gravidade potencial da insuficiênciaadrenocorticotrófica, esse diagnóstico deve ser consi-derado em todos pacientes portadores de lesões naregião hipotálamo-hipofisária, excetuando-se os porta-dores de microadenomas hipofisários, que muito rara-mente podem apresentá-la. A probabilidade dessediagnóstico aumenta com a presença de outras defi-ciências adeno-hipofisárias, sobretudo após cirurgiae/ou radioterapia da região hipotálamo-hipofisária.

A dosagem do cortisol basal é, geralmente, depouca utilidade para exclusão da insuficiência adreno-corticotrófica. Aceita-se um valor de cortisol basal(colhido às 8:00 horas da manhã) acima de 10mg/dLcomo indicativo de provável normalidade do eixoadrenocorticotrófico (68). No entanto, considerandoque essa deficiência é potencialmente fatal, principal-mente em situações de estresse, esses pacientes sãogeralmente submetidos a um dos vários testes de estí-mulo desse eixo. Os mais usados no nosso meio são oteste da hipoglicemia insulínica (ou da tolerância a



insulina, ITT) e o teste de estímulo com cortrosina,sendo que em ambos a resposta é tradicionalmenteavaliada pelo cortisol sérico e não pelo ACTH. O testede tolerância à insulina (ITT) é considerado, comalgumas reservas, o “padrão ouro” da integridade doeixo adrenocorticotrófico. Para sua validação, éimprescindível que a hipoglicemia (glicemia abaixo de40mg/dl) tenha ocorrido, sendo que o eixo é consi-derado íntegro quando o cortisol sérico ultrapassa aconcentração de 18µg/dL. O teste com cortrosina érealizado com a aplicação em bolus de 250µg (doseconvencional) ou, mais recentemente, de 1µg. Embo-ra o uso da dose mais baixa torne o teste mais sensível,ambas as doses podem gerar falsos positivos quando adeficiência adrenocorticotrófica é relativamenterecente (64-68). Na insuficiência corticotrófica, o picode cortisol sérico após cortrosina não ultrapassa18µg/dL.

Reposição de GlicocorticóideA reposição da insuficiência adrenocorticotrófica comglicocorticóide é sempre indicada e indispensável emsituações de estresse. Contudo, pode não sernecessária no dia a dia de pacientes selecionados que,mesmo “falhando” nos testes de reserva adrenocorti-cotrófica, apresentam níveis séricos basais normais decortisol e podem se manter assintomáticos, necessitan-do de reposição apenas em situações de estresse. Nopaciente mais sintomático, a reposição diária de glico-corticóide é claramente benéfica e deve ser instituída,mas em muitos casos, devido à inespecificidade de cer-tos sintomas e à freqüente coexistência de deficiênciasintomática de GH não tratada, a necessidade dereposição diária deve ser avaliada pelo benefício obtidocom o tratamento. Nesse sentido, é importante iniciara reposição de glicocorticóide com pequenas doses efazer o ajuste por acréscimo, uma vez que o uso dedoses maiores, acima do necessário, pode trazer me-lhora sintomática inicial, mas acarretará efeitos cola-terais mais tardiamente.

É importante que todos pacientes com insufi-ciência adrenocorticotrófica, em uso diário ou não dereposição, sejam orientados para ter em casa preparaçõesde glicocorticóide para uso oral e parenteral, que deve-rão ser utilizadas em intercorrências hipovolêmicas(hemorragia, vômitos, diarréia), infecciosas, cirúrgicas,traumáticas e neurológicas (rebaixamento de consciên-cia, convulsão). A orientação de familiares próximostambém é fundamental, uma vez que muitas dessasintercorrências cursam com confusão mental ou rebai-xamento de consciência, incapacitando o paciente paraidentificar o quadro e/ou para se auto-administrar o

glicocorticóide. Todos esses pacientes deveriam portar,em lugar visível, uma identificação alertando para suacondição de insuficiente adrenal junto com uma orien-tação terapêutica para situações de urgência.

