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1Revista Brasileira de Neurologia » Volume 53 » Nº 4 » OUT/NOV/DEZ 2017

Revista Brasileira de

NEUROLOGIAÓrgão Oficial do Instituto de Neurologia Deolindo Couto

Vol. 53 • Nº 4 • OUT/NOV/DEZ - 2017

ISSN 0101-8469 CODEN RBNEES ISSN eletrônico: 2447-2573 Acesso pelo LILACS-Express

2 Revista Brasileira de Neurologia » Volume 53 » Nº 4 » OUT/NOV/DEZ 2017



Editorial 4

Polineuropatia periférica na doença de parkinson: prevalência e fatores de risco em uma amostra na cidade de campina grande – PB. 5Maria das Graças Loureiro C. Campêlo, Clarissa Loureiro C. Campêlo, Jovany Luis A Medeiros, Ailton Souza Melo

Perfil dos pacientes com diagnóstico de AVC atendidos em um hospital de Minas Gerais credenciado na linha de cuidados. 12Aline Mansueto Mourao, Laelia Cristina Caseiro Vicente, Tatiana Simões Chaves, Romeu Vale Sant`Anna, Fidel de Castro Meira, Rodrigo Menezes de Brito Xavier, Marco Tulio de Azevedo Tanure, Leonardo Cruz de Souza, Antônio Lúcio Teixeira

Doença de alzheimer e diabetes mellitus tipo 2: qual a relação? 17Anna Luiza Morais Santos, Vanessa Gomes Fraga, Carolina Antunes Magalhães, Leonardo Cruz de Souza, Karina Braga Gomes

Esclerose Lateral Amiotrófica: Novas Possibilidades Terapêuticas em um Arcabouço Fisiopatológico ainda em construção 27Marco Orsini; Marcondes Cavalcante França Júnior; Marcos RG de Freitas; Pedro Ribeiro; Mauricio Sant’Anna Jr; Manuel Leite Lopes; Ana Carolina Andorinho de Freitas Ferreira; Cecilia de Medeiros Vidal; Carlos Henrique Melo Reis; Carlos Eduardo Cardoso; Adriana Leico Oda;Acary Bulle Oliveira

The arterial circle of Thomas Willis: past and present 38Eliasz Engelhardt, Denise Madeira Moreira

Prêmio professor James Pitágoras de Mattos 40

Instruções aos autores 46


Fundador: Deolindo Augusto de Nunes Couto

Diretor: José Luiz de Sá Cavalcanti

Editores:

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Editores associados:

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José Vicente Pereira Martins

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R349Revista Brasileira de Neurologia/Instituto de Neurologia Deolindo Couto, Universidade Federal do Rio de Janeiro [vol 1 - nº 1 (1949)]

Continuação do:Jornal Brasileiro de Neurologia [vol 19 - nº 6 (1983)] Trimestral a partir do vol 37 - nº 1 (2001)[descrição baseada no vol 34 - nº 6 (1998)]

1. Neurologia - Periódicos brasileiros.I. Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Neurologia Deolindo Couto. II. Título: Jornal Brasileiro de Neurologia.

98-1980 CDD 616.8 CDU 616.8

ISSN 0101-8469CODEN RBNEE

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Editorial

A Revista Brasileira de Neurologia (RBN), periódico tradicional da neurologia brasileira, apre-senta neste número seis artigos oriundos de Centros da Área da Saúde de várias regiões do país, todos de grande originalidade e importância: dois clínico-epidemiológicos (Pacientes com PK e po-lineuropatia periférica em Campina Grande/PB e Pacientes com AVC em MG), dois de revisão (um sobre DA e diabetes e outro sobre ELA/fisiopatogenia), um de notas históricas (círculo de Willis no passado e no presente) e o último como homenagem ao grande Neurologista, James Pitágoras de Ma-ttos – de grande importância na formação de muitos neurologistas brasileiros. Assim, esta produção qua lificada pode ser divulgada amplamente e acessada principalmente no sítio https://revistas.ufrj.br/ index.php/rbn. Neste local, podem ser lidos / baixados os artigos em PDF de interesse do usuário, submetidos os manuscritos, bem como acompanhado o seu processamento. Cumpre ressaltar que a ampla divulgação dos artigos é também muito favorecida pela indexação no LILACS e sua inserção na página do LILACS-Express.


Rev Bras Neurol. 53(4):5-11, 2017

POLINEUROPATIA PERIFÉRICA NA DOENÇA DE PARKINSON: PREVALÊNCIA E FATORES DE RISCO EM UMA AMOSTRA NA CIDADE DE CAMPINA GRANDE –PB.

PERIPHERAL NEUROPATHY IN PARKINSON’S DISEASE: PREVALENCE AND RISK FACTORS IN A SAMPLE OF CAMPINA GRANDE CITY – PARAÍBA.

