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Tumorigênese Hipofisária

Leonardo Vieira Neto [email protected]

Aspectos gerais

•  Estímulo hormonal hipotalâmica e de mutação intrínseca - ??? – Fatores a favor e contra

•  Roedores castrados ou tireoidectomizados precocemente apresentam hiperplasia hipofisária, que pode evoluir para desenvolvimento tumoral

•  camundongos transgênicos para secreção de GHRH desenvolvem hiperplasia somatotrófica, que pode progredir para adenoma secretor de GH

Aspectos gerais •  Em humanos, os tumores gonadotróficos (incluindo

ACNF) não parecem ser secundários à falência gonadal primária

•  Na maioria dos casos de produção tumoral de GHRH ectópica (carcinóide brônquico, carcinoma de pequenas células, tumor de ilhota pancreática) e eutópica (hamartomas e gangliocitomas), ocorre hiperplasia somatotrófica sem desenvolvimento de adenoma .

Aspectos gerais •  Entretanto, há relato de desenvolvimento de adenoma

hipofisário em um paciente com gangliocitoma hipotalâmico produtor de GHRH.

•  Estes dados sugerem que, apenas em condições excepcionais, adenomas hipofisários podem se desenvolver em tecido hiperplásico.

Aspectos gerais •  Evidências mais convincentes sugerem que a

iniciação da tumorigênese ocorra na própria hipófise. –  Estudos histológicos de peças cirúrgicas distinguem

claramente as bordas dos adenomas, que não são circundadas por tecido hipofisário hiperplásico.

–  A monoclonalidade é considerada a maior evidência a favor do processo de iniciação ser induzido por mutação somática. Nesta situação, assume-se que alteração (ou alterações) genética(s) de uma única célula de uma dada linhagem lhe confere(m) capacidade proliferativa.

Clonalidade Somatotropinomas são monoclonais

Herman et al. JCEM 1990; 71: 1427

Mutação Oncogene/GST

ü  Regulam a cascata de eventos que leva à progressão ordenada do

ciclo, da divisão e da diferenciação celulares.

ü Além de proteínas que favorecem a progressão do ciclo, codificam

também fatores de crescimento, seus receptores e proteínas que

participam de sinalização celular.

Proto-oncogenes

ü Os proto-oncogenes podem ser convertidos em oncogenes por mutações ativadoras ou pela sua superexpressão.

ü Ambas formas de ativação de oncogenes foram descritas em tumores hipofisários, sendo o oncogene gsp um exemplo da primeira e o oncogene PTTG (pituitary tumor transforming gene, gene transformador de tumores hipofisários) um exemplo da segunda forma de ativação.

ü Como apenas uma cópia anormal do gene é suficiente para levar a seu efeito estimulador, os oncogenes são considerados de atuação dominante e a mutação ativadora somente precisa ocorrer em um dos alelos da célula.

Proto-oncogenes

ü Os proto-oncogenes podem ser convertidos em oncogenes por mutações ativadoras ou pela sua superexpressão.

ü Como apenas uma cópia anormal do gene é suficiente para levar a seu efeito estimulador, os oncogenes são considerados de atuação dominante e a mutação ativadora somente precisa ocorrer em um dos alelos.

Proto-oncogenes

ü Ambas formas de ativação de oncogenes foram descritas em tumores hipofisários,

ü  oncogene gsp um exemplo de mutação ativadora

ü  oncogene PTTG (pituitary tumor transforming gene, gene transformador de tumores hipofisários) um exemplo de super expressão.

Proto-oncogenes

ü Genes de supressão tumoral têm como ponto chave o fato de ambas as cópias alélicas terem de ser inativadas para que exista perda de função.

ü Em mutações germinativas, todas as células do corpo apresentam um dos alelos mutados, necessitando-se apenas uma mutação somática do outro alelo para inativação do gene no tecido alvo.

ü Isto ocorre em síndromes neoplásicas hereditárias, como a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1, multiple endocrine neoplasia type 1) ou no retinoblastoma hereditário.

Genes de supressão tumoral

ü O modelo que explica o desenvolvimento de neoplasias a partir de dois eventos mutacionais complementares e independentes foi descrito por Knudson.