Na crise aguda de insuficiência adrenal, não sedeve esperar os resultados das dosagens hormonaispara iniciar o tratamento com glicocorticóide. Nasprimeiras 24 horas, são utilizadas doses altas de glico-corticóide e hidratação parenteral com solução fisio-lógica. Tradicionalmente, utiliza-se a hidrocortisonaEV (100mg em bolus, seguida por 50 a 100mg a cada8 horas), mas qualquer outro glicocorticóide disponí-vel, em doses equivalentes, será igualmente efetivo.Em situações de estresse moderado, sem impedimentoda via oral, o paciente deve estar orientado paraaumentar sua dose diária de glicocorticóide (ou aque-la que seria sua dose diária) cerca de 2 a 4 vezes,durante 2 a 4 dias, reduzindo-a gradualmente à medi-da que houver melhora sintomática. Mesmo nessassituações menos severas, deverá sempre se comunicarcom o médico e procurar atendimento caso não ocor-ra a melhora clínica esperada.

A reposição diária tradicionalmente preconizadapara a insuficiência adrenocorticotrófica é com o aceta-to de hidrocortisona via oral. Apesar da hidrocortisona(cortisol) ser o hormônio glicocorticóide fisiologica-mente mais importante, sua utilização no tratamentoambulatorial da insuficiência adrenal pode ser pro-blemática devido à sua meia vida curta. Assim, uma doseequivalente à produção adrenal diária, cerca de 20mg noadulto, necessita de fracionamento em 3 tomadas ao dia(50% pela manhã, 25% à tarde e 25% à noite) para prop-iciar uma cortisolemia próxima aos níveis fisiológicos aolongo das 24 horas. Na prática, essas 3 tomadas deter-minam a ocorrência de picos de cortisolemia, que fre-qüentemente ultrapassam a capacidade de ligação daCBG (em torno de 25µg/dl), resultando em níveisexcessivos de cortisol. Esses picos são seguidos porperíodos de cortisol sérico normal e baixo, antes dapróxima dose (69), especialmente pela manhã, podendocausar sintomas como fraqueza, astenia, náusea ecefaléia no início da manhã. Além disso, a necessidadede múltiplas doses diárias pode diminuir a aderência dospacientes ao tratamento e, em nosso meio, o acetato dehidrocortisona para administração oral só é disponívelcomercialmente através de formulação.

Em nossa experiência de mais de duas décadas, ouso de uma dose única de prednisona via oral, ao acor-dar, tem sido um tratamento efetivo para a insuficiênciaadrenocorticotrófica. A meia vida mais longa da pred-nisona quando comparada à hidrocortisona permite quea maioria dos pacientes a utilize numa única dose mati-



nal, cujo efeito biológico é decrescente ao longo do dia,à semelhança do que ocorre fisiologicamente com o cor-tisol. A dose equivalente a 20mg de hidrocortisona seriacerca de 4mg de prednisona. Na prática, essa dose éacertada empiricamente, tendo-se em conta que o meta-bolismo desse glicocorticóide apresenta considerávelvariação individual, podendo ser modificado pelo uso deoutras drogas ou hormônios (barbitúricos, hidan-toinatos, levotiroxina). Além disso, os efeitos de doseslevemente excessivas podem levar meses ou mesmo anospara se manifestar (ganho de peso, acúmulo truncal degordura, fácies pletórica, pele fina, fragilidade capilar,hipertensão arterial e hiperglicemia). Assim, o tratamen-to deve ser iniciado com doses entre 1,25 e 2,5mg,sendo que essa última é freqüentemente eficaz emgrande parte dos pacientes. Alguns pacientes poderãonecessitar de 5mg ou, mais raramente, de 7,5mg ao dia,sendo que a divisão dessa dose em duas tomadas diárias,de 5mg e 2,5mg, é excepcional.

DIABETES INSIPIDUS

Epidemiologia e EtiologiaO diabetes insipidus central (DIC) é um distúrbio rela-tivamente raro, causado pela secreção insuficiente deHormônio Anti-Diurético (ADH) pela neuro-hipó-fise, o que resulta na produção de uma grande quanti-dade de urina hipotônica em relação ao plasma (volu-me urinário superior a 3L/dia ou 40mL/kg/dia emadultos, ou 100mL/kg/dia em crianças).

