sepse uso de corticosteroides

As Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar, iniciativa conjunta

Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar, tem por

objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que

auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas

neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel

pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

1

Autoria: Associao de Medicina Intensiva Brasileira

Sociedade Brasileira de Infectologia

Instituto Latino Americano de Sepse

Elaborao Final: 31 de janeiro de 2011

Participantes: Japiassu A, Castro Faria Neto HC, Silva E, Salomo R,Machado F, Carvalho NB

Sepse: Uso de Corticosteroides2

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA:A seguinte estratgia foi utilizada para coleta dos artigos originais. Utilizou-se a basede dados MEDLINE (http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) e os seguintes descritores:(corticoid) OR (corticosteroid) OR (hydrocortisone) OR (methylprednisolone) OR(dexamethasone) OR (fludrocortisone) AND (sepsis) OR (severe sepsis) OR (septicshock). Alguns filtros foram utilizados, incluindo: (randomized controlled trial [pt] ORcontrolled clinical trial; limites: (Humans), (English) e (All Adults). Alm disso, limitou-se a busca aos artigos de lngua inglesa, de 1966 a 2008.

GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia.C: Relatos de casos (estudos no controlados).D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos

ou modelos animais.

OBJETIVOS: Identificar a melhor evidncia para uso de corticosteroides no choque sptico; Discutir dose, formulao, durao de tratamento e implicao no prognstico

desta teraputica.

CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.

Sepse: Uso de Corticosteroides 3

INTRODUO

Glicocorticoides so hormnios com potente ao anti-inflamatria, produzidos nas glndulas adrenais em resposta aohormnio adrenocorticotrpico (ACTH). Eles so produzidosseguindo um ritmo circadiano, no qual ocorre pico de liberaono plasma no incio da manh1(D). Representam tambm parteda resposta metablica a estresses inflamatrios, como infecesgraves, cirurgias e traumas graves. Possuem dois mecanismos deimportncia nas infeces graves e na sepse: ao anti-inflamatria,reduzindo a produo de citocinas a nvel celular; e atuaopermissiva na resposta vasomotora de catecolaminas. Na tentativade controlar a resposta inflamatria da sepse grave, este hormniotem sido usado desde a metade do sculo passado, j que os nveisde cortisol srico esto frequentemente diminudos e/ou ocorreresistncia sua ao no nvel celular2(D). Estudos clnicos maisamplos foram realizados somente na dcada de 80 do sculo pas-sado, usando doses elevadas e por curto perodo (at trs dias). Osresultados foram negativos, com aumento da mortalidade. Apsuma dcada, novos estudos clnicos demonstraram eficcia naretirada ou reduo de vasopressores e tambm na letalidade como uso de doses baixas. Permanecem dvidas sobre o diagnstico dadisfuno adrenal na sepse e se o tratamento com corticosteroidesrealmente reduz morbidade e/ou letalidade3(D).

1. EXISTE INDICAO PARA A UTILIZAO DE CORTICOIDES EM DOSESALTAS COM O OBJETIVO DE MODULAO DA RESPOSTAINFLAMATRIA EM PACIENTES COM CHOQUE SPTICO?

Na dcada de 1980, informaes cientficas evidenciavamaumento de mortalidade com doses altas de corticosteroides(metilprednisolona, 30 mg/kg, IV)4-7(A). Nestes trabalhos, o seuuso era preconizado precocemente no choque sptico, em uma aquatro doses, durante um a dois dias.

A comparao da administrao de altas doses de metilprednisolonae placebo revela que no houve reduo de mortalidade nos pacientescom sepse6(A). Neste estudo foram utilizadas altas doses de


metilprednisolona (30 mg/kg em bolus, seguidopor infuso de 5m/kg/h por 9 h) em 223 pacientes(112 grupos da metilprednisolona/111 grupoplacebo). A mortalidade em 14 dias foi similarentre placebo (22%) e glicocorticoide (21%);p=0,97. Conclui-se que a terapia precoce comaltas doses de glicocorticoide no reduziumortalidade nos pacientes com sepse. Meta-anliseavaliando a utilizao de corticosteroidesdemonstrou no haver benefcio na utilizao dedoses elevadas8(A).