ü A inativação do gene de supressão tumoral pode ocorrer também por duas mutações somáticas seguidas em uma mesma célula. Neste caso, teremos uma neoplasia esporádica, mais provável de ocorrer em células que apresentaram um maior número de divisões, portanto em indivíduos com maior idade.


* * 1o Evento

Mutação Germinativa 2o Evento

Mutação Somática

LOH

Gene RB1 Proteína do Retinoblastoma

13q14 RB1

G1

S

G2

M

pRB

Ponto de restrição

Ciclina D – CDK4 e 6

Ciclina A ou E – CDK2 pRB

pRB

P Ciclina D – CDK4 e 6

Ciclina E – CDK2

P53

CDKIs

P27, p57 e p21

P16, p15, p18 e p19

+

-

Ciclo celular

pRB & adenomas hipofisários •  O gene do retinoblastoma (RB1) está

localizado na região cromossômica 13q14.2 e o seu produto é a pRb è função muito importante no controle do ciclo celular. Sua inativação permite a passagem pelo ponto de restrição e progressão do ciclo da fase G1 para a S

•  Camundongos transgênicos knockout para o

gene do Rb à carcinomas hipofisários. –  Levou ao estudo de LOH no locus do Rb.

pRB & adenomas hipofisários •  No entanto, raramente LOH no locus do Rb

aparece;

•  LOH no locus Rb locus pode estar implicado na progressão de tumores benignos para tumores mais agressivos e malignos; um outro gene de supressão tumoral adjacente ao locus do Rb pode estar involvido no processo de iniciação.

p16 & adenomas hipofisários •  O gene P16INK4a localiza-se na região cromossômica

9p21 e codifica a proteína p16, importante inibidora do ciclo celular.

•  Perda da p16 resulta em uma mudança no status de

fosforilação da pRb, bloqueando sua habilidade de regular o ciclo celular;

•  O gene da p16 é inativado em vários canceres em

humanos, e os principais mecanismos parecem ser deleção homozigótica ou inativação (silencing) através da sua metilação;

p16 & adenomas hipofisários •  Já foi observado que a proteína p16 não é sintetizada

por alguns adenomas hipofisários e o mecanismo parece ser a perda de sua expressão, não estando associado frequentemente à mutação ou perda alélica;

•  Baixa expressão foi observada em ACNF invasivo e

não-invasivo, sugerindo que isso é um evento inicial na tumorigênese hipofisária.

p53 & adenomas hipofisários •  O gene da p53 localiza-se na região cromossômica 17p31,

e a proteína p53 possui atividade inibidora do ciclo celular e pró-apoptótica. O gene p53 está frequentemente alterado em canceres humanos;

•  Estudos falharam em mostrar mutações nesse gene,

sugerindo que sua mutação não está implicada na tumorigênese hipofisária;

•  No entanto, alguns relatos mostraram mutação associada

com ACNF invasivo e alguns corticotropinomas.

PTTG & adenomas hipofisários •  O PTTG é um proto-oncogene pouco expresso na

maioria dos tecidos que passa a ser oncogene através de sua superexpressão;

•  O PTTG codifica uma securina humana (regulação da divisão celular por influenciar na ligação das cromátides irmãs durante a mitose). –  A superexpressão do PTTG impede a separação

equivalente das cromátides, com a formação de células aneuplóides ( is to é, com perda ou ganho de cromossomas). A aneuploidia é um achado invariável em tumores sólidos, já foi documentada em tumores hipofisários e está freqüentemente associada à progressão tumoral, inclusive dos tumores secretores de GH.

PTTG & adenomas hipofisários

Bases Moleculares dos SomatotropinomasDonangelo & Gadelha

473Arq Bras Endocrinol Metab vol 48 nº 4 Agosto 2004

que todos os 15 adenomas hipofisários secretores de GHavaliados apresentavam ativação do CREB, o que não ocor-reu nos adenomas não funcionantes. Entretanto, apenas 4dos somatotropinomas avaliados apresentavam o oncogeneg s p, e demonstrou-se que a ativação de CREB também ocor-reu em adenomas que expressam altos níveis de Gs� n a t i v a .De forma semelhante, Peri e cols. (132) verificaram que, ape-sar da expressão de CREB ser maior nos adenomas secretoresde GH gsp+ quando comparados aos gsp-, possivelmenteexistam mecanismos de ativação de CREB ainda não esclare-cidos diferentes de mutações na Gs� .