O desenvolvimento do DIC requer a destrui-ção de pelo menos 80% dos neurônios hipotalâmicosprodutores de ADH do núcleo supra-óptico. Assim,pode ser causado por diminutas lesões que acome-tem esse núcleo, bem como por lesões mais extensasda região hipotálamo-hipofisária. O DIC pode pre-ceder o aparecimento de outras deficiênciashipotalâmicas quando determinado por lesões supra-selares, como carcinomas metastáticos, cranio-faringeomas, germinomas, sarcoidose e granulo-matose de células de Langerhans (Histiocitose X). Odesenvolvimento do DIC é relativamente comumdurante o pós-operatório de neurocirurgia, sendofreqüentemente transitório nestes casos. Por outrolado, o DIC tem uma prevalência muito baixa empacientes com adenomas hipofisários, mesmo nosmacroadenomas com extensão supra-selar, no hipo-pituitarismo por necrose hipofisária pós-parto (sín-drome de Sheehan) e, ao contrário das deficiênciasadeno-hipofisárias, não é observado após a radiotera-pia da região hipotálamo-hipofisária, embora o prin-

cipal mecanismo do hipopituitarismo nessa condiçãoseja por lesão hipotalâmica (70). As formas genéticasdo DIC geralmente são herdadas de forma autos-sômica dominante, causadas por mutações no geneda neurofisina-vasopressina (71).

Quadro Clínico e DiagnósticoAs principais queixas do paciente com DIC são apoliúria e a polidipsia. Em pacientes portadores delesões radiologicamente visíveis na região hipotalâmi-ca, a presença de poliúria hipotônica, descartadas ou-tras etiologias através de dados clínicos e/ou laborato-riais (diabetes mellitus com glicosúria significativa, dia-betes insipidus nefrogênico, hipocalemia e hipercal-cemia), é, em geral, suficiente para o diagnóstico deDIC, podendo-se dispensar o teste de restrição hídrica(72). Esse teste está formalmente contra-indicado empacientes cuja osmolalidade plasmática já se encontraelevada, o que freqüentemente ocorre devido à orien-tação médica para o paciente não ingerir água na noiteque precede o teste. Nesses casos, deve-se procederdiretamente à segunda parte do teste que é a daadministração de DDAVP (72). No paciente com pan-hipopituitarismo não tratado, a presença de poliúriahipotônica é muito sugestiva de DIC severo, uma vezque a deficiência do setor corticotrófico, por reduzir aexcreção de água livre, freqüentemente mascara ouatenua a manifestação poliúrica do DIC. A ressonânciamagnética da região hipotálamo-hipofisária é ne-cessária na investigação, tanto para ajudar a elucidaçãoetiológica, quanto para reforçar a hipótese de DI emcasos menos evidentes pela ausência do hipersinal daneuro-hipófise em T1 (73).

TratamentoO DIC é, geralmente, uma condição benigna, maspode causar grande transtorno na vida diária quandonão tratado. Assim, devido à poliúria e à necessidadede ingerir grandes quantidades de líquido, pacientescom DIC têm sono interrompido com prejuízo desuas atividades diurnas. Por outro lado, havendohipodipsia associada ou rebaixamento de consciência,restrição hídrica por acesso prejudicado à água ou porconta de jejum oral prolongado para a realização deexames, aumento das perdas hídricas (febre, diarréia,vômitos, cirurgia), o paciente com DIC pode sofrerdesidratação hipertônica grave com risco elevado demortalidade.

O tratamento de reposição do ADH deve serfeito, preferivelmente, com um análogo sintético doADH, o acetado de desmopressina (DDAVP ), queapresenta maior potência antidiurética, maior duração



de efeito e mínima atividade vasopressora quandocomparada com o próprio ADH (74,75). A formamais disponível do DDAVP pelo Sistema Único deSaúde (SUS) é a líquida, numa concentração de100µg/mL, para uso intranasal através de umpequeno cateter graduado em décimos de mililitro (de0,025 até 0,2mL). O DDAVP também é encontradona forma de spray nasal, para administração em “puffs”(1“puff” = 10µg) e, mais recentemente, na forma decomprimidos com 100 e 200µg de DDAVP para usooral. A forma líquida também é disponível em ampo-las de 1mL contendo 4µg de DDAVP para usoparenteral (endovenoso ou subcutâneo), destinadapara procedimentos diagnósticos ou terapêuticos emambiente hospitalar.