Maria das Graças Loureiro C. Campêlo1*, Clarissa Loureiro C. Campêlo2, Jovany Luis A Medeiros3, Ailton Souza Melo4

RESUMOPolineuropatia periférica (PNP) tem sido descrita na doença de Parkinson idiopática (DP), porém a prevalência e os fatores de ris-co não estão bem definidos. Objetivo: Investigar a prevalência e os fatores de risco para PNP na DP, em comparação com a população geral. Método: Participaram 36 pacientes com DP recrutados no am-bulatório de Neurologia do Hospital Universitário Alcides Carneiro (HUAC) da Universidade Federal de Campina Grande (UFCG), Paraí-ba, e 30 sujeitos controles. Todos os participantes foram submetidos a caracterização clínica da PNP, ao estudo de neurocondução (ENC) dos nervos peroneal e sural bilateral e as dosagens de vitamina B12, homocisteina, ácido metilmalônico e ácido fólico. A Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson - III e a de Hoehn-Yahr foram utilizadas na avaliação motora do grupo Parkinson (GP). Resultados: Sinais e sintomas neuropáticos foram mais frequentes no GP (61%). Alterações nos parâmetros do ENC foram observadas em 44,4% do GP e 26,7% do grupo controle, sendo a PNP confirmada em três pa-cientes e um controle. Análise de regressão revelou associação signi-ficativa entre os sintomas neuropáticos e a DP, sem associação com aspectos clínicos e bioquímicos. Conclusão: Pacientes com DP pos-suem maiores escores neuropáticos e maior prevalência de PNP que controles. Os dados sugerem a própria DP como fator de risco para o desenvolvimento da PNP, minimizando o papel da vitamina B12 e de seus metabólitos neste processo. Palavras-chave: Doença de Parkinson, polineuropatia, prevalência, vitamina B12, homocisteína

ABSTRACTPeripheral neuropathy (PN) has been described in idiopathic Parkin-son disease (PD) however the prevalence and the risk factors are not well established. Objective: To assess the prevalence of PN and the risk factors for neuropathy in PD against the general population. Me-thod: Participated in the study 36 PD patients recruited from Neu-rology Outpatient Unit of Hospital Universitário Alcides Carneiro of the Federal University of Campina Grande, Paraíba, and 30 controls. All the participants were submitted to clinical characterization of PN, nerve conduction study (NCS) and biochemical dosages (B12 vitamin, homocysteine, methylmalonic acid and folic acid). Results: Neuropa-thic signs and symptoms were more frequent in PD (61%). Alterations in parameters of NCS were observed in 44.4% of Parkinson group and 26.7% of control group, and PN was confirmed in 3 PD patients and 1 control. Regression analyses showed a significant association between symptoms of PN and PD, without association with clinical and biochemical features. Conclusion: PD patients have higher neu-ropathic scores and frequency of PN than controls. Data suggests the PD by itself as a risk factor for development of PN, reducing the role of B12 vitamin and its metabolites in this process.

Key words: Parkinson Disease, neuropathy, prevalence, B12 vitamin, homocysteine

1Doutora em Medicina. Universidade Federal de Campina Grande, Hospital Universitário Alcides Carneiro, Curso de Medicina, Paraíba, Brasil.2Doutora em Psicobiologia. Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Departamento de Fisiologia, Laboratório de Estudos da Memória, Natal, Brasil 3Doutor em Medicina. Faculdade de Ciências Médicas, Curso de Medicina, Campina Grande, Paraíba, Brasil.4 Doutor em Medicina. Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, Salvador, Bahia, Brasil ([email protected])

Endereço para correspondência: Maria das Graças Loureiro das Chagas Campêlo, e-mail: [email protected]


Campêlo MGLC, et al.

INTRODUÇÃONas últimas décadas, o comprometimento do sis-

tema nervoso periférico (SNP) tem sido relatado em in-divíduos com doença de Parkinson idiopática (DP)1-8, resultando no agravamento do desempenho motor destes pacientes4,9. A polineuropatia periférica (PNP) foi descri-ta inicialmente em outras formas de parkinsonismo10-12 e, posteriormente, em pacientes com DP tratados com levo-dopa (LD) por via oral e/ou infusão de Levodopa/ Carbi-dopa Intestinal Gel (LCIG)13,14, sendo a LD considerada um importante fator de risco para o desenvolvimento da PNP1,4,6,7.

A causa da PNP em pacientes com DP é contro-versa. Fatores como o uso e a duração do tratamento com LD, a deficiência da vitamina B12 (VB12), o aumento dos níveis de homocisteína (Hci) e de ácido metilmalônico (AMM) têm sido implicados como possíveis fatores de risco1-8. A PNP na DP é também sugerida como resultado da progressão do processo neurodegenerativo, visto que é principalmente observada nos estágios mais avançados da doença 5,15,16,17, ou considerada uma característica intrínse-ca da DP 8,18,19, tendo em vista o acometimento de sujeitos sem tratamento com LD 4,7,8.

A PNP afeta 2,4% da população em geral e até 8% dos idosos20. Na DP a prevalência da PNP não está bem definida. Alguns estudos relatam prevalência variando de 4,8% a 55% 1-4, enquanto outros questionam se ela real-mente ocorre15,21-23 ou consideram sua ocorrência rara15,22,23. O presente estudo teve como objetivo avaliar a prevalência de PNP em pacientes com DP sob terapia oral com levodo-pa e os fatores de risco associados ao seu desenvolvimen-to, em particular, o papel da LD, VB12, ácido fólico, Hci e AMM, comparando com controles saudáveis.

MÉTODOS

Sujeitos e procedimentosEstudo observacional, transversal, realizado no

ambulatório de Neurologia do Hospital Universitário Alcides Carneiro (HUAC) da Universidade Federal de Campina Grande (UFCG), Paraíba, Brasil. Participaram 36 indivíduos atendidos neste ambulatório (16 homens e 20 mulheres) com diagnóstico de DP segundo os critérios diagnósticos do United Kingdom Brain Bank e 30 con-troles saudáveis (12 homens e 18 mulheres) pareados por idade (± 3 anos), recrutados em dois postos de atendimen-to do Programa de Saúde da Família da mesma cidade.

