deficiÊncia de gh no adulto - sbemrj.org.br · efeitos do gh sobre o sistema cardiovascular •...

DEFICIÊNCIA DE GH NO ADULTO

Dra. Flávia Lucia Conceição

Profa. Endocrinologia

Faculdade de Medicina- UFRJ

HISTÓRICO

1962: Raben

1985: GH humano recombinante

1989: Primeiros estudos clínicos de DGH em adultos

1998: Primeiro consenso sobre diagnóstico e tratamento de DGH em adultos (GHRS)

Décadas de 90-00: Primeiros estudos sobre reposição de GH em longo prazo

2011: Último consenso sobre diagnóstico e tratamento de DGH em adultos (Endo-society)

1990: Primeiro estudo sobre mortalidade em pacientes com hipopituitarismo

HISTÓRICO

SÍNDROME DE DEFICIÊNCIA DE HORMÔNIO DO CRESCIMENTO EM ADULTOS

Definição: É caracterizada por alterações cardiovasculares, ósseas, na composição corporal, no metabolismo lipídico e diminuição na qualidade de vida em adultos deficientes de hormônio do crescimento.

Diagnostico de DGH em adultos: • Pacientes com cDGH devem ser reavaliados após atingir a altura final (1) • Não é necessária a reavaliação em pacientes com mutações genéticas conhecidas,

panhipopituitarismo e lesão estrutural (1) • Adultos com lesão estrutural da região hipotálamo-hipofisária, história de cirurgia ou

radioterapia, TCE ou evidência de outras deficiências hormonais devem ser avaliados para DGH (1)

• DGH idiopática em adultos é rara e critérios estritos devem ser utilizados para fazer o diagnóstico (2 testes de estímulo) (2)

CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE GH

Congênitas

Genéticas

• Defeitos nos fatores de transcrição

• Defeitos no gene do receptor GHRH

• Defeitos no gene do receptor secretagogo do GH

• Defeitos no gene do GH

Associadas com defeitos estruturais cerebrais

• Agenesia do corpo caloso

• Displasia septo-optica

• Síndrome de sela vazia

• Holoprosencefalia

• Encefalocele

• Hidrocefalia

• Cisto aracnóide

Associados com defeitos na linha média facial

• Incisivo central único

• Fenda labial ou palatina

Adquiridos

Trauma

Infecções do Sistema Nervoso Central

Tumores hipotalâmicos ou hipofisários

• Adenoma de hipófise

• Craniofaringioma

• Glioma, astrocitoma, germinoma

• Metastático

Doenças infiltrativas ou Granulomatosas

• Histiocitose de células de Langerhans

• Sarcoidose

• Tuberculose

• Hipofisite linfocítica

Radioterapia

Cirurgia

Idiopática

Dasen JS and Rosenfeld MG. Signaling and transcriptional mechanisms in pituitary

development. Annu Rev Neurosci. 2001;24:327-55. Review.

EMBRIOGÊNESE HIPOFISÁRIA

GATA2

Isl-1

Msx-1

Pit-1

Tireotrofo

aGSU SF-1

Lactotrofo Somatotrofo Gonadotrofo

BMP2 FGF8

Prop-1

Ventral Dorsal Lhx3 Pitx Lhx4

Corticotrofo

Ptx1

Egr-1 Otx1

Ptx1

Ptx1

ER

Lhx3

Principais fenótipos relacionados as mutações humanas

Gene Mutado Características Herança

HESX1 (Rpx)

- Displasia de linha média, ectopia hipofisária, agenesia de corpo caloso, ausência de infundibulo;

- Hipopituitarismo (graus variados)

Dominante ou Recessiva

LHX3 - Deficiência de GH, TSH, PRL, LH e FSH; corticotrofos poupados;

- Pescoço alado, rigidez cervical Recessiva

LHX4

- Deficiência de GH, TSH e ACTH; - RNM: Hipófise hipotrófica, interrupção de haste, alterações extra-

hipofisárias Dominante

PROP-1 - Deficiência de GH, TSH, PRL e gonadotrofinas; deficiência tardia de ACTH;

- RNM: hiperplasia → involução Recessiva

POU1F1 (Pit-1)

- Deficiência de GH, TSH e PRL; - RNM: hipoplasia

Dominante ou Recessiva

*Kelberman D and Dattani MT. Hipopituitarism Oddities: Congenital Causes. Hormone Research 2007;68(5):138-144