Considerando que a intensidade e a duração doefeito biológico do DDAVP é individual, o tratamen-to deve ser iniciado com uma única dose noturna (2,5a 5,0µg via intranasal, 30 a 60 minutos antes de deitar,com o paciente orientado para esvaziar a bexiga imedi-atamente antes de deitar), com o objetivo de permitirum sono ininterrupto até a manhã seguinte. Essa dosedeverá ser posteriormente aumentada, se necessário, sea duração do seu efeito não cobrir todo o período desono. Freqüentemente, muitos pacientes necessitarãode uma segunda e, mais raramente, de uma terceiradose diurna de DDAVP para controlar a poliúria. Paradiminuir o risco de intoxicação hídrica (hiponatremiadilucional), deve-se recomendar ao paciente que tolereum curto período de poliúria precedendo uma das apli-cações do dia. No caso do DDAVP via oral (dose ini-cial entre 50 e 100µg), essa recomendação pode resul-tar em períodos de poliúria mais prolongados porque oinício de ação do DDAVP oral é mais tardio do que ointranasal. Nessa situação, pode-se optar por um esque-ma com horários mais fixos e monitorização mais fre-qüente do volume urinário, o qual deve ser mantidoum pouco acima do normal. O uso do DDAVP porvia nasal é bem tolerado, mas pode ser mal absorvidodevido à rinite e à congestão nasal causadas pelopróprio medicamento ou, mais comumente, porinfecções virais e alergias respiratórias. O tratamento doDIC com DDAVP durante a gestação tem-se mostra-do efetivo e seguro, sendo a única forma de tratamen-to efetivo do DI gestacional (76,77). A passagem parao leite materno parece ser mínima e, dada sua baixaabsorção pelo trato gastrointestinal, é pouco provávelque afete o metabolismo hídrico do lactente.

O risco de intoxicação hídrica durante a terapiacom DDAVP aumenta em pacientes com pan-hipopituitarismo que, inadvertidamente, interrompema reposição de glicocorticóide e/ou de levotiroxina, no

pós-operatório de neurocirurgia ou no traumatismocrânio-encefálico, nos quais a deficiência é freqüente-mente transitória e pode ser seguida de uma secreçãoinapropriada de ADH (70).

Apesar do tratamento de escolha ser oDDAVP , pode-se utilizar a clorpropamida (78,79), osdiuréticos tiazídicos (80), e mais raramente, a carba-mazepina e o clofibrato. A clorpropamida atua sensibi-lizando os túbulos renais para o efeito antidiurético doADH, sendo efetiva somente em formas parciais deDIC onde ainda persiste alguma secreção residual deADH. A dose usual de clorpropamida varia de 125 a500mg ao dia, e o efeito máximo é obtido após quatrodias de tratamento. A clorpropamida pode causarhipoglicemia, sobretudo em crianças, idosos e pacientescom outras deficiências adeno-hipofisárias, recomen-dando-se que o paciente sempre faça um lanche aodeitar. A clorotiazida promove redução significativa dovolume urinário quando administrada cronicamente apacientes portadores de DIC (assim como no DInefrogênico, onde é a droga de escolha), sendo seuefeito terapêutico relacionado à contração do volumecirculante pela depleção de sódio, resultando emdiminuição do ultrafiltrado e aumento da reabsorçãotubular proximal de sal e água. A dose usualmente uti-lizada de clorotiazida é de 50-100mg ao dia, via oral,sendo recomendável a reposição e a monitorização dopotássio para prevenir hipocalemia nesses pacientes.

REFERÊNCIAS

1. Cohen LE, Radovick S. Molecular basis of combinedpituitary hormone deficiencies. Endocr Rev 2002;23(4):431-42.

2. Radovick S, Nations M, Du Y, Berg LA, Weintraub BD,Wondisford FE. A mutation in the POU-homeodomain ofPit-1 responsible for combined pituitary hormone defi-ciency. Science 1992;257(5073):1115-8.

3. Wu W, Cogan JD, Pfaffle RW, et al. Mutations in PROP1cause familial combined pituitary hormone deficiency.Nat Genet 1998;18:147-9.