Gene Transformador de TumoresHipofisários (PTTG)O PTTG é um proto-oncogene pouco expresso namaioria dos tecidos que passa a ser oncogene atravésde sua superexpressão, levando à transformação celularin vitro e ao desenvolvimento de tumores in vivo(133). Observa-se um aumento na sua expressão namaioria dos tumores hipofisários quando comparadoscom hipófises normais, sendo este o achado nos 19tumores secretores de GH estudados em duas séries(134,135). Apesar de que inicialmente o P T T Gmostrou estar expresso em níveis significativamentemais altos em tumores funcionantes invasivos contra osnão invasivos, este achado não foi confirmado em estu-do mais recente, que avaliou um número maior detumores e que utilizou metodologia mais precisa dedeterminação de expressão gênica (136).

Os mecanismos de tumorigênese do PTTG nãoestão completamente estabelecidos, mas duas funçõesdo gene se destacam (17,137):

TRANSATIVAÇÃO DE OUTROS GENES:

Fator de crescimento do fibroblasto (fibroblastgrowth factor, FGF)

A PTTG estimula a expressão do FGF, que, por suavez, está implicado na tumorigênese hipofisária peloseu efeito promotor de angiogênese e mitogênese.Por outro lado, o FGF também leva à superexpressãodo PTTG, o que significa que o aumento da expressãode um gene acaba levando ao aumento na expressão deambos, constituindo, assim, um mecanismo de r e t r o -alimentação positiva. Existe associação funcionaldireta entre o PTTG, o FGF e a angiogênese, suge-rindo que a transativação do FGF pelo PTTG podecausar aumento da vascularização de tumoreshipofisários (138).Ongene c-myc

O P T T G possui uma região com atividade ligadora deDNA que facilita sua ligação à região promotora dec -m y c, um regulador da proliferação celular. O aumentona expressão de c-m y c está associado a aumento na taxa decrescimento e transformação de células em cultura. Por-tanto, o oncogene c-m y c, sendo ativado pelo P T T G, p o d e-ria ter papel na tumorigênese induzida por este gene.Porém, não se encontrou correlação entre as expressões doP T T G e do c-m y c, e os dois são expressos em momentosdiferentes do ciclo celular (a expressão do P T T G é máxi-ma na fase G2/M e a do c-m y c na fase S).

FUNÇÃO DE SECURINA DO PTTG:

O PTTG é expresso no citoplasma e no núcleo, princi-palmente na fase de mitose do ciclo celular. O PTTGcodifica uma securina humana, ou seja, uma proteínaque participa na regulação da divisão celular por influ-enciar na ligação das cromátides irmãs durante amitose. Para que ocorra a separação equivalente domaterial genético em duas células durante a mitose, asduas cromátides se ligam através de coesinas, que sãodegradadas pelas separinas ao sinal do termino dametáfase. A PTTG, na sua função de securina, se ligaàs separinas impedindo a proteólise prematura dascoesinas (figura 4). Portanto, a superexpressão doPTTG impede a separação equivalente das cromátides,com a formação de células aneuplóides (isto é, comperda ou ganho de cromossomas). A aneuploidia é umachado invariável em tumores sólidos, já foi documen-

Figura 4. Participação da PTTG na regulação da sepa-ração das cromátides irmãs. Enquanto a PTTG está ligadoàs securinas, estas não podem degradar as coesinas. Umavez degradada, a PTTG libera as securinas, as coesinas sãodegradadas e ocorre separação equivalente do materialgenético em duas células filhas. A superexpressão de PTTGinterfere com a separação das cromátides irmãs levando,conseqüentemente, a células filhas aneuplóides.