Foram excluídos do estudo indivíduos com história de ou-tras doenças neurológicas e fatores de risco comuns para neuropatia periférica como alcoolismo, diabetes, tireoi-deopatias, hepatopatias, doença renal, câncer ou em uso de amiodarona, metformina, bloqueadores de dopamina e suplementos vitamínicos nos últimos 12 meses.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa em seres humanos do HUAC, da UFCG, Paraíba, Brasil sob o número de protocolo 20101612-053. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido

Avaliação Neurológica

O exame neurológico e demais a avaliações foram realizados por um único neurologista. Os pacientes com DP foram examinados durante a fase “on”. A gravidade da DP foi quantificada pela Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson - parte III (UPDRS III)25 e pela escala de Hoehn & Yahr (HY)26. Foram coletadas informa-ções sobre a história clínica dos participantes, incluindo: sintomas de início, duração da doença, terapia DP, dose diária e duração da exposição à LD, queixas relacionadas ao sistema nervoso periférico, doenças sistêmicas e medi-camentos utilizados.

Avaliação da Polineuropatia PeriféricaNa avaliação clínica da PNP foram utilizados o

Escore Clínico de Toronto (ECT)27 que se baseia na histó-ria e exame neurológico com ênfase nos déficits sensitivos e estabelecido o ponto de corte ≥5 como diagnóstico clí-nico de PNP; Escore de Sintomas Neuropáticos (ESN)28 que avalia o número de sintomas neurológicos presentes classificando-os em leve, moderado e grave e o Escore de Comprometimento Neuropático (ECN)28 que avalia o reflexo aquileu, as sensibilidades vibratória, dolorosa e térmica do hálux, bilateralmente e classifica as alterações sensitivas em leve, moderada e grave.

Estudo de NeuroconduçãoO exame de neurocondução (ENC) foi realizado

por um neurofisiologista experiente blindado para as con-dições clínicas e laboratoriais dos participantes. O equipa-mento empregado foi o eletromiógrafo da marca Nicolete Biomedical Inc. O ENC foi avaliado nos nervos peroneal e sural bilaterais, seguindo o protocolo simplificado propos-to pela American Academy of Neurology and Electrodiag-nostic Medicine (AANEM)29. A condução nervosa motora


Polineuropatia periférica na doença de parkinson

foi investigada através da estimulação do nervo peroneal nas seguintes regiões: tornozelo, cabeça da fíbula e fossa poplítea. Foram obtidas a latência distal motora (LDM), o potencial de ação muscular composto (PAMC) e a velo-cidade de conduçao motora (VCM). A condução nervosa sensitiva foi avaliada nos nervos surais e foram obtidos a latência distal sensitiva (LDS), o potencial de ação sensi-tivo (PANS) e a velocidade de conduçao sensitiva (VCS). A temperatura dos membros examinados durante a realiza-ção do ENC estava ≥ 30°C. Adotou-se os seguintes valo-res de normalidade para os parâmetros avaliados: 1) nervo peroneal: latência distal (<5,6 ms), amplitude (>3mV) e velocidade de condução (>36m/s); 2) nervo sural: latência distal (<3,6 ms), amplitude (>6μV) e velocidade de condu-ção (>40m/s). Pacientes com pelo menos um nervo afetado bilateralmente foram diagnosticados com polineuropatia.

Exames LaboratoriaisAmostras de sangue e urina foram coletadas após

jejum de 12 horas e 12 horas sem os medicamentos para DP. Dosagens de VB12, ácido fólico, Hci e AMM foram realizadas em todos os participantes. Os níveis séricos de VB12, folato e Hci foram medidos pelo método de qui-mioluminescência. VB12 (valor normal >210pg/ml), áci-do fóico (valor normal >3,0ng/ml) e Hci (valor normal <12,0 umol/L para os homens e <10,0 umol/L para as mulheres). O AMM urinário foi aferido pelo método da reação de p-nitroanilina valores de maiores que 3,2 umol/g de creatinina foram adotados para o diagnóstico de defi-ciência de VB12.

Outras causas de neuropatia foram rastreadas pe-los exames de hemograma completo, glicemia de jejum, li-pidograma, função hepática, renal e hormônio tireoidiano (TSH). Não foram encontrados resultados positivos.

Análise estatísticaO pacote estatíscio SPSS, versão 22.0 foi uti-

lizado para a análise dos dados. Freqüências e análises quantitativas foram calculadas para variáveis categóricas e quantitativas, respectivamente. Os dados das avaliações clínicas da PNP, do ENC e as dosagens bioquímicas foram comparados entre os grupos pelo teste t para amostra inde-pendentes. O teste de regressão logística foi utilizado para verificar associações entre os parâmetros diagnósticos da PNP e os fatores de risco, e os níveis de associação entre

as variáveis independentes e a variável de resposta foi ex-pressa como Odds Ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%). O teste de correlação de Pearson foi utili-zado para investigar relações entre os parâmetros do ENC, dados clínicos e bioquímicos. Dados foram considerados significativos quando p<0,05.

RESULTADOS

Dados demográficosA média de idade no grupo Parkinson (GP) foi

68,8 ± 7,8 anos para homens e 69,9 ± 6,1 anos para mu-lheres, duração média da doença de 5,5 ± 3,4 anos para homens e 6,0 ± 2,5 anos para mulheres. No grupo controle (GC) a média de idade foi 72,0 ± 6,0 anos para homens e 69,6 ± 6,1 anos para mulheres.