4. Dattani M, Martinez-Barbera JP, Thomas PQ, et al. Muta-tions in the homeobox gene HESX1/Hesx1 associatedwith septo-optic dysplasia in human and mouse. NatGenet 1998;19(2):125-33.

5. Netchine I, Sobrier ML, Krude H, et al. Mutations inLHX3 result in a new syndrome revealed by combinedpituitary hormone deficiency. Nat Genet2000;25(2):182-6.

6. Machinis K, Pantel J, Netchine I, et al. Syndromicshort stature in patients with a germline mutation inthe LIM Homeobox LHX4. Am J Hum Genet2001;69:961-8.



7. Asteria C, Oliveira JHA, Abucham J, Beck-Peccoz P.Central hypocortisolism as part of combined pituitaryhormone deficiency due to mutations of PROP-1 gene.Eur J Endocrinol 2000;143:347-52.

8. Vieira TC, Dias da Silva MR, Cerutti JM, Brunner E, BorgesM, Arnaldi LT, et al. Familial combined pituitary hormonedeficiency due to a novel mutation R99Q in the hot spotregion of Prophet of Pit-1 presenting as constitutionalgrowth delay. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(1):38-44.

9. Attie KM, Julius JR, Stoppani C, Rundle AC. The clinicalutility of Growth Hormone Binding Protein, Insulin-likegrowth factor-I and Insulin-like growth factor bindingprotein 3 measurements. J Pediatr 1997;131:S56-S60.

10. Mauras N, Walton P, Nicar M, et al. Growth hormone stim-ulation testing in both short and normal statured children:use of immunofunctional assay. Pediatr Res 2000;48:614-8.

11. Shalet SM, Toogood A, Rahim A, Brennan BMD. Thediagnosis of growth hormone deficiency in children andadults. Endocr Rev 1998;19(2):203-23.

12. Cohen P, Bright GM, Rogol AD, Kappelgaard AM,Rosenfeld R. Effects of dose and gender on the growthand growth factor response to GH in GH-deficient chil-dren: implications for efficacy and safety. J ClinEndocrinol Metab 2002;87:90-8.

13. Portes E, Oliveira JHA, Maccagnan P, Abucham J.Changes in serum thyroid hormones levels and theirmechanisms during long-term growth hormone (GH)replacement therapy in GH deficient children. ClinicalEndocrinol 2000;53:183-9.

14. Toogod AA, Taylor NF, Shalet SM, Morson JP. Modulationof cortisol metabolism by low-dose growth hormonereplacement in elderly hypopituitary patients. J ClinEndocrinol Metab 2000;85(4):1727-30.

15. Meric Q, Eggers M, Avila A, Cutler GB Jr, Cassorla F.Near final height in pubertal growth hormone (GH)-defi-cient patients treated with GH alone or in combinationwith luteinizing hormone-releasing hormone analog:results of a prospective, randomized trial. J ClinEndocrinol Metab 2000;85(2):569-73.

16. Mul D, Wit JM, Oostdijk W, Van den Broeck J. The effectof pubertal delay by GnRH agonist in GH-deficient chil-dren on final height. J Clin Endocrinol Metab2001;86(10):4655-6.

17. Allen DB. Safety of human growth hormone therapy:current topics. J Pediatr 1996;28:S8-S13.

18. Wilson DM. Clinical actions of growth hormone.Endocrinol Metabol Clin N Am 1992;21(3):519-37.

19. Cutfield WS, Bennmarker H, Albertsson-Wikland K, et al.Incidence of diabetes mellitus and impaires glucose tol-erance in children and adolescents receiving growthhormone treatment. Lancet 2000;255:610-3.

20. Malozowski S, Tanner LA, Wysowski D, Fleming GA.Growth hormone, insulin-like growth factor I and benignintracranial hypertension. N Engl J Med 1992;329:665-6.

21. Watanabe S, Tsunematsu Y, Fllujimoto J, et al. Leukemiain patients treated with human growth hormone (letter).Lancet 1988;331:1159-60.

22. Allen DB, Rundle AC, Graves DA, et al. Risk of leukemiain patients treated with human growth hormone: Reviewand re-analysis. J Pediatr 1997;131:S32-S36.