**Kelberman D and Dattani MT. Hypothalamic and pituitary development: novel insights into the aetiology.

European Journal of Endocrinology 2007;157:S3-S14

NEUROHIPÓFISE ECTÓPICA

APLASIA DE HIPÓFISE

http://radiology.rsnajnls.org/content/vol241/issue3/images/large/r06dc45g01a.jpeg

http://radiology.rsnajnls.org/content/vol241/issue3/images/large/r06dc45g01b.jpeg

Diagnóstico de DGH em adultos: • ITT é o teste de escolha, GHRH + arginina é boa alternativa (1) • Na falta de GHRH + arginina, o glucagon pode ser usado (2) • Pacientes com diagnóstico de cGHD, lesão estrutural ou causas genéticas

comprovadas que mantem IGF-I reduzido não necessitam de novo teste de estímulo(1)

• IGF-I normal não exclui o diagnóstico, mas IGF-I baixo na ausência de doenças catabólicas é forte evidência de DGH (1)

• Na presença de panhipopituitarismo, não é necessário teste de estímulo para diagnóstico de DGH (1)

• Assim que suspeitar de DGH?

• Após a reposição de todos os outros hormônios hipofisários?

• Após aparecimento de sinais e sintomas de DGH?

• Existem dados suficientes para apoiar o tratamento de pacientes completamente assintomáticos?

ÉPOCA DO DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

GH e IGF-I sericos mostraram baixa acuracia diagnostica; ITT: sensibilidade 95% e especificidade 89% GHRH + arginina: sensibilidade 73% e especificidade 81%

Consequências de DGH em adultos e benefícios do tratamento: • Melhora importante da composição corporal (1) • Pode melhorar a DMO (2) • A terapia com DGH deve ser continuada até o final da fase de aquisição do pico de

massa óssea(1) • A reposição de GH melhora vários parâmetros de risco cardiovascular, mas tende a

piorar a resistência à insulina (2) • Estudos mostram aumento de mortalidade em pacientes com hipopituitarismo. Não

há evidências de redução da mortalidade com reposição de GH (2) • Reposição de GH pode melhorar a qualidade de vida (2)

DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS

• Redução na sensação de bem-estar e pior qualidade de vida (energia e vitalidade);

• gordura visceral e total + massa magra;

• densidade mineral óssea prevalência de osteoporose;

• CT, LDL-c, ApoB e triglicerídeos + HDL-c;

• Resistência insulínica;

• fibrinogênio, PAI-1, rtPA, IL-6 e PCR;

• massa e força muscular + capacidade ao exercício

IGF-I na faixa normal para idade e sexo

Melhora no perfil lipídico

Melhora na composição corporal ( massa magra + adiposidade central)

Melhora na qualidade de vida

Melhora da densidade mineral óssea

Aumento de força e massa muscular

Diminuição do risco cardiovascular

Melhora do perfil das lipoproteínas, PCR, IL-6;

Redução da espessura íntima-média das carótidas.

OBJETIVOS DA REPOSIÇÃO DE GH EM ADULTOS

Dose: ◦ Reduz com o envelhecimento ◦ Mulheres necessitam de doses mais elevadas,

especialmente as em utilização de estrogênio oral

Monitorização tratamento – intervalos de 6-12 meses ◦ Clínica, IGF-I, qualidade de vida ◦ DXA: 18-24 meses

TRATAMENTO

EFEITOS DO GH SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR

• Vários estudos têm evidenciado melhora significativa na performance física e na captação

máxima de oxigênio durante a reposição de GH.

• A performance submáxima ao exercício também aumentou notadamente, sugerindo que a

realização das atividades diárias seria efetuada com menor stress metabólico, corroborando os

relatos subjetivos dos pacientes tratados de que as atividades cotidianas foram realizadas mais

facilmente após o uso do GH.

• Qual a contribuição relativa do aumento da massa magra e da melhora da musculatura

respiratória e da performance cardíaca sobre as alterações positivas sobre a capacidade de

exercício observadas após o uso do GH?

• Pacientes em reposição de GH não apresentaram melhora da capacidade de exercício depois

da análise ser corrigida para as mudanças na composição corporal o benefício sobre a

performance física seria causado principalmente pelo aumento da massa magra induzido pelo

GH.

Cuneo R C, Salomon F, Wiles C M, Hesp R, Sönksen P H. Growth hormone treatment in growth hormone

deficient adults. II. Effects on exercise performance. J Appl Physiol 1991; 70: 695-700.

