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Reposição hormonal no Hipopituitarismo

consenso

ANA BEATRIZ WINTER TAVARES2017

Epidemiologia, morbidade, mortalidade

Hipopituitarismo: deficiência completa ou parcial de 1 ou mais hormônios hipofisários

insuficiência adrenal, hipotireoidismo, hipogonadismo, deficiência de GH (DGH), e mais

raramente, diabetes insipidus (DI).

Prevalência: aprox. 45 casos/ 100.000 hab; incidência: 4 casos/ 100.000 hab/ ano.

Mortalidade: aumentada em relação à população geral (↑ incidência eventos cardiovasculares

e cerebrovasculares).

Carmichael JD. Anterior Piuitary Failure. IN: The Pituitary. S. Melmed, 2011.

Etiologia

EtiologiaCausas genéticas (defic. combinadas e sd específicas)

Gene Fenótipo Herança

POUIF1 (Pit1) Defic. GH, TSH e prolactina AR, AD

PROP1 Defic. GH, TSH, LH, FSH, prolactina e ACTH AR

HESX1 Displasia septo-óptica AR, AD

LHX3 Defic. GH, TSH, LH, FSH, prolactina, rotação limitada de pescoço AR

LHX4 Defic. GH, ACTH, TSH, anormalidades cerebelares AD

SOX3 Hipopituitarismo e retardo mental XL

GLI2 Holoprosencefalia e múltiplos defeitos de linha média AD

SOX2 Anoftalmia, hipopituitarismo, atrasia esofageana AD

GLI3 Sd Pallister-Hall AD


Etiologia

Causas genéticas (deficiências isoladas) Gene Fenótipo Herança

GH1 Defic. Isolada GH AR, AD

GHRHR Defic. Isolada GH AR

POMC Defic. ACTH, obesidade, cabelo vermelho AR

DAX1 Hipoplasia adrenal congênita e hipogonadismo hipogonadotrófico XL

KAL1 Sd Kallman, agenesia renal, sincinesia XL

PROKR2 Sd Kallman AD, AR

PROK2 Sd Kallman, desordem do sono, obesidade AD

Leptina / Leptina-R

Hipogonadismo hipogonadotrófico, obesidade AR

AVP-NPII Diabetes insipidus AR, AD


Manifestações clínicas

GH FSH / LH TSH ACTH

Diagnóstico

Insuficiência adrenal:

1. Dosar cortisol sérico (8-9 h) cortisol < 3 µg/dL CONFIRMA insuf. adrenal

cortisol > 15 µg/dL EXCLUI insuf. adrenal

Cortisol basal entre 3 e 15 µg/dL teste de estímulo: 1) teste de tolerância à insulina (ITT);

2) teste da cortrosina padrão (250 µg),

3) teste da cortrosina baixa dose (1µg)

ITT: padrão-ouro para investigação de insuf. adrenal, particularmente secundária.

Teste da cortrosina: útil nos casos de insuf. adrenal secundária crônica ou de insuf. adrenal primária.


1. Teste de tolerância à insulina (ITT):

Administração de insulina 0,05 -0,1 UI/Kg

Coletas de sangue para dosagem de glicose e cortisol nos tempos -30, 0, 30, 60 e 120 min

Glicemia tem que cair a < 40 mg/dL

Pico do cortisol > 18,1 – 20 µg/dL resposta NORMAL. Exclui insuf. adrenal.

Contraindicações: coronariopatia, história prévia de crise convulsiva

2. Teste da cortrosina:

250 µg (IM ou IV), dosar cortisol 0, 30, 60 min resposta normal:

1 µg (IV), dosar cortisol 0 e 30 min pico cortisol > 18,1-20 µg/dL

Diagnóstico

Hipotireoidismo central:

Dosar T4 livre e TSH

T4 livre abaixo do valor de referência, associado a TSH ↓, normal ou discretamente ↑

CONFIRMA hipotireoidismo central

Se T4 livre normal/baixo: iniciar LT4 se sintomas sugestivos, ou acompanhar T4 livre e iniciar

tratamento se T4 livre cair > 20%.

Diagnóstico

Deficiência de GH:

Dosagens basais de GH sérico não tem valor diagnóstico.