Embora ocorra modulao inflamatria, oprincipal efeito do uso de corticosteroides em dosesmenores atuar de modo permissivo na aovasomotora de catecolaminas circulantes9-11(A),auxiliando na restaurao hemodinmica. Empacientes com outras indicaes para recebercorticoterapia em altas doses, mesmo na vignciade sepse grave, a medicao deve ser mantida nasdoses indicadas para a condio de base do paciente.

RecomendaoRecomenda-se no utilizar corticoides em

doses elevadas nos pacientes com sepse graveou choque sptico.

2. A UTILIZAO DE CORTICOIDES EM DOSESBAIXAS PARA TRATAMENTO DA DISFUNODE SUPRARRENAL EM PACIENTES COM CHOQUESPTICO TEM IMPLICAO NO PROGNSTICO?

Na dcada de 1990, estudos demonstraram queo uso de corticosteroides no choque sptico reverteude modo eficaz a disfuno hemodinmica emgrande parte dos pacientes11-15(A). Baseado naconstatao de que a incidncia de disfuno adrenal comum nos pacientes com choque sptico,realizou-se avaliao do uso de corticosteroides empacientes no-respondedores ao teste da cortrosina

(anlogo de ACTH) em relao reverso do choquee reduo da mortalidade16(A). Apesar de umareduo na mortalidade em 28 dias ser expressa emOR ajustado neste estudo, quando analisamos areduo do risco relativo e absoluto de morte nestemesmo perodo, conclumos no haver reduo demortalidade nos pacientes no respondedores cortrosina, que utilizaram corticosteroide, emrelao ao placebo (63% placebo vs. 53%corticosteroide).

Este benefcio pde ser demonstrado nestamesma populao de pacientes, apenas quandoavaliado o desfecho intermedirio mortalidadeem UTI. A administrao de corticosteroide,neste caso, resultou em reduo significativa damortalidade, em relao ao placebo (70%placebo vs. 58% corticosteroide), com reduodo risco absoluto em 12,5% (IC 95%; 0,002 a0,248). Neste caso, o nmero calculado depacientes tratados para salvar uma vida foi 8.

Conclumos deste estudo que o tratamentode 7 dias com baixas doses de hidrocortisonae fludrocortisona reduziu significantementeo risco de morte apenas em pacientes comchoque sptico e insuficincia adrenal relativana UTI. J para os pacientes respondedores cortrosina, no foi demonstrado benefcio douso do corticosteroide, em relao ao placebo,para o desfecho mortalidade. Tambm nohouve benefcio quando avaliada a mortalidadede todos os pacientes, aos 28 dias, mortalidadeem UTI, mortalidade hospitalar, e mor-talidade em 1 ano.

Posteriormente, o estudo CORTICUSutilizou o mesmo protocolo de administraode hidrocortisona que o estudo anteriormentecitado, na dose de 50 mg de 6/6 h, mas sem


fludrocortisona17(A). importante notar queo tempo total de tratamento com hidro-cortisona foi diferente nos dois estudos: 7dias no estudo primeiramente citado16(A) e10-11 dias no CORTICUS17(A); fato esteque pode ter inf luenciado na maiorocorrncia de infeces nosocomiais noltimo estudo.

A incluso de pacientes ocorreu em at72 horas do incio da hipotenso relacionada sepse. Aps a entrada de cerca de 2/3 dospacientes, constatou-se no haver reduo damortalidade em 28 dias em relao administrao de corticosteroide (34,3%corticosteroide vs. 31,5% placebo;p=0,51)17(A). Mesmo quando se analisouapenas a populao com responsividade aoteste da cortrosina, no houve diferena demortalidade aos 28 dias.

Mortalidade em 28 dias na populao norespondedora corticotropina: 39,2%hidrocortisona vs. 36,1% placebo; p=0,69;mortalidade em 28 dias na populaorespondedora corticotropina: 28,8%hidrocortisona vs. 28,7% placebo; p=1,00;mortalidade na populao total estudada, em28 dias: 34,3% hidrocortisona vs. 31,5%placebo; p=0,51.