23. Cuneo RC, Salomon F, McGauley GA, Sonksen PH. Thegrowth hormone deficiency syndrome in adults. ClinEndocrinol 1992;37:387-97.

24. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment ofadults with growth hormone deficiency: summary state-ment of the Growth Hormone Research Society Work-shop on Adult Growth Hormone Deficiency. J ClinEndocrinol Metab 1998:83:379-81.

25. Hoffman DM, O’Sullivan AJ, Baxter RC, Ho KY. Diagnosis ofgrowth hormone deficiency in adults. Lancet 1994;343:1064-8.

26. Bengtsson B, Johannsson G, Shalet SM, Simpson H,Sonken PH. Treatment of growth hormone deficiency inadults. J Clin Endocrinol Metabol 2000;85(3):933-42.

27. Cummings DE, Merriam GR. Growth hormone andgrowth hormone secretagogues in adults. In: Meikle AW.Hormone replacement therapy.1st ed. New Jersey.Humana Press,1999.p. 61-103.

28. Carroll PV, Christ ER, Bengtsson BA, Carlsson L, ClemonsD, et al. Growth hormone deficiency in adulthood andthe effects of growth hormone replacement: a review.Growth Hormone Research Society Scientific Commit-tee. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:382-95.

29. Chrisoulidou A, Beshyah SA, Rutherford O, Spinks TJ,Mayet J, Kyd P, et al. Effects of 7 years of growth hor-mone replacement therapy in hypopituitary adults. JClin Endocrinol Metab 2000;85(10):3762-9.

30. Cook DM. Shouldn’t adult’s growth hormone deficiencybe offered growth hormone replacement therapy? AnnIntern Med 2002;137:197-201.

31. Serri O, St-Jaques P, Sartippour M, Reiner G. Alterationsof monocyte function in patients with growth hormone(GH) deficiency: effect of substitutive GH therapy. J ClinEndocrinol Metab 1999;84:58-63.

32. Pfeifer M, Verhovec R, Zizek B, Prezeli J, Poredos P, Clay-ton RN. Growth hormone (GH) treatment reverses earlyatherosclerotic changes in GH-deficient adults. J ClinEndocrinol Metab 1999;84:453-7.

33. Burman P, Broman JE, Hetta J, Wiklund I, Enfurth EMHagg E, et al. Quality of life in adults with growth hor-mone deficiency: response to treatment with recombi-nant human GH in a placebo-controlled 21-month trial.J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3585-3590.

34. Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, Hunter DJ,Michaud DS, Deroo B, et al. Circulating concentrationsof insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer.Lancet 1998;351:1393-6.

35. Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, Gann PH, Ma J,Wilkinson P, et al. Plasma insulin-like growth factor-I andprostate cancer risk: a prospective study. Science1998;279:563-6.

36. Ma J, Pollak MN, Giovannucci E, Chan JM, Tao Y, Hen-nekens CH, et al. Prospective study of colorectal cancerrisk in men and plasma levels of insulin-like growth fac-tor-I (IGF-1) and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst1999;91:620-5.

37. Abboud CF. Anterior pituitary falilure. In: Melmed S, edi-tor. The pituitary. New York: Blackwell. 1995:241-410.

38. Benvenga S, Campenní A, Ruggeri RM, Trimarchi F.Hypopituitarism Secondary to Head Trauma. J ClinEndocrinol Metab 2000;85:1353-61.



39. Patterson CM, Udoff LC. Primary and secondary hypogo-nadism in women. In: Meikle AW. editor. Hormone replace-ment therapy.1st ed. New Jersey: Humana Press, 1999.

40. AACE. AACE Medical fuidelines for clinical practice formanagement of menopause. Endocr Pract1999;5(6):354-66.

41. Miller KK, Sesmilo G, Schiller A, Schoenfeld D, Burton S,Klibanski A. Androgen Deficiency in Women with Hypopi-tuitarism. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(2):2561-7.

42. Miller KK. Androgen Deficiency in Women. J ClinEndocrinol Metab 2001;86:2395-401.

43. Miller KK, Biller BMK, Hier J, Arena JE, Klibanski A. Andro-gens and Bone Density in Women with Hypopituitarism.J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(6):2770-6.