Testes de estímulo do GH têm alta taxa de falso-positivo realizar teste apenas diante de alta

probabilidade de DGH:

adultos jovens em uso prévio GH para baixa estatura na infância (DGH isolada com imagem

hipofisária normal)

pacientes com evidência de lesão hipofisária cirurgia hipofisária ou irradiação intraselar

prévia, hipoplasia hipofisária, lesão hipotalâmica, TCE prévio ou lesão de contato por esporte.

Diagnóstico

Deficiência de GH:

Não há indicação de teste de estímulo para investigação de DGH em pacientes com clínica típica

de DGH e 3 deficiências hipofisárias documentadas. Dosar IGF-1.

Níveis de IGF-1 : auxiliam no diagnóstico, fornecendo informação sobre a bioatividade do GH.

20% dos adultos com DGH tem níveis normais de IGF-1 para idade.

Diagnóstico

Molitch ME, et al. JCEM 2011.; 96: 1586.

Deficiência de GH:

Testes de estímulo:

1. ITT:

Dosagem de GH e glicose nos tempos -30, 0, 30, 60, 120 min

Pico GH > 3 µg/L resposta NORMAL do GH. EXCLUI DGH.

2. Teste GHRH-arginina:

Pico GH > 4 µg/L resposta NORMAL do GH.

Cutoffs para GH devem ser correlacionados com o peso.

Diagnóstico

Molitch ME, et al. JCEM 2011.; 96: 1586.

Deficiência de GH:

3. Teste de estímulo com glucagon:

Administrar glucagon 1 mg (< 90 kg) e 1,5 mg (> 90 kg) IM

Dosar GH nos tempos: 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min

Contraindicações: feocromocitoma, desnutrição, jejum prolongado.

Pico GH > 3 µg/L (IMC ≤ 25 Kg/m2) Resposta NORMAL. EXCLUI DGH.

Pico GH > 1 µg/L (IMC ≥ 25 Kg/m2)

Também pode ser usado para avaliar secreção ACTH pico Cortisol > 9,1 µg/dL resposta NORMAL

Diagnóstico

Yuen KC. Endocrine Pract 2016; 22: 1235Karaca Z. Pituitary 2011; 14: 134Yuen KC. Pituitary 2013; 16: 220

Hipogonadismo central em homens:

Dosagem de testosterona sérica, FSH e LH, prolactina.

2% livre

Testosterona 44% ligado a SHBG

54% ligado a albumina

Cálculo da testo biodisponível e testo livre (International Society for the Study of the Aging Male)

http://www.issam.ch/freetesto.htm

Diagnóstico

Bhasin S. JCEM 2010; 95(6): 2536

Condições associadas com alteração na concentração de SHBG

Diminuição SHBG Aumento SHBG

Obesidade moderada Idade avançada

Síndrome nefrótica Cirrose hepática e hepatite

Hipotireoidismo Hipertireoidismo

Uso de glicocorticoides, progestágenos, e esteroides androgênicos

Uso de anticonvulsivantes

Diabetes mellitus Uso de estrógenos

Acromegalia HIV

Hipogonadismo central em mulheres:

Dosar: Estradiol (E2), FSH e LH.

Excluir outras causas de irregularidade menstrual hiperprolactinemia, hiperandrogenismo,

disfunção tireoidiana. Excluir gestação.

Mulheres na pós-menopausa: ausência de níveis elevados de FSH e LH.

TRH reduz FSH em mais de 60 % e LH em mais de 50%.

Diagnóstico

Diabetes insipidus central:

Pacientes com poliúria (> 50 ml/Kg/24 h)medir osmolaridade plasmática e urinária

(Osm urin < 300 mOsm/Kg)

Casos parciais de DI teste de privação hídrica.

Copeptina plasmática: reflete atividade do sistema AVP, intimamente relacionado à

osmolaridade plasmática.

RM sela turca: perda do “ponto brilhante” da neuro-hipófise

Diagnóstico

Fenske W. JCEM 2012; 97 (10): 3426

Disponível em: https://pt.wikipedia.org/wiki/Vasopressina#/media/File:Gene_ADH.png

Polidipsia primária DIC (linfoma)

Fenske W. JCEM 2012; 97 (10): 3426

Tratamento

Reposição hormonal: a mais fisiológica possível!