Se avaliarmos cuidadosamente outroparmetro - a reverso da disfunohemodinmica/choque - esta foi mais rpidano grupo que recebeu hidrocortisona. Assim,o tempo mdio at a reverso do choque foimais curto no grupo da hidrocortisona queno placebo, para todos os pacientes avaliados:3,3 dias (IC 95%; 2,9-3,9) vs. 5,8 dias (IC95%; 5,2-6,9)17(A).

Este dado conf irmado em outroestudo11(A), que demonstrou que o tempopara cessao de suporte vasopressor foisignificantemente mais curto nos pacientestratados com hidrocortisona, em relao aoplacebo (53 h vs. 120 h; p


O diagnstico de insuficincia adrenal a nvelambulatorial realizado por meio do encontrode nveis de cortisol basal abaixo de 5 g/dl noincio da manh ou da baixa resposta ao testecom anlogo de ACTH (cortrosina 1 ou 250g). A resposta deficiente cortrosina definidacomo um aumento menor que 9 g/dl dos nveisde cortisol aps 60 e 120 minutos. Mas, nasepse grave, ocorre estimulao mxima do eixohipotlamo-hipofiseadrenal2(D). Assim, osnveis de cortisol liberados so normalmentemaiores que em outras condies. Algunspacientes com choque sptico tm nveisreduzidos de corticosteroide liberados daglndula adrenal, mas muitos apresentamresistncia perifrica sua ao. Conse-quentemente, pacientes com nveis normais ouelevados de cortisol podem tambm apresentardisfuno adrenal. Esta a premissa darealizao do teste de cortrosina, preconizadoem alguns estudos19(B).

Outros autores advogam a realizao dadosagem de cortisol basal e sua interpretao deacordo com a gravidade do choque. Nveis abaixode 25 g/dl tm sensibilidade de 96% para odiagnstico de disfuno adrenal relativa,enquanto o teste da cortrosina com 1 gapresenta sensibilidade de 54%, e com 250 g,22%16(A)20(B). Recentemente, o diagnstico dedisfuno adrenal foi revisitado: nveis basaisde cortisol menores que 10 g/dl ou delta decortisol menor que 9 g/dl no teste comcortrosina tm bom valor preditivo positivo, aopasso que nveis de cortisol maiores que 16,8g/dl ou delta maior que 44 g/dl apresentambom valor preditivo negativo.

Outro grande problema na realizao dodiagnstico de disfuno adrenal na sepse apresena de hipoproteinemia21(B). Nveis

plasmticos reduzidos de albumina e protenaligadora de cortisol so comuns no paciente comsepse, principalmente por diluio plasmticadevido grande reposio volmica e snteseheptica reduzida pela resposta metablica inflamao. O cortisol livre a porometabolicamente ativa a nvel celular. Existe apossibilidade de dosar cortisol livre no plasma,porm esta tcnica recente e de custo elevado.Dados de literatura sugerem que os nveisplasmticos de cortisol acompanham os nveisde albumina, e a realizao do teste da cortrosinacom delta < 9 g/dl do cortisol plasmtico podegerar resultados falso-positivos do diagnsticode disfuno adrenal22(B). Nveis de albuminasrica inferiores a 2,5 g/dl so limtrofes parapredizer os nveis de cortisol crticos para odiagnstico de disfuno adrenal23(B). Noentanto, a incorporao da necessidade dadosagem de cortisol livre no plasma ainda carecede confirmao em estudos clnicos de largaescala. Estudos recentes da avaliao doprognstico por meio de cortisol total e livre,na apresentao hospitalar de pneumoniacomunitria grave, mostraram bom desempenhodos dois testes24,25(B).

Outros aspectos de pacientes cominsuficincia adrenal sem sepse, comohipoglicemia, hiponatremia e hipercalemia, somenos frequentes, porm podem sugerir odiagnstico. Nveis plasmticos menores desdio e glicose tambm foram associados disfuno adrenal26,27(B).