PTTG & adenomas hipofisários •  Os mecanismos de tumorigênese do PTTG não

estão completamente estabelecidos, mas duas funções do gene se destacam: –  A PTTG estimula a expressão do FGF, que, por sua vez,

está implicado na tumorigênese hipofisária pelo seu efeito promotor de angiogênese e mitogênese. Por outro lado, o FGF também leva à superexpressão do PTTG

–  O PTTG possui uma região com atividade ligadora de DNA que facilita sua ligação à região promotora de c-myc, um regulador da proliferação celular. O aumento de c-myc está associado a aumento na taxa de crescimento e transformação de células. Porém, não se encontrou correlação entre as expressões do PTTG e do c-myc.

Quereda V and Malumbres M. Journal of Molecular Endocrinology 2009

Síndromes familiares Ø Neoplasia endocrina múltipla (gene MEN-1);

Ø Complexo de Carney [2p16 (? – oncogene?) e 17q22-24 - PRKAR1A PKA regulatory subunit type 1 alpha gene (sub-unidade reguladora tipo 1 alfa da proteína kinase A)];

Ø Neoplasia endocrina do tipo 4 (p27Kip1); Ø Somatotropinoma familiar isolado – IFS (AIP

gene and ?).

Neoplasia endocrina tipo 1

•  Presença de tumores em 2 de 3 tecidos endocrinos: paratireoide (P), hipófise (P de pituitary) e pancreatoduodenal (P) – PPP;

•  Familiar: MEN1 + 1 parente de primeiro grau com um tumor em um dos 3 tecidos acima citados;

•  Doença autossômica dominante causada por mutações no gene MEN1 (11q13).


•  A NEM1 tem alta penetrância e igual distribuição entre os sexos.

•  Apesar da forma familiar ser mais comum (90%), pode ocorrer de forma esporádica, pela ocorrência de novo de mutações no MEN1

•  Ocorre mais frequentemente na quarta e quinta décadas de vida, mas pode acometer indivíduos de todas as faixas etárias.


•  Hiperplasia de paratireóide (90%) •  Tumores pancreatoduodenais (60%)

– Gastrinoma (40%) –  Insulinoma (10%) – Não-funcionantes (20%)

•  Tumores hipofisários (~40%) – Prolactinoma (20%) – Somatotropinoma (10%) – NFPA (5%) – Corticotropinoma (2%)


•  Os adenomas hipofisários ocorrem em cerca de metade destes pacientes, sendo o prolactinoma o subtipo mais freqüente seguido pelo somatotropinoma.

•  O comportamento clínico-patológico destes tumores hipofisários é semelhante ao dos esporádicos em termos de idade, distribuição entre os sexos e tamanho e agressividade tumorais


•  Gene MEN1 – Localizado na região 11q13 – Codifica a proteína menina de 610 aas – Várias diferentes mutações germinativas já

foram identificadas – Mutações germinativas – hetorozigose +

perda somática do alelo normal de MEN1

Tsukada et al – Cancer Sci – 2009; 209-215


•  Mutação no gene MEN1 – Tumores hipofisários isolados: 5% – Tumores hipofisários familiares isolados: não

encontrada


•  Menina (proteína) – Proteína de 610 aas sem homologia ou

domínios reconhecíveis com qualquer outra proteína;

– Localização nuclear; –  Interage com uma variedade de proteínas

relacionadas a regulação da transcrição gênica, divisão celular e reparo do DNA;

– Exato mecanismo de base que explica tumorigênese ainda não elucidado.

Menina & interação com outras proteínas

Tsukada et al – Cancer Sci – 2009; 209-215

Neoplasia endocrina tipo 1 – Em quem testar?

•  Caso índice apresentando dois ou mais tumores endócrinos clássicos (paratireóide, pancreáticos e/ou hipofisários) associados com NEM1

•  Parentes de primeiro grau, sintomáticos ou não, de carreadores de mutação no MEN1;

•  Indivíduos com suspeita de formas atípicas de NEM1: pacientes com adenomas de paratireóide diagnosticados antes dos 30 anos ou com acometimento de múltiplas glândulas; portadores de gastrinoma ou tumores de ilhota pancreáticos múltiplos, independente da idade; e aqueles pacientes com dois ou mais tumores associados a NEM1 (ex: carcinóides tímicos, tumores adrenais), porém não associados a tríade clássica.