• A capacidade de exercício (consumo máximo de oxigênio- VO2-max) foi

aproximadamente 20-25% < esperada para idade e altura em adultos com DGH.

Cuneo R C, Salomon F, Wiles C M, Hesp R, Sönksen P H. Growth hormone treatment in

growth hormone deficient adults. II. Effects on exercise performance. J Appl Physiol 1991; 70:

695-700.

Whitehead HM, Boreham C, McIlrath EM, Sheridan B, Kennedy L, Atkinson AB, Hadden

DR. Growth hormone treatment of adults with growth hormone deficiency: results of a 13

month placebo controlled cross-over study. Clin Endocrinol 1992;36:45-52.

Jørgensen JOL, Pedersen SA, Thuesen L, Jørgensen J, Møller J, Muller J, Skakkebaek NE,

Christiansen JS. Long-term growth hormone treatment in growth hormone deficient adults.

Acta Endocrinol 1991; 125: 449-453.



O GH exerce tanto efeitos diretos quanto mediados pelo IGF-1 sobre a função

vascular e o coração

risco cardiovascular observado em pacientes com DGH:

hipertensão dislipidemia inflamação

gordura visceral + resistência à insulina


Adultos com DGH apresentam uma redução discreta, porém significativa, da função cardíaca, sobretudo aqueles com a doença iniciada na infância:

– massa VE;

– espessura da parede posterior do VE;

– espessura do septo interventricular;

– fração de encurtamento sistólico;

– fração de ejeção do VE;

– débito cardíaco;

– Alterações da função diastólica e/ou sistólica em repouso e após o exercício;

• A administração de GH aumentou significativamente o débito cardíaco em repouso e a dimensão do VE ao final da diástole, mas não ao final da sístole, provavelmente devido ao volume plasmático causado pelo GH.

• Alguns autores sugeriram que o GH exerce ações inotrópicas diretas sobre o miocárdio, uma vez que evidenciaram um aumento significativo da massa do VE não relacionada a alterações da pressão arterial média.


• Pacientes com hipopituitarismo apresentam EIM das carótidas e da formação de placas a USG, além de redução da complacência arterial.

• Em estudos epidemiológicos, o aumento da EIM das carótidas antecedeu em aproximadamente oito anos o desenvolvimento de doença arterial coronariana sintomática.

Hodis HN, Mack WJ, LaBreeL, Selzer RH, Liu CR, Liu GH, Azen SP. The role

of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events. Ann Intern Med 1998; 128:262-269.

• Estudos com diferentes tempos de duração mostraram que a administração de GH a crianças e adultos com DGH resultou em diminuição da EIM das carótidas.


• As células do endotélio apresentam sítios de ligação de alta afinidade para o IGF-1 estimula a síntese de óxido nítrico (NO).

• O NO

adesão plaquetária

inibe a proliferação e a migração das células musculares lisas

a atividade lipo-oxigenase

LDL oxidado disponível para captação pelos macrófagos

relaxa musculatura lisa vasodilatação

• A síntese de NO encontra-se diminuída em pacientes com DGH não-tratados.

MORTALIDADE

Todos os pacientes testados

para DGH

Todos submetidos a cirurgia

transesfenoidal

147 pacientes

29 RT

35 apoplexia

Exclusão de tumores

funcionantes

SMR maior em

mulheres

hipogonádicas

MASSA OSSEA X GH

o Deficiência de hormônio de crescimento (DGH)

Redução de massa óssea e incidência de fraturas por Osteoporose

Redução do pico de massa óssea

ADULTOS

CRIANÇAS

• Independente da indicação do tratamento com GH

Grande variabilidade de resposta individual no ganho de massa óssea Com relação com aumento dos marcadores do metabolismo ósseo, tempo de utilização de GH, expressão de genes no osso? (Polimorfismo do gene da COLIA)

INFLUÊNCIAS NA RESPOSTA DO GH

* Metabolismo glicocorticóides

11ß-hydroxysteroid dehydrogenase

Aumento da atividade da enzima na DGH - set-point da interconversão periférica - favorecendo aumento do cortisol

Reposição GH Insuficiência Adrenal Clínica

AÇÃO GH –IGF-1

Cortisona Cortisol


* Metabolismo glicocorticóides

Doses supra-fisiológicas

Síndrome DGH

Redução de massa

óssea


* Diminuição dos níveis de T4 (com reposição GH)

* Hipotiroidismo central “desmascarado”

* Reposição supra-fisiológicas

Redução de DMO

GH (T4 T3)

Modelo bifásico de ação

Ohlsson C, et al. Growth hormone and bone. Endocr Rev 1998; 19: 55-79.