No estudo citado anteriormente16(A), foipossvel mostrar reduo de morbimortalidadecom o uso de doses baixas de corticosteroidesno subgrupo de pacientes com respostainadequada ao teste de cortrosina, enquantopacientes com resposta normal ao teste no se


beneficiaram da medicao16(A), sugerindo queesse teste pudesse ser til como critriodiscriminante para a indicao da reposiohormonal. Entretanto, no estudo CORTICUS,no houve nenhuma indicao de que esse testepudesse ser til17(A).

RecomendaoA associao de nveis reduzidos de cortisol,

avaliados conjuntamente com nveis dealbumina srica, e sinais laboratoriaissecundrios como hiponatremia e hipoglicemia,ajudam no diagnstico de disfuno adrenal.Entretanto, sua dosagem e a realizao do testeda cortrosina carecem de estudos quecomprovem sua relevncia como guiateraputico nesse grupo de pacientes. Assim, noh justificativa para sua realizao rotineira nessapopulao.

4. A ESCOLHA DO CORTICOIDE E SUA DOSAGEMTM IMPORTNCIA NA EVOLUO CLNICA DOSPACIENTES (TABELA 1)?

Nos diversos estudos avaliando o uso decorticosteroides no choque sptico, ahidrocortisona foi a mais utilizada e avaliada12-17(A). Nos estudos de sndrome de angstiarespiratria aguda (SARA), por outro lado,metilprednisolona foi a mais utilizada28-30(A). Hestudo clnico que avalia o uso de dexametasonana sepse (0,2 mg/kg a cada 36h)31(A). A utilizaode dexametasona se justificava pela recomendaode se proceder dosagem de cortisol basal e testede cortrosina, pois esse corticoide no influenciaos resultados do teste. Entretanto, como no maisse recomenda esses testes, no h justificativa parao uso preferencial inicial de dexametasona. Se adexametasona for usada, deve-se lembrar que seuefeito mineralocorticoide quase nulo e

fludrocortisona deve ser acrescentada terapia. Ahidrocortisona tem efeitos corticosteroide emineralocorticoide de referncia para o uso; pareceno haver necessidade para o uso demineralocorticoide adjuvante17(A). Assim,recomenda-se o uso preferencial de hidrocortisona,na dose de 50 mg de 6/6 h.

RecomendaoRecomenda-se o uso preferencial de hidro-

cortisona na dose de 50 mg de 6/6 h.

5. O USO CONCOMITANTE DE MINERALO-CORTICOIDES TEM IMPACTO NA EVOLUO CL-NICA DESSES PACIENTES?

O estudo clnico que avaliou o uso defludrocortisona (50 g/dia) com hidrocortisona(50 mg EV 6/6 h) foi aleatorizado e controlado,mas seu uso foi baseado no fato de que algunspacientes poderiam apresentar insuficinciaadrenal primria, o que raramente ocorre16(A).A associao com fludrocortisona no estdefinida, uma vez que no houve comparao comgrupo controlado sem fludrocortisona. Almdisso, sua administrao por via gastrointestinalpode resultar em uma absoro varivel nos casosde choque1(D). Entretanto, quando o corticoideutilizado tem baixa atividade mineralocorticoide, possvel que haja benefcios na associao.

Equivalncia dos corticosteroides

Tabela 1

Corticosteroide Potncia relativaHidrocortisona 1Prednisona 4Metilprednisolona 5Dexametasona 25


RecomendaoNo est recomendado o uso de fludrocortisona

quando for utilizada hidrocortisona, mas seu uso opcional se outro corticoide sem ao mine-ralocorticoide importante for indicado.

6. A FORMA COMO FEITA A REDUO DE DOSESDESSE CORTICOIDE TEM IMPORTNCIA NAEVOLUO CLNICA DESSES PACIENTES?

Originalmente, tentou-se a reposio dehormnio corticosteroide nos pacientes comsepse grave, que demonstravam disfunoadrenal (hipotenso e distrbios eletrolticos)durante a primeira semana do incio doquadro32(A)33(C). Por isso, o tempo preconizadode uso, na maioria dos estudos, deaproximadamente uma semana.