•  Fenótipo semelhante à MEN1 (MEN1-like), porém sem mutação no gene da MEN1

•  Mutação no p27 •  Poucos casos identificados •  Devido ao pequeno número de casos descritos

e ao fato da maioria dos estudos ter sido realizada em famílias com suspeita clínica de NEM1, a inda não é poss íve l de f i n i r precisamente o espectro clínico e a frequência da NEM4

Gene P27/KIP1

• A proteína p27 é inibidora de progressão do ciclo celular. • Em adenomas hipofisário em humanos

(inclusive secretores de GH):

Não foi detectada perda alélica Não foi detectada mutação Nível normal de RNAm Baixa expressão da p27 (principalmente CA e ACTH+)

Ikeda H, Br J Cancer 1997 Tanaka C, J Clin Endocrinol Metab 1997

Jin L, Am J Pathol 1997 Bamberger CM, Eur J Endocrinol 1999

Estes dados sugerem que a inativação do p27 por mecanismos traducionais ou pós-traducionais tenha papel na patogênese de tumores hipofisários, inclusive dos secretores de GH, com possível contribuição na progressão para comportamento agressivo.

Complexo de Carney

•  Myxomas, lesões cutâneas pigmentadas (nevos cutâneos e alterações endócrinas –  Doença adrenocortical nodular pigmentada primária

(Primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD), mixomas (cardíacos, cutâneo e mamário), lesões cutâneas pigmentadas/ lent ig inosas, acromegalia, tumores de células de Sertoli e outros tumores tes t i cu la res , tumores ovar ianos , schwannomas melanocíticos (benigno ou maligno), doença tireoidiana benigna e cancer de tireóide.

Complexo de Carney •  Os genes responsáveis pelo CNC à 2p16 (gene ???) e

17q22-24 [supressor tumoral PRKAR1A (protein kinase A type I - alpha regulatory subunit), que codifica a sub-unidade reguladora tipo 1 alfa da proteína cinase A (PKA)].

•  Causado por mutação inativadora no gene PRKARIA (regulatory subunit type 1 alpha (RIα) of cyclic AMP (cAMP)-dependent protein kinase) -17q22-24 –  Mutação no PRKARIA leva ao aumento da atividade da

proteina kinase A (PKA). –  Não foram encontradas mutações no PRKAR1A em

somatotropinomas esporádicos

βγ α s

GDP

βγ α s

GTP

Adenilato Ciclase

ATP

AMPc

Secreção hormonal Proliferação celular Diferenciação celular

Membrana plasmática

GHRH

GHRH

βγ α AC

AMPc ATP

PKA

CREB

pRb

p27 Ciclinas

PTTG

11q13?

Proteína Kinase A

Complexo de Carney

•  353 pacientes oriundos de 185 familias –  PPNAD: 60% –  Somatotropinomas: 12% –  Tumores tireoidianos: 25% (maligno 2,5%) –  Tumores testiculares: 41% dos homens –  Lesões ovarianas: 14% das mulheres

Bertherat J et al – JCEM, 2009 (ahead of print)

Complexo de Carney

•  62% das famílias e 73% dos pacientes tinham mutação ou deleção do PRKAR1A –  6 missense –  33 frame shift –  19 nonsense –  20 splice site

Bertherat J et al – JCEM, 2009 (ahead of print)

Oncogene gsp

•  Prevalência em adenomas secretores de GH: Até 40% em koreanos, chilenos e europeus Em 4-10% dos japoneses

Lyons, Science 1990; Hosoi, Acta Endocrinol 1993;

Yoshimoto, Cancer 1993;Yang, Eur J Endocrinol 1996; Kan, Pituitary 2003 ; Johnson, J Pediatr Endocrinol Metab 1999;

•  Aspectos clínicos: Adenomas menores Mais responsivos a agonistas DA e análogos SMS Não diferem dos gsp- quanto à idade, sexo, níveis de

GH, taxa de cura, duração dos sintomas.