Características clínicas da DPA duração do tratamento para DP variou de um a

12 anos (5,7 ± 2,9 anos). A média de pontuação na UPDRS III foi de 32,6 ± 15,7 para os homens e 30,6 ± 12,8 para as mulheres e 52,7% dos pacientes estavam nos estágios 2 e 2,5 da escala HY. Trinta e três (91,7%) dos pacientes esta-vam em tratamento com LD oral, 25 (69,4%), com doses > 400mg de LD nos últimos quatro anos. A dose de LD va-riou de 375 mg a 1500 mg / dia (600,0 ± 366,6). Nenhum paciente estava sob terapia com LCIG. Alguns pacientes usavam outros fármacos antiparkinsonianos: 30,5% aman-tadina (dose entre 150 e 300 mg/dia), 19,4% pramipexol (dose entre 0,325 e 1,5 mg/dia) e 16,6% biperideno (doses entre 2 e 6 mg/dia). Nenhum paciente com DP estava to-mando inibidores da COMT.

Dados laboratoriaisOs níveis de Hci estavam elevados em ambos os

grupos (73,3% dos controles e 80,6% dos DP). Os níveis de VB12 estavam reduzidos em 30% dos controles e 19,4% dos pacientes com DP. Apenas 2,8% dos pacientes com DP apresentaram baixos níveis de ácido fólico. A dosagem de AMM urinário foi negativa em todos os participantes. Não foram detectadas diferenças estatísticas significativas pelo teste t de amostras independentes para todas as substâncias testadas (Tabela 1).



Tabela 1. Comparação dos níveis de homocisteína, vitamin B12, ácido fólico entre

pacientes com DP e controles.

Grupo Controle

(Média ± dp)

Grupo DP

(Média ± dp)pa

Hci (μmol/L) 14,68 ± 5,77 16,01 ± 6,88 0,403

VB12 (pg/mL) 331,61 ± 213,17 343,52 ±165,15 0,961

Ácido fólico (ng/mL) 10,57 ± 3,86 10,51 ± 5,48 0,799

DP: Doença de Parkinson Idiopática; Hci: homocisteína; VB12: vitamina B12; dp:

desvio padrão. aValor de p obtido pelo teste t para amostras independentes.

Frequência e características clínicas da

polineuropatia periféricaO escore médio no ECT no GP foi significativa-

mente maior que no controle (p=0,007), indicando maior frequência de sintomas sugestivos de PNP em pacientes com DP (61%). A intensidade dos sintomas avaliados pelo ECN foi significativamente maior no GP do que no con-trole (p=0,026). 31 pacientes com DP e 22 controles apre-sentaram algum achado clínico de PNP. O GP apresentou maiores pontuações no ESN, com diferença marginal-mente significativa entre os grupos (p=0,052) (Tabela 2). A análise de correlação indicou forte associação positiva entre os escores do ECT e ECN (r=0,848, p<0,001) e asso-ciação moderada entre os escores do ECT e ESN (r=0,517, p<0,001).

Segundo o ECN, os sintomas neuropáticos mais comuns foram sensação de fadiga e cãibras nos membros inferiores (40% no GC e 50% no GP). No exame neuro-lógico, não foram encontradas alterações de força e tônus muscular nos membros superiores (MMSS) e/ou inferiores (MMII) nos dois grupos. O ECT apontou redução ou abo-lição do reflexo aquileu em 66,7% no GC e 72,3% no GP e redução ou abolição da sensibilidade vibratória em 56,7% no GC e 69,4% no GP, aferidos nos MMII. A sensibilidade dolorosa estava diminuída nos MMII em 40,0% do GC e 44,4% do GP, assim como a sensibilidade térmica (6,7% do GC e 13,9% do GP). Não foram encontradas alterações nestes parâmetros na avaliação dos MMSS.

Tabela 2. Avaliação clínica da polineuropatia periférica pelo Escore de Toronto,

Escore de Sintomas Neuropáticos e Escore de Comprometimento Neuropático.Grupo Controle Grupo DP pa

Média±dp n (%) Média±dp n (%)ECT 3,9± 2,7 5,5±1,7 0,007*

Sem

PNPd16 (53.3) 14 (38.9)

Com PNP 14 (46.7) 22 (61.0)ESN 3,4±2,4 4,4±1,6 0,052

Sem

sintomas10 (33.3) 5 (13.3)

Leve 9 (30.0) 11 (30.6)Moderado 8 (26.7) 17(47.2)

Severo 3 (10.0) 3 (8.3)ECN 3,0±2,3 4,2±1,7 0,026*

Sem

sinais12 (40.0) 7 (19.4)

Leve 14 (46.7) 19 (52.8)Moderado 3 (10.0) 10 (27.8)

Severo 1 (3.3) -

DP: Doença de Parkinson Idiopática; dp: desvio padrão; ECT: Escore Clínico de

Toronto; PNP: Polineuropatia Periférica; ESN: Escore de Sintomas Neuropáticos;

ECN: Escore de Comprometimento neuropático aValor de p obtido pelo teste t para amostras independentes.

Estudo de NeuroconduçãoO ENC detectou uma redução significativa na am-

plitude motora do nervo peroneal no GP (p=0,002). Foram encontradas alterações nos parâmetros do ENC em 44,4% do GP e 26,7% do GC, no entanto, apenas três pacientes com DP e um controle apresentaram características clíni-cas e eletrofisiológicas suficientes para preencher os crité-rios de diagnósticos de PNP (Tabela 3).