Em outro estudo, utilizou-se hidrocortisonadurante sete dias, com retirada abrupta da

terapia; no havendo programao de retiradaantecipada se houvesse suspenso de aminasvasoativas16(A).

Quando a reduo da hidrocortisona foirealizada de forma gradual ao longo de 10-11 dias (reduo de 50% da dose no 5o e 8odias de tratamento), houve aumentosignificativo na incidncia de infecessecundrias e hiperglicemia17(A). Parcial-mente, pode-se atribuir estes efeitos ao usorelativamente prolongado de 10-11 dias,mesmo que tenha havido regresso total dochoque (com retirada de aminas) nosprimeiros dias de tratamento.

RecomendaoNo h estudos clnicos delineados para

avaliar o tempo de uso de corticosteroide nochoque sptico, podendo-se suspender ocorticosteroide aps resoluo do choque34(D).


REFERNCIAS

1.Gonzalez H, Nardi O, Annane D. Relativeadrenal failure in the ICU: an identifiableproblem requiring treatment. Crit Care Clin2006;22:105-18.

2. van den Berghe G, de Zegher F, Bouillon R.Clinical review 95: Acute and prolonged criticalillness as different neuroendocrine paradigms.J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1827-34.

3. Marik PE, Pastores SM, Annane D, MeduriGU, Sprung CL, Arlt W, et al. Re-commendations for the diagnosis andmanagement of corticosteroid insufficiencyin critically ill adult patients: Consensusstatements from an international task forceby the American College of Critical CareMedicine. Crit Care Med 2008;36:1937-49.

4.Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH, PierceM, Gelbard MA, Long WM, et al. The effectsof high-dose corticosteroids in patients withseptic shock. A prospective, controlled study.N Engl J Med 1984;311:1137-43.

5.Bone RG, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, SlotmanGJ, Metz CA, Balk RA. A controlled clinicaltrial of high-dose methylprednisolone in thetreatment of severe sepsis and septic shock. NEngl J Med 1987;317:653-8.

6.Effect of high-dose glucocorticoid therapyon mortality in patients with clinical signsof systemic sepsis. The Veterans Admi-nistration Systemic Sepsis CooperativeStudy Group. N Engl J Med1987;317:659-65.

7. Luce JM, Montgomery AB, Marks JD, TurnerJ, Metz CA, Murray JF. Ineffectiveness ofhigh-dose methylprednisolone in preventingparenchymal lung injury and improvingmortality in patients with septic shock. AmRev Resp Dis 1988;138:62-8.

8. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK,King D, Lansang MA, et al. Corticosteroidtreatment for sepsis: A critical appraisal andmeta-analysis of the literature. Crit CareMed 1995;23:1430-9.

9. Keh D, Boehnke T, Weber-Cartens S,Schulz C, Ahlers O, Bercker S, et al,Immunologic and hemodynamic effects oflow-dose hydrocortisone in septic shock.Am J Respir Crit Care Med 2003;167:512-20.

10. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE,Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Corticosteroidsfor severe sepsis and septic shock: asystematic review and meta-analysis. BMJ2004; 329(7464):480.

11. Oppert M, Schindler R, Husung C,Offermann K, Graf KJ, Boenisch O, et al.Low-dose hydrocortisone improves shockreversal and reduces cytokine levels in earlyhyperdynamic septic shock. Crit Care Med2005;33:2457-64.

12. Briegel J, Forst H, Haller M, Schelling G,Kilger E, Kuprat G, et al. Stress doses ofhydrocortisone reverse hyperdynamic septicshock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med1999;27:723-32.


13. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B,Debouverie M, Audibert G, Larcan A.Reversal of late septic shock withsupraphysiologic doses of hydrocortisone.Crit Care Med 1998; 26:645-50.

14. Yildz O, Doganay M, Aygen B, Gven M,Kelestimur F, Tutus A. Physiological-dosesteroid therapy in sepsis. Crit Care2002;6:251-9.