1. Reposição de glicocorticoide (GCC):

Recomenda-se hidrocortisona (15-20 mg/dia)

Usar GCC de longa ação em casos selecionados (prednisona 5-7,5 mg/d)

NÃO usar fludrocortisona em pacientes com insuf. adrenal secundária.

NÃO usar DHEA!

Usar doses mais altas de GCC em situações de estresse (semelhante a insuf. adrenal primária)

Gestação: Não usar dexametasona, aumentar dose de GCC de acordo com clínica (doses mais altas

no terceiro trimestre).

Tratamento

Equivalência de dose de glicocorticoides

Glicocorticoide Dose equivalente

Hidrocortisona 20 mg

Prednisona 5 mg

Prednisolona 5 mg

Metilprednisolona 4 mg

Dexametasona 0,75 mg

Cortisona 25 mg

11 Β -HSD 1 Prednisona Prednisolona

Reposição de hormônio tireoidiano:

Usar levotiroxina no intuito de manter T4 livre na média/lim superior do valor de referência

Dose média: 1,6 µg/Kg/dia

Ajustar dose de acordo com idade, gestação, comorbidades, contexto clínico.

NÃO usar TSH para acompanhar tratamento!

Gestação: monitorar T4 livre ou total a cada 4-6 semanas

ajustar LT4 de acordo com níveis hormonais

retornar a dose pré-gestacional logo após o parto.

Tratamento

Reposição androgênica em homens:

Recomendado reposição de testosterona no hipogonadismo central para prevenir:

1. Anemia

2. Diminuir massa gorda

3. Melhorar DMO, massa muscular e força

4. Melhorar libido e função sexual

5. Melhorar energia e sensação de bem-estar

Tratamento

Reposição androgênica em homens:

Escolha da formulação de testosterona depende da escolha e conveniência do paciente, risco de

efeitos adversos e custo.

Contraindicações do uso da testosterona:

risco muito alto de desfechos adversos: - câncer de próstata metastático

- câncer de mama

risco moderado a alto de desfechos adversos: - nódulo ou induração de próstata ainda não avaliados

- PSA > 4 ng/mL (> 3 ng/mL em pacientes de alto risco)

- Ht > 50%

- hiperplasia prostática benigna muito sintomática (IPSS> 19)

- ICC não-controlada ou mal controlada

Tratamento

Bhasin S. JCEM 2010; 95(6):2536

Reposição estrogênica em mulheres na pré-menopausa:

Indicado estrógeno+ progestágeno para mulheres com útero

Indicado estrógeno para mulheres histerectomizadas.

Melhora:

1. sintomas vasomotores (fogachos e sudorese noturna)

2. atrofia vaginal

3. frequência urinária

4. disúria

Tratamento

Bhasin S. JCEM 2010; 95(6):2536

Reposição estrogênica em mulheres na pré-menopausa:

Escolha da reposição estrogênica depende dos riscos adversos, custo, conveniência e

preferência da paciente.

Tratamento com estrógenos até 45 anos ou mais diminui risco cardiovascular.

Tratamento

Reposição de hormônio do crescimento (GH):

Melhora:

1. Metabolismo lipídico

↓ Colest total, LDL e Apo B; ↑ HDL

2. Composição corporal

3. Força muscular

4. Densidade mineral óssea

Tratamento

Dose inicial

< 60 anos 0,2-0,4 mg/d

> 60 anos 0,1-0,2 mg/d

Dose de titulação

Aumentar 0,1-0,2 mg/d A cada 6 semanas

Controle/ avaliação da dose de GH

Manter IGF-1 no valor médio para idade

Tratamento

Reposição de hormônio do crescimento (GH) – monitorar:

Tratamento

1. Medir IGF-1 6 sem após início do GH, depois a cada 6 meses.

2. Avaliar peso corporal, PA, circunferência abdominal e IMC a cada 6 meses.

3. Avaliar função adrenal e tireoidiana – tratar se necessário.

4. Avaliar perfil metabólico glicemia e lipidograma 6/6 meses.

5. Avaliar densidade mineral óssea por DXA a cada 18 meses.

6. Reavaliar resíduo tumoral hipofisário periodicamente (RM).

7. Avaliar qualidade de vida.

Reposição de hormônio do crescimento (GH):

Efeitos colaterais do GH:

Retenção hídrica

Artralgias, mialgias, parestesias

Síndrome do túnel do carpo

Apneia do sono e distúrbios do sono

Dispneia

Doses altas de GH: resistência insulínica e diabetes.