Tabela 3. Parâmetros do estudo de neurocondução para o grupo controle e grupo

Parkinson.

Valor de

referência

Grupo

ControleGrupo DP pa

Avaliação

sensitiva

Sural

LDS <3,6 2,46±0.,8 2,50±0,43 0,717

Amplitude

(μV) >6,0 10,90±5,21 10,47±3,57 0,695

Velocidade

(m/s)>40 47,58±7,13 45,37±8,79 0,273

Avaliação

motora

Peroneal

LDM <5,6 4,35±0,94 4,52±0,62 0,361

Amplitude

(mV) >3,0 7,07±2,57 5,27±2,05 0,002*

Velocidade

(m/s)>36 45,61±3,75 45,11±3,19 0,557

DP: Doença de Parkinson Idiopática; LDS: latência distal sensitiva; LDM: latência

distal motora . Valores expressos em média e desvio padrão.

aValor de p obtido pelo teste t para amostras independentes.

A dose, o tempo de exposição à LD, a gravidade da doença de Parkinson e os escores neuropáticos nos três pacientes com DP e polineuropatia confirmada pelo ENC EMG estão descritos na Tabela 4. Os pacientes com PNP apresentaram comprometimento motor moderado pelas escalas de HY e UPDRS III. Na amostra estudada a expo-



sição prolongada à LD não foi um fator determinante para o desenvolvimento da PNP.

A correlação de Pearson entre os escores neuro-páticos (ECT, ESN, ECN) e o ENC identificou uma cor-relação negativa entre a amplitude do nervo peroneal e os escores ECT e ESN (r=-0,353, p<0,05 e r=-0,398, p<0,05, respectivamente) nos indivíduos com DP. De forma seme-lhante, no GP os escores HY mostraram correlação negati-va com a amplitude do nervo peroneal (r=-0,337, p<0,05), e o tempo de duração da doença se correlacionou positiva-mente com o ENC (r=0,342, p=0,041), ambos indicando uma associação entre a PNP e a progressão da DP. Não fo-ram encontradas correlações significativas entre os níveis de Hci, VB12 e o ENC. Para o GC, não foram encontrados resultados significativos para a mesma análise de correla-ção.

A análise de regressão logística para o diagnósti-co de PNP pelo ENC não apontou associação significati-va com os parâmetros bioquímicos (Hci, VB12 e folato) (p>0,05) (Tabela 5). Do mesmo modo, não foram encon-tradas associações significativas nas análises de regressão quanto ao tempo de doença, terapia com LD, comprometi-mento motor (UPDRS III) e PNP no GP (Tabela 5).

Os dados do ENC mostraram uma discrepância entre o diagnóstico PNP pelo ECT e os resultados da EMG. Outrossim, as análises de regressão mostraram associação significativa entre os escores no ECT e o ENC (constante

de regressão=0,657; OR: 2,459; IC 95%: 1,004 - 6,002; p<0,05).

A presença de DP foi associada ao diagnóstico clí-nico de PNP (constante de regressão= -1,070; OR: 0,349; IC 95%: 0,124-0,952; p<0,05), indicando maior chance de manifestação da PNP em pacientes com DP. No nosso es-tudo, 36,4% da amostra apresentou alguma alteração nos parâmetros do ENC e os níveis elevados de Hci apresen-taram associação marginalmente significativa para o au-mento do risco dessas alterações (constante de regressão: 0,080; OR: 1,083; IC 95%: 0,996-1,178; p = 0,061).

DISCUSSÃO Nas últimas décadas, estudos têm relatado gran-

des discrepâncias nas taxas de prevalência da neuropa-tia periférica (NP) em pacientes com DP 1-4. Neste estu-

do, observou-se a presença de sinais e sintomas de PNP significativamente maior nos pacientes com DP (61%) do que nos controles (46%), corroborando os relatos da alta prevalência de sintomas neuropáticos em pacientes com DP tratados com levodopa oral1-4,23 o que pode sugerir NP subclínica24. Entretanto, apesar da alta frequência de sin-tomas neuropáticos, apenas três indivíduos com DP e um controle preencheram os critérios clínicos e neurofisioló-gicos para PNP, resultando em uma prevalência de 8% de PNP no GP, inferior à encontrada pela maioria dos pes-quisadores1-6.

Tabela 4. Caracterização clínica da doença de Parkinson e escores neuropáticos dos pacientes diagnosticados com polineuropatia periférica pelo estudo de

neurocondução.

ID SexoIdade

(anos)

Duração

da DP

Tempo de

tratamento

com LD

Dose da

LD (mg/

day)

HY UPDRS III ECT ESN ECN

1 M 72 12 12 750 4.0 66 8 7 6

2 F 70 8 - - 3.0 31 7 6 6

3 F 61 5 4 750 2.0 27 6 4 4

ID: identificação dos pacientes; M: masculino, F: feminino; DP: Doença de Parkinson Idiopática; LD: levodopa; HY: Hoehn e Yahr; UPDRS: Unified Parkinson Disease

Rathing Scale; ECT: Escore Clínico de Toronto; ESN: Escore de Sintomas Neuropáticos; ECN: Escore de Comprometimento Neuropático

Tabela 5. Modelos de regressão logística para a presença de polineuropatia periférica avaliada pelo estudo de neurocondução.