Landis, J Clin Endocrinol Metab 1990 Spada, J Clin Endocrinol Metab 1990

Vallar L Nature 1987 Landis CA Nature 1989.

βγ α s

GDP

βγ α s

GTP

Adenilato Ciclase

ATP

AMPc

Secreção hormonal Proliferação celular Diferenciação celular

Membrana plasmática

GHRH

Oncogene gsp codon 201 (Arg → Cys ou His) codon 227 (Gln → Arg ou Leu)

Somatotropinoma familiar isolado (IFS)

Definido como a ocorrência de pelo menos dois casos de acromegalia ou gigantismo em uma família que não tem MEN-1, CNC e MEN-4

Gadelha et al., JCEM 2000

Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein (AIP):

•  Background: – Em 2006 Vierimaa et al descrevram uma

mutação nonsense (Q14X) em duas famílias finlandesas no gene que codifica AIP na região 11q13;

– Após esse relato, vários autores descreveram outras mutações germinativas no mesmo gene em famílias com somatotropinomas.

Mutações do AIP

Cazabat L et al. Horm Res 2009


– AIP reduz a proliferação celular através da

regulação de fatores de transcrição e promove inativação de fosfodiesterases (hidroliza o AMPc à Propriedades compatíveis com um gene de supressão tumoral.


Rat pituitary cell line GH3

0 20000 40000 60000 80000

100000

Empty vector

WT R304X Ins C238Y

*** ***

***

Num

ber o

f cel

ls a

t 72h

AIP

IFS

Qual é a base molecular do IFS nesses pacientes?



•  Diagnóstico em idades mais jovens; •  Adenomas maiores, com doença mais grave; •  Baixa resposta aos AS.

Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein (AIP) – Em quem testar?

ü Pacientes com critérios para FIPA – 20% terão mutação no AIP

ü Pacientes com qualquer adenoma hipofisário diagnosticado antes dos 18-21 anos - 20% terão mutação no AIP

ü Pacientes com macroadenoma diagnosticado antes dos 30 anos - 12% terão mutação no AIP

Coexistência de adenomas hipofisário e PGL ou Feo não tem sido reconhecida como uma síndrome. São identificados 25 casos de acromegalia desde 1964 coexistindo com feo e um com PGL extraadrenal. Tais casos podem representar uma nova neoplasia endócrina múltipla (MEN) em vez de uma coexistência fortuita. As mutações nas subunidades B (SDHB), C (SDHC) e D (SDHD) e, recentemente, A (SDHA) da succinato desidrogenase (SDH) estão associadas com o desenvolvimento de PGL e outros tumores.

France) as previously described (16, 17). All chemicals were fromSigma-Aldrich (St. Quentin, Falavier, France).

Statistical analysisAll statistical analyses were performed with the SPSS version

16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Continuous data are expressed asmean ! SE. A two-sample t test was used for statistical analysisof gene dosage between WT and mutant alleles. A P value " 0.05was considered significant.

Results

Clinical course and investigationThe proband was a 41-yr-old man who was first eval-

uated at 37 yr for a pituitary mass detected on brain mag-netic resonance imaging (MRI). He had a 3-yr history ofhypertension controlled with calcium channel blockers,diuretics, and angiotensin II receptor inhibitors. The fam-ily history was remarkable for hypertension and type 2diabetes in the patient’s mother, whereas the patient’s fa-

ther passed away from lung cancer at the age of 65 (Fig.1A). The patient was clearly acromegalic upon presenta-tion. Hormonal evaluation revealed GH of 10.70 ng/ml(normal is "5 ng/ml) and IGF-I of 492 ng/ml (normal is109–284 ng/ml). Calcitonin and PTH were normal; serumprolactin (PRL) was mildly increased at 25.5 ng/ml (nor-mal is "18); testosterone was decreased at 78 ng/dl (nor-mal is 200–980 ng/dl). The patient had impaired fastingglucose according to standard criteria (18) and mild dys-lipidemia with cholesterol at 225 mg/dl (normal is 130–200 mg/dl), high-density lipoprotein at 77 mg/dl (normalis #55 mg/dl), and low-density lipoprotein at 135 mg/dl(normal is "165 mg/dl). A pituitary MRI showed a 3.5- $4.3- $ 3-cm pituitary mass. The mass had invaded theright cavernous sinus and extended into the suprasellarregion compressing the optic chiasm (Fig. 1B1).