44. Johannsson G, Burman P, Wirén L, Engström BE, NilssonAG, Ottosson M, et al. Low Dose Dehydroepiandros-terone Affects Behavior in Hypopituitary Androgen-Defi-cient Women: A Placebo-Controlled Trial. J ClinEndocrinol Metab 2002;87:2046-52.

45. Arlt W, Callies F, van Vlijmen JC, Koehler I, Reincke M,Bidlingmaier M, et al. DehydroepiandrosteroneReplacement in Women with Adrenal Insufficiency. NEng J Med 1999;341:1013-20.

46. Burger HG. Androgen Production in Women. Fertil Steril2002;77(Suppl 4):3-5.

47. Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA. Transdermal testos-terone treatment in women with impared sexual func-tion after oophorectomy. N Engl J Med 2000;343:682-8.

48. AACE Hypogonadism Task Force. AACE Medical Guide-lines For Clinical Practice For Evaluation and Treatmentof Hypogonadism in Adult Male Patients – 2002 Update.Endocr Pract 2002;8(6):439-56.

49. Shalet S, Howell S. Testosterone Deficiency andReplacement. Horm Res 2001;56:86-92.

50. Tan RS, Vasudevan D. Use of clomiphene citrate toreverse premature andropause secondary to steroidabuse. Fertil Steril 2003;79(1):203-5.

51. Faglia G, Betensky L, Pinchera A, et al. Thyrotropin secre-tion in patients with central hypothyroidism: evidencefor reduced biological activity of immunoreactive thy-rotropin. J Clin Endocrinol Metabol 1979;48:989-98.

52. Oliveira JHA, Persani L, Beck-Peccoz, Abucham J. Inves-tigating the paradox of high serum thyrotropin levels inpatients with central hypothyroidism due to postpartumpituitary necrosis (Sheehan’s syndrome): Evaluation ofTSH bioactivity and oligosaccaride content. J ClinEndocrinol Metabol 2001;86:1694-9.

53. Abucham J, Castro V, Maccagnan P, Vieira JGH.Increased thyrotropin levels and loss of the nocturnalthyrotropin surge in Sheehan’s syndrome. ClinEndocrinol 1997;47:515-22.

54. Martino E, Bartalena L, Faglia G, Pinchera A. Centralhypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. Wern-er and Ingbar’s the thyroid, 7th ed. Philadelphia: Lippin-cott. 1996. p.779-91.

55. Foley TP. Hypothyroidism in infants and children. In:Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner and Ingbar’s thethyroid, 7th ed. Philadelphia: Lippincott. 1996. p 984-99.

56. Carrozza V, Csako G, Yanovski JA, Skarulis MC, NiemanL, Wesley R, et al. Levothyroxine replacement therapy incentral hypothyroidism: A practice report. Pharma-cotherapy 1999;19:349-55.

57. Ferretti I, Persani L, Jaffrain-Rea ML, Giambona S, Tam-burrano G, Beck-Peccoz P. Evaluation of the adequacyof the levothyroxine replacement therapy in patientswith central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab1999;84(3):924-9.

58. Shimon I, Cohen O, Lubetsky A, Olchovsky D. Thyrotropinsuppression by thyroid hormone replacement is corre-lated with thyroxine level normalization in centralhypothyroidism. Thyroid 2002;12(9):823-7.

59. Borges MR. Hipotiroidismo central subclínico. Universi-dade Federal de São Paulo; Tese para obtenção deTítulo de Mestre em Medicina, 2002.

60. Ferreira JG, Baima J, Tavares EF, Abucham J. Deficiên-cia isolada de adrenocorticotrofina. Arq Bras EndocrinolMetab 1997;41(3):148-51.

61. Lamolet B, Pulichino AM, Lamonerie T, Gauthier Y, BrueT, Enjalbert A, et al. Pituitary cell-restricted T box factor,Tpit, activates POMC transcription in cooperation withPitx homeoproteins. Cell 2001;104:849-59.

62. Pulichino AM, Vallette-Kasic S, Couture C, et al. Humanand mouse TPIT gene mutations cause early onset pitu-itary ACTH deficiency. Genes Dev 2003;17(6):677-82.