Variável Coeficiente E.P Wald p OR IC 95%

Modelo 1

ECT 0,900 0,47 3,875 0,049* 2,459 1,004 – 6,002

Hci 0,042 0,109 0,147 0,701 1,043 0,842 – 1,290

Ácido fólico 0,155 0,122 1,615 0,204 1,167 0,920 – 1,481

VB12 -0,001 0,003 0,042 0,838 0,999 0,993 – 1,006

Modelo 2

Tempo de doença 0,272 0,265 1,060 0,303 1,313 0,782 – 2,205

Tratamento LD 3,876 2,063 3,530 0,060 48,246 0,842 – 2751,74

Déficit motor 0,080 0,067 1,407 0,236 1,083 0,949 – 1,236

OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança; E.P: Erro padrão; ECT: Escore Clínico de Toronto, Hci: Homocisteína; VB12: Vitamina B12.; LD: levodopa



Neste estudo, observou-se uma discordância entre os critérios clínicos e neurofisiológicos para NP também encontrada por Rajabally e Martey3 e que pode ser ex-plicado: a) a maioria dos participantes apresentava idade superior a 60 anos e esses parâmetros são vulneráveis a mudanças com o envelhecimento, não significando por si só NP30,31; b) alguns sintomas sugestivos de NP (dor, fra-queza, cãibras) podem resultar de outras causas comuns a esta faixa etária (artrose, insuficiência vascular etc.)30, atuando como fator confundidor; c) é importante ressal-tar que o ENC tem alta sensibilidade e especificidade para diagnosticar o envolvimento de fibras grossas, enquanto que o envolvimento de fibras finas pode não ser detectado por este método e a NP pode ser subdiagnosticada16,17.

A principal alteração encontrada no ENC foi a di-minuição da amplitude do potencial de ação dos nervos peroneais sem alteração na latência e/ou velocidade de condução. Esta alteração esteve associada à diminuição do reflexo aquileu e da sensibilidade vibratória que mesmo com a ausência objetiva de alteração na sensibilidade su-perficial, possibilita a confirmação do diagnóstico de NP axonal4.

A redução da amplitude do nervo peroneal em pacientes com DP e NP foi relatada por Ceravolo et al.4, embora essas alterações tenham sido menos relevantes do que as encontradas no nervo sural. Vital et al32 encontra-ram numerosos agregados de ubiquitina no nervo peroneal superficial de pacientes com DP e com NP axonal crônica de etiologia desconhecida e sem deficiência de VB12. Os agregados de ubiquitina na DP são consequência do pro-cesso neurodegenerativo subjacente, eles podem reduzir o fluxo axonal produzindo uma lentificação do transporte axonal, o que pode contribuir para o desenvolvimento de neuropatia32.

Em nosso estudo, encontramos maior frequência de alterações nos nervos peroneal e sural no ENC dos pa-cientes com DP que apesar de não preencherem os crité-rios diagnósticos para NP, podem ser uma evidência do comprometimento incipiente do SNP. Supomos que essa alteração poderá se tornar mais evidente com a progressão da doença. Consideramos ainda que a neuropatia periféri-ca de fibras finas pode ser subdiagnosticada no exame de eletroneuromiografia. Estes achados são um alerta para a necessidade do acompanhamento desses pacientes3,4 e para inclusão da biópsia de pele na investigação da neuropatia, visto ser um teste mais sensível para detectar comprometi-mento de fibras finas16,19,33, auxiliando em um diagnóstico

mais precoce da NP.O uso prolongado de doses elevadas de LD é su-

gerido como um possível fator para o desenvolvimento NP na DP 1-4. De acordo com esta hipótese, a exposição pro-longada à LD levaria a deficiência de VB12 e a aumento de Hci1-3,6,13. A VB12 atua como importante cofator na reação de remetilação da Hci e pode ficar diminuída devido ao maior consumo durante esta reação, favorecendo a forma-ção de seus metabólitos, a Hci e o AMM 1,2,6,34. Elevação da Hci pode ser neurotóxica e causar desequilíbrio agudo entre fatores mielóticos e tróficos, com subsequente au-mento de citocinas pró-inflamatórias, toxinas e radicais livres, diminuição da síntese dos fatores de crescimento e também prejudicar os mecanismos de reparo do DNA34. Neste sentido, a terapia prolongada com LD e a hiperho-mocisteinemia podem contribuir para a degeneração axo-nal do nervo sural e para NP 1-4,6.

Neste estudo, níveis baixos de VB12 foram inco-muns e não foi encontrada associação entre os parâmetros acima mencionados e o desenvolvimento NP. Os níveis séricos de VB12 foram normais em todos os participantes com PNP (228 pg/mL min, 367 pg/mL máx) como também a excreção urinária do AMM, o que confirma a ausência de hipovitaminose B12. A hiperhomocisteinemia foi observa-da em todos os pacientes com NP, incluindo o paciente com DP que não utilizava LD e o controle, no entanto, os níveis de Hci mostraram uma tendência ao aumento do risco para presença de alterações nos parâmetros do ENC.

Nossos resultados não replicam os dados de es-tudos com alta prevalência de NP em pacientes com DP associada ao uso de levodopa e hipovitaminose1-4. Esta associação foi questionada por outros pesquisadores 15,16,18,19,21,22,32 que não confirmaram os resultados obtidos por Toth e cols.1,2.