The patient was placed on long-acting somatostatinanalog (LASMSA) and showed a partial clinical and lab-oratory response (Table 1). The patient was scheduled for

FIG. 1. A, Pedigree of the studied family. The arrow indicates the proband. B1, Coronal MRI scan of the pituitary gland without contrast. There isa large pituitary adenoma extending into the suprasellar region and compressing the optic chiasm (long arrows). There is evidence of invasion ofboth cavernous sinuses. The adenoma has also eroded the floor of the sella turcica and occupied the sphenoid sinus (short arrow). B2, Axial post-contrast computed tomography scan of the neck. Large enhancing tumors are identified in the soft tissues of the neck bilaterally (arrows). They arelocated at the bifurcation of the common carotid arteries between the proximal end of the internal and external carotids. The location of thesetumors and the intense enhancement are typical for carotid body tumors. B3, Axial inversion recovery MRI scan of the upper abdomen with fatsuppression. Tumor masses are identified in both adrenal glands with the right being larger than the left. Both tumors demonstrate high signalintensity with this technique (arrows). They are also intensely enhanced on the post-contrast scans (not shown). Histological examination of bothtumors after complete surgical resection revealed PHEO.

J Clin Endocrinol Metab, March 2012, 97(3):E357–E366 jcem.endojournals.org E359

Acc

epte

d A

rtic

le

© 2012 Blackwell Publishing Ltd

Pituitary adenomas due to genetic origin

McCune-Albright

syndrome

Somatic mutation

Germlineabnormality

Multiple Endocrine Neoplasia

Carneycomplex

FamilialIsolatedPituitaryAdenoma

GNAS(‘gsp’ )positive

adenomas

Other somatic

mutations

GNAS MEN4MEN1 PRKAR1A DICER1 Other gene(s)

2q16 AIPOther gene(s)

Mosaicgenetic

mutation

Pituitary blastoma

SDH-related familial pituitary adenoma

SDHB SDHC SDHD

80%

14%6%

57%24%

14%

5%

Prolactinomas

NFPA and gonadotroph adenomas

49%

28%

17%6%

All FIPA patients

AIP negative FIPA patients AIP positive FIPA patients

GH and GH+prolactin mixed adenomas

Corticotrophinomas

Acc

epte

d A

rtic

le

© 2012 Blackwell Publishing Ltd

Patient with pituitary adenoma

Family history

Negative

Isolated pituitaryadenoma

Age of onset <21 years

Screen forAIP

mutations

Negative

Screen forMEN1

mutations*

Positive

Geneticcounselingand familyscreening

Age of onset <30 years

Macroadenoma

Screen forAIP

mutations

Negative

Store DNA for futuregenetictesting*

Positive


Microadenoma

No geneticscreening

Associatedclinical features

Screen forMEN1

mutations

Negative

Screen for CDKN1B

mutations*

Positive

Genetic counseling and family screening

Screen forSDH

mutations*


Screen forPRKAR1Amutations


Positive

Isolated pituitaryadenoma

Screen forAIP

mutations

Negative

Store DNA for futuregenetictesting*

Positive


Associatedclinical features

Screen forMEN1

mutations

Positive


Negative

Screen for CDKN1B

mutations*

Screen forSDH

mutations*


Screen forPRKAR1Amutations


Reference List

1. Couldwell,W.T. & Cannon-Albright,L. A heritable predisposition to pituitary tumors. Pituitary., 2010;13:130-137.

2. Chahal,H.S., Chapple,J.P., Frohman,L.A., Grossman,A.B. & Korbonits,M. Clinical, genetic and molecular characterization of patients with familial isolated pituitary adenomas (FIPA). Trends in Endocrinology and Metabolism, 2010;21:419-427.

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