Tratamento

Diabetes insipidus:

Uso de DDAVP (análogo do ADH de ação prolongada), com efeito principalmente no receptor

V2

Apresentações: comprimido, melt (SL), puff, solução nasal, solução venosa

Esquemas terapêuticos devem ser individualizados.

Pacientes com DI parcial podem preferir não tratar.

Tratamento

melt comprimido spray gotas (solução

nasal)

injetável

Biodisponibilidade(absorção)

0,25% 0,16 ± 0,17% 6,0 ± 2,29% ~ ao spray? -

Equivalência de dose

60 µg 100 µg 2,5 µg 2,5 µg -

120 µg 200 µg 5,0 µg 5,0 µg <0,5 µg

240 µg 400 µg 10,0 µg 10,0 µg <1,0 µg

Tratamento

Modelo trifásico do DI no pós-operatório

FASE 1: duração 2-5 dias

FASE 2: duração 5-10 dias

FASE 3: DI definitivo?

Interações entre as reposições hormonais 1. Glicocorticoide e GH:

Testar eixo corticotrófico antes e após início GH em pacientes que não estão usando GCC.

Pacientes com DGH têm relação cortisol/cortisona aumentada

GH suprime conversão cortisona cortisol

Pacientes em uso de GCC podem ter que aumentar dose do mesmo após início GH

Interações entre as reposições hormonais 2. Glicocorticoide e tireoide:

Paciente com hipotireoidismo central devem ser avaliados para insuficiência adrenal antes do

início de LT4.

LT4 acelera clearence de cortisol endógeno

início de LT4 sem adequada reposição de GCC pode precipitar crise adrenal

Interações entre as reposições hormonais

3. Glicocorticoide e estrógeno:

Pacientes em uso de estrógeno oral apresentam dosagem de cortisol sérico aumentado

Estrógeno oral aumenta globulina ligadora de cortisol (CBG)↑ cortisol total

4. GH e tireoide:

Monitorar pacientes com DGH que iniciam GH para o risco de hipotireoidismo central

GH reduz níveis de T4 livre

Pacientes em uso de LT4 podem necessitar aumento da dose ao iniciar GH

Hipotireoidismo: ↓ IGF-1 e secreção de GH


5. Estrogênio e tireoide:

Avaliar dose de LT4 em pacientes em estrogenioterapia

Estrogênio endógeno e exógeno ↑ TBG↑ necessidade LT4

Uso de estrógeno aumenta dose de LT4 no hipotireoidismo central de 1,3 para 1,8 µg/kg/d

6. GH e estrogênio:

Mulheres em reposição de estrogênio oral necessitam de doses mais altas de GH

Estrogênio oral reduz IGF-1 (efeito de primeira passagem do estrogênio e inibição da ação

hepática do GH)


7. Glicocorticoide e Diabetes insipidus:

Insuficiência adrenal altera o clearence de água livre, mascarando a poliúria do DI.

Avaliar desenvolvimento de DI após o início de GCC.

Pacientes com melhora do DI sem insuf. adrenal devem ter eixo corticotrófico avaliado

Tratamento do hipopituitarismo em pacientes

em uso de antiepilépticos

Alguns antiepilépticos aumentam a atividade da CYP450: fenitoína, carbamazepina,

oxcarbazepina, topiramato aceleram o metabolismo hepático de medicações hormonais.

Pacientes com insuf. adrenal em uso de GCC devem ficar atentos para sinais e sintomas de insuf.

adrenal após inicio de antiepilépticos indutores de enzima.

Reavaliar dose de LT4 6 semanas após início de drogas antiepiléticas.

Antiepiléticos aceleram clearence de T4 e esteroides sexuais dose compensatória hormonal

Carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina em pacientes em uso de DDAVP podem causar

hiponatremia (aumentam resposta renal ao DDAVP).

Obrigada!

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