A ausência de deficiência significativa de vitamina e outras causas de neuropatia entre os pacientes estudados permite sugerir que outros fatores estão envolvidos no de-senvolvimento da NP na DP e que a doença de Parkinson por si só, pode ser o principal fator para o desenvolvimen-to da neuropatia18,19,32, uma vez que, a PNP foi observada em pacientes com níveis normais de vitamina B12, em di-ferentes estágios da doença e em pacientes não submetidos a terapia com levodopa. Estes resultados corroboram os resultados encontrados por outros pesquisadores 4,8,15,18,19.

Doppler et al18, investigaram a presença de depó-sitos de alfa-sinucleína, em fibras finas e grossas de nervos cutâneos de 31 pacientes com DP e sua relação com níveis



de VB12 e VB6. Estes depósitos foram detectados em ner-vos cutâneos de 16/31 pacientes sem hipovitminose e não foi encontrada correlação entre a dose acumulativa da LD e a perda das fibras nervosas, sugerindo que, as alterações nas fibras nervosas, a diminuição do potencial de ação sensitivo do nervo sural, e os depósitos de alfa-sinucleína estavam mais relacionados a própria DP do que ao efeito tóxico da levodopaterapia18.

Desta forma, os dados expostos reforçam a con-cepção da presença de sintomas de PNP em pacientes com DP e minora o papel dos níveis de Hci, VB12 e AMM como fatores de risco para a PNP. Em vista do caráter con-troverso e multifatorial da etiologia da NP, estudos pros-pectivos com maior tamanho da amostra e com inclusão de parâmetros laboratoriais, neurofisiológicos e morfológicos (biópsia de pele) devem ser conduzidos para elucidar o pa-pel da progressão do processo neurodegenerativo e indicar outros fatores de risco para a manifestação da neuropatia.

Sugere-se que a avaliação de sintomas e sinais neuropáticos devem fazer parte da avaliação de rotina dos pacientes com DP, a fim de chegar a um diagnóstico mais precoce da neuropatia e, que condutas terapêuticas sejam tomadas a fim de minimizar o impacto negativo da neuro-patia na qualidade de vida destes pacientes.

AGRADECIMENTOSAgradecemos a direção do HUAC pela liberação

dos testes laboratoriais; ao professor Dr. Alexandre Nóbre-ga Marinho pela assistência na estatística.

CONFLITO DE INTERESSEOs autores declaram que não há qualquer tipo de

conflito de interesse.

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PERFIL DOS PACIENTES COM DIAGNÓSTICO DE AVC ATENDIDOS EM UM HOSPITAL DE MINAS GERAIS CREDENCIADO NA LINHA DE CUIDADOS.

PROFILE OF PATIENTS WITH A DIAGNOSIS OF STROKE ATTENDED AT A HOSPITAL IN MINAS GERAIS ACCREDITED IN THE CARE LINE.

Aline Mansueto Mourao1, Laelia Cristina Caseiro Vicente2, Tatiana Simões Chaves3, Romeu Vale Sant`Anna4, Fidel de Castro Meira5, Rodrigo Menezes de Brito Xavier6, Marco Tulio de Azevedo Tanure7, Leonardo Cruz de Souza8, Antônio Lúcio Teixeira9

RESUMOIntrodução: Acidente Vascular Cerebral é um problema de saúde pública em que estudos epidemiológicos evidenciam a importância da prevenção, promoção e tratamento da doença no Brasil. Objeti-vo: descrever a distribuição de pacientes com Acidente Vascular Ce-rebral nos diferentes setores de internação de um hospital da rede pública credenciado pelo Ministério da Saúde na linha de cuidados. Métodos: Estudo transversal em que foram avaliados pacientes com Acidente Vascular Cerebral admitidos no Hospital Risoleta Tolentino Neves de Belo Horizonte no período de janeiro a junho de 2015. Da-dos sócio-demográficos e clínicos foram extraídos dos prontuários e/ou por meio de entrevistas, sendo analisadas as informações: sexo; idade; mecanismo fisiopatológico; tempo de ictus; fatores de risco para o AVC; setor de internação; tempo de internação e complica-ções clínicas. Resultados: Dos 223 pacientes internados, 55% eram sexo masculino e idade média de 64,3 anos. Em relação aos setores hospitalares, 169 foram alocados para a Unidade de Acidente Vascu-lar Cerebral (82% isquêmico), 24 no Centro de Tratamento Intensivo (79% hemorrágico), 23 no Pronto Atendimento (74% Ataque Isquêmi-co Transitório) e sete na Enfermaria Geral. A média do tempo de ictus foi de 13,2 horas. O tempo médio de internação foi de 12,4 ± 9,8 dias, entretanto a Enfermaria Geral e o Centro de Tratamento Intensivo apresentaram maiores tempos de internação e número de compli-cações clínicas. Conclusão: A linha de cuidado em Acidente Vascular Cerebral nos hospitais pode reduzir complicações clínicas, mortalida-de e tempo de internação, contribuindo para organização de setores de internação e utilização de recursos hospitalares.

Palavras-chave: Epidemiologia, Saúde Pública, Neurologia, Acidente Vascular Cerebral.