63. Abucham J. Hipófise e hipotálamo. In: Valle LBS, OliveiraFº RM, DeLucia R, Oga S, eds. Farmacologia integrada.Vol. II. Fundamentos farmacológicos da terapêutica. 1a

ed. São Paulo: Atheneu. 1991. p.865-93.

64. Thaler LM, Blevins LS Jr. The low dose (1µg) adrenocorti-cotropin stimulation test in the evaluation of patientswith suspected central adrenal insufficiency. J ClinEndocrinol Metab 1998;83:2726-9.

65. Murkherjee JJ, de Castro JJ, Afshan KF, et al. A compar-ison of the insulin tolerance/ glucagon test with the shortACTH stimulation test in the assessment of the hypothal-amo-pituitary-adrenal axis in the early post-operativeperiod after hypophysectomy. Clin Endocrinol1997;47:51-60.

66. Zarkovic M, Ciric J, Stojanovic M, et al. Optimizing thediagnostic criteria for standard (250µg) and low dose(1µg) adrenocorticotropin test in the assessment ofadrenal function. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3170-3.

67. Broid J, Soferman R, Kivity S, et al. Low-dose adrenocor-ticotropin test reveals impaired adrenal function inpatients taking inhaled corticosteroids. J Clin EndocrinolMetab 1995;80:1243-6.

68. Tordjman K, Jaffe A, Trostanetsky Y, et al. Low dose (1microgram) adrenocorticotropin (ACTH) stimulation testas a screening test for impaired hypothalamo-pituitary-adrenal axis function: sensitivity, specificity and accura-cy in comparison with the high-dose (250 microgram)test. Clin Endocrinol 2000;52:633-40.

69. Scott RS, Donald RA, Espiner EA. Plasma ACTH and cor-tisol profiles in Addisonian patients receiving conven-tional substitution therapy. Clin Endocrinol 1978;9:571-6.

70. Abucham JZ, Matsumura LK, Chacra AR. Diabetesinsipidus. In: Borges DR, Rothschild, editores. Atualizaçãoterapêutica. 20a. ed. São Paulo: Artes Médicas, 2001.p.338-40.



71. Baylis PH, Cheetham T. Diabetes insipidus. Arch Dis Child1998;79:84-9.

72. Abucham J, Matsumura LK. Diabetes insipidus. In:Guimarães RX, Guerra CCC, eds. Clínica e laboratório:Interpretação clínica das provas laboratoriais. 4ª ed.São Paulo: Sarvier, 1990. p.126-9.

73. Elster A. Modern imaging of the pituitary. Radiology1993;187:1-14.

74. Richardson DW, Robinson AG. Desmopressin. Ann InternMed 1985;103(2):228-39.

75. Matsumura LK, Czepielewski MA, Abucham J. Trata-mento do diabetes insipidus central com um análogoda arginina-vasopressina (DDAVP). Rev Bras Med1988;45:331-5.

76. Abucham J. Diabetes insipidus e gravidez. In: Lima GR,Baracat EC, eds. Ginecologia endócrina. São Paulo:Atheneu, 1995. p.481-4.

77. Macedo CLD, Matsumura LK, Abucham JZ. Diabetesinsipidus transitório da gestação. Arq Bras EndocrinolMetab 1993;37:23-6.

78. Webster B, Bain J. Antidiuretic effect and complicationsof chlorpropamide therapy in diabetes insipidus. J ClinEndocrinol Metab 1970;30(2):215-27.

79. Rocha AS, Ping WC, Kudo LH. Effect of chlorpropamideon water and urea transport in the inner medullary-col-lecting duct. Kidney Int 1991;39(1):79-86.

80. Earley LE, Orloff J. The mechanism of antidiuresis associ-ated with the administration of hydrochlorotiazide topatients with vasopressin-resistant diabetes insipidus. JClin Invest 1962;41:1988-97.

Endereço para correspondência:

Julio AbuchamDisciplina de Endocrinologia, UNIFESPRua Pedro de Toledo, 91004039-002 São Paulo, SPe.mail: [email protected]



tratamento hipopituitarismo

Documents