15. Chawla K, Kupfer Y, Tessler S. Hydro-cortisone reverses refractory septic shock.Crit Care Med 1999;27:A33.

16. Annane D, Sbille V, Charpentier C,Bollaert PE, Franois B, Korach JM, et al.Effect of treatment with low doses ofhydrocortisone and fludrocortisone onmortality in patients with septic shock.JAMA 2002;288:862-71.

17. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R,Singer M, Freivogel K, et al. CORTICUSStudy Group. Hydrocortisone therapy forpatients with septic shock. N Engl J Med2008;358:111-24.

18. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE,Briegel J, Confalonieri M, De Gaudio R,et al. Corticosteroids in the treatment ofsevere sepsis and septic shock in adults: asystematic Review. JAMA 2009;301:2362-75.

19. Annane D, Sbille V, Troch G, RaphaelJC, Gajdos P, Bellissant E. A 3-levelprognostic classification in septic shock basedon cortisol levels and cortisol response tocorticotropin. JAMA 2000;283:1038-45.

20. Marik PE, Zaloga GP. Adrenal insufficiency inseptic shock. Crit Care Med 2003;31:141-5.

21. Hamrahian AH, Oseni TS, Arafah BM.Measurements of serum free cortisol incritically ill patients. N Engl J Med2004;350:1629-38.

22. Christ-Crain M, Stolz D, Jutla S, Couppis O,Mller C, Bingisser R, et al. Free and totalcortisol levels as predictors of severity andoutcome in community-acquired pneumonia.Am J Resp Crit Care Med 2007;176:913-20.

23. Salgado DR, Verdeal JC, Rocco JR. Adrenalfunction testing in patients with septic shock.Crit Care 2006;10:R149.

24. Manglik S, Flores E, Lubarsky L, FernandezF, Chhibber VL, Tayek JA. Glucocorticoidinsufficiency in patients who present to thehospital with severe sepsis: a prospective clinicaltrial. Crit Care Med 2003;31:1668-75.

25. Salluh JI, Verdeal JC, Mello GW, Arajo LV,Martins GA, Sousa Santino M, et al. Cortisollevels in patients with severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med2006;32:595-8.

26. Rivers EP, Gaspari M, Saad GA, MlynarekM, Fath J, Horst HM, et al. Adrenalinsufficiency in high-risk surgical ICUpatients. Chest 2001;119:889-96.

27. Annane D, Maxime V, Ibrahim F, AlvarezJC, Abe E, Boudou P. Diagnosis of adrenalinsufficiency in severe sepsis and septic Shock.Am J Respir Crit Care Med 2006;174:1319-26.


28. Meduri GU, Headley AS, Golden E,Carson SJ, Umberger RA, Kelso T, et al.Effect of prolonged methylprednisolonetherapy in unresolving acute respiratorydistress syndrome: a randomizedcontrolled trial. JAMA 1998;280:159-65.

29. Meduri GU, Golden E, Freire AX, TaylorE, Zaman M, Carson SJ, et al. Methyl-prednisolone infusion in early severeARDS. Results of a randomized controlledtrial. Chest 2007;131:954-63.

30. Steinberg KP, Hudson LD, Goodman RB,Hough CL, Lanken PN, Hyzy R, et al.Efficacy and safety of corticosteroids forpersistent acute respiratory distresssyndrome. N Engl J Med 2006;354:1671-84.

31. Cicarelli DD, Vieira JE, Bensenor FE. Earlydexamethasone treatment for septic shockpatients: a prospective randomized clinicaltrial. Sao Paulo Med J 2007;125:237-41.

32. Melby JC, Spink WW. Comparative studieson adrenal cortical function and cortisolmetabolism in healthy subjects and in patientswith shock due to infection. J Clin Invest1958;37:1791-8.

33. Schumer W. Steroids in the treatment of clinicalseptic shock. Ann Surg 1976; 184:333-41.

34. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, BionJ, Parker MM, Jaeschke R, et al .Sur viving Sepsis Campaign: Inter-national guidelines for management ofsevere sepsis and septic shock. Crit CareMed 2008;36:296-327.

sepse uso de corticosteroides

Documents