ABSTRACTBackground: Stroke is a public health problem in which epidemiolo-gical studies evidence the importance of the prevention, promotion and treatment of the disease in Brazil. Purpose: To describe the distri-bution of patients with Stroke in different hospital sectors of a public hospital accredited by the Ministry of Health in care line. Methods: Cross-sectional study which evaluated patients with Stroke admitted to the Hospital Risoleta Tolentino Neves Belo Horizonte in the period January-June 2015. socio-demographic and clinical data were extrac-ted from medical records and / or through interviews, and analyzed information: gender; age; Pathophysiological mechanism; Stroke time; Risk factors for stroke; Hospitalization; Length of hospital stay and clinical complications. Results: Of the 223 hospitalized patients, 55% were male and mean age was 64.3 years. In the hospital sec-tors, 169 were allocated to the Stroke Unit (82% ischemic), 24 in the Intensive Care Center (79% hemorrhagic), 23 in the Emergency Care Unit (74% Transient Ischemic Attack) and 7 in the General Nursing. The mean stroke time was 13.2 hours. The mean length of hospital stay was 12.4 ± 9.8 days, although the General Nursing and Intensive Care had longer hospitalization times and number of clinical compli-cations. Conclusion: The line of care in stroke in hospitals can reduce clinical complications, mortality and length of stay, contributing to the organization of hospitalization sectors and use of hospital resources

Keywords: Epidemiology, Public Health, Neurology, Stroke.

1Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte MG, Brasil; 2Departamento de Fonoaudiologia da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte MG, Brasil; 3Serviço de Fonoaudiologia do Hospital Risoleta Tolentino Neves, Belo Horizonte MG, Brasil; 4Unidade de Acidente Vascular Cerebral do Hospital Risoleta Tolentino Neves, Belo Horizonte MG, Brasil; 5,6,7Setor de Neurologia do Hospital Risoleta Tolentino Neves, Belo Horizonte MG, Brasil; 8,9Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte MG, Brasil;

Endereço para correspondência: Aline Mansueto Mourão [email protected] - Departamento de Fonoaudiologia da Faculdade de Medicina da UFMG. Avenida Professor Alfredo Balena, 190 - Santa Efigênia, Belo Horizonte. Fax: (31)3409-9117/9791.


AVC sob linha de cuidado hospitalar

INTRODUÇÃOO Acidente Vascular Cerebral (AVC) é um grave

problema de saúde pública, sendo que estudos eviden-ciam a importância da prevenção, promoção e tratamento da doença no Brasil devido ao alto índice de morbidade e mortalidade1-3.

Em revisão sistemática sobre estudos populacio-nais das últimas quatro décadas, a incidência de AVC apre-senta uma nítida dicotomia. Entre os países de renda alta, a incidência de AVC caiu de 163 para 94 casos por 100.000 habitantes por ano, uma queda de 42%2-4. Por outro lado, entre os países de renda média e baixa, a incidência mais que dobrou, de 52 para 117 casos por 100.000 habitantes/ano4-6.

A negligência e/ou desconhecimento da população em relação aos sinais indicativos de AVC e a escassez de políticas públicas para assistência preventiva e terapêutica são fatores que devem ser considerados para as doenças cerebrovasculares serem a principal causa de mortalidade, com 14,2% dos óbitos, nos países de rendas baixa e média, categoria em que inclui o Brasil2,7,8,9.

No Brasil há poucos estudos sobre taxa de morta-lidade, incidência e prevalência do AVC10. Não há estudos sobre incidência do AVC no estado de Minas Gerais. Um estudo anterior teve como objetivo caracterizar a amostra de pacientes com diagnóstico de AVC atendidos no Hospi-tal Público Regional de Betim11 e outro descreveu as com-plicações clínicas dos pacientes com AVC internados em um Hospital Universitário de Belo Horizonte12.

A linha de cuidados para pacientes com AVC é uma das intervenções mais poderosas disponíveis atual-mente para reabilitação neurológica. A eficácia da Uni-dade de Acidente Vascular Cerebral (U-AVC) na redução da mortalidade, institucionalização e dependência global tem sido confirmada em meta-análises de ensaios clínicos randomizados quando comparados aos cuidados do AVC com hospital geral18-21. Apesar do consenso internacional e nacional sobre a importância da linha de cuidado do AVC, a implementação desta unidade está longe de ser realidade na saúde pública do Brasil e em outros países sul-ameri-canos2,16,17,22.

Nesse contexto, o objetivo do estudo foi descrever a distribuição de pacientes com AVC nos diferentes setores de internação de um hospital da rede pública credenciado pelo Ministério da Saúde na linha de cuidados do AVC, bem como caracterizar o perfil dos pacientes atendidos. Este estudo torna-se relevante devido à necessidade de re-

ver os fluxos e práticas em saúde relacionadas aos pacien-tes vítimas de AVC.

MÉTODOSTrata-se de estudo transversal analítico observa-

cional em que foram avaliados todos os pacientes com diagnóstico clínico de AVC admitidos no Hospital Riso-leta Tolentino Neves (HRTN) de Belo Horizonte/MG no período de janeiro a junho de 2015.

O estudo foi realizado em conformidade com a Re-solução 466/2012. O projeto foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais, Projeto: CAAE – 32809514.4.4.0000.5149 de 11/09/2014.

O HRTN é uma instituição estadual gerida pela Fundação de Desenvolvimento da Pesquisa (FUNDEP)/Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), por meio de contrato selado entre o Governo do Estado de Minas Gerais e a UFMG. Constitui a principal referência de ur-gências e emergências clínicas e traumatológicas da re-gião, dando cobertura a uma população de aproximada-mente 1.100.000 habitantes da região metropolitana de Belo Horizonte. Desde fevereiro de 2008, por resposta à grande demanda de atendimento especializado às vitimas de AVC, o HRTN conta com uma Unidade de Acidente Vascular