Bouillon R, et al. Growth hormone deficiency and peak bone mass. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 1327-36.

Efeitos colaterais e risco: • Tratamento é contraindicado na presença de doença maligna em atividade(1) • Pacientes diabéticos podem necessitar de ajuste de medicação(1) • A terapia com DGH deve ser continuada até o final da fase de aquisição do pico de

massa óssea(1) • Função tireoidiana e adrenal devem ser monitoradas após iniciada a reposição de GH (2)

EFEITOS COLATERAIS

Retenção hídrica com edema, síndrome do túnel do carpo, artralgias, cefaléia. Estes sintomas são transitórios e dose- dependentes.

Vários mecanismos foram propostos para este efeito: Ativação do SRAA

Efeito tubular renal direto

Monitorizar glicemia devido ao efeito antagonista de insulina do GH. Inibição da captação e oxidação de glicose

Inibição da síntese de glicogênio

Estimula a gliconeogênese e a glicogenólise

Não há evidência de crescimento tumoral.

Regimes de tratamento: • Dose individualizada de acordo com a resposta clínica, efeitos colaterais e níveis de

IGF-I (1) • Levar em consideração a idade, sexo e reposição de estrogênio (1) • A terapia com DGH deve ser continuada até o final da fase de aquisição do pico de

massa óssea(1) • Reavaliação clínica e de níveis de IGF-I mensalmente durante o período de ajuste de

dose. Reavaliação a cada 6 meses após a fase de ajuste de dose (2)

CONTRAINDICAÇÕES

Doença maligna em atividade.

Hipertensão intracraniana benigna.

Retinopatia diabética proliferativa ou pré- proliferativa.

J Clin Endocrinol Metab, 83(2):379-381, 1998

J. Clin. Endocrinol. Metab., May 2006; 91: 1621 - 1634

DGH NA FASE DE TRANSIÇÃO

Menos ação do GH é necessária no estágio final da maturação somática, mas como o declínio da secreção de GH ocorre em cada indivíduo e correlaciona-se com a composição corporal ainda é desconhecido.

Diferença na expressão clínica entre os adultos com DGH de início na infância e aqueles com doença de início na vida adulta.

Attanansio AF, et al. Adult growth hormone (GH)-deficient patients demonstrate heterogeneity

between childhood and adult onset before and during human GH treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 82-8.

• Deficiência de GH iniciada na infância Alterações

cardiovasculares e diminuição da massa óssea mais

pronunciadas.

• Deficiência de GH iniciada na vida adulta piora mais

acentuada nos parâmetros relacionados à qualidade de vida,

composição corporal e perfil lipídico.

DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS

REAVALIAÇÃO DO EIXO GH-IGF-I NA FASE DE TRANSIÇÃO:

Secreção de GH está normal em 20 a 87% dos pacientes nessa fase

Attanasio AF, Shalet SM. Growth hormone and the transition from puberty into adulthood.

Endocrinol Metab Clin North Am 2007; 36:187-201.

Longobardi S, et al. Reevaluation of growth hormone (GH) secretion in 69 adults diagnosed as GH-deficient patients during childhood. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1244-7.

Reavaliação do eixo GH-IGF-I depende do grau de DGH.

Teste padrão-ouro: teste de tolerância à insulina (ITT).

Critério diagnóstico para definir DGH grave na fase de transição pico de GH < 5 ng/mL no teste de estímulo.

REINSTITUIÇÃO DO USO DE GH:

Retornar o uso de GH na dose de 0,2 – 0,5 mg/dia.

A titulação da dose do hormônio deve ser feita de acordo com os níveis de IGF-I.

Radovick S,et al. Approach to the growth hormone-deficient child during transition to adulthood. J Clin

Endocrinol Metab 2007; 92:1195-2000.

Clayton PE, et al. Consensus statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care. Eur J Endocrinol 2005; 152:165-70.

Sem mudanca peso e IMC Reducao da circunferencia da cintura Sem mudanca consistente em PA, DMO Aumento de massa magra em 2-5% Reducao de massa gorda em 7-10%

OBRIGADA

[email protected]

deficiÊncia de gh no adulto - sbemrj.org.br · efeitos do gh sobre o sistema cardiovascular •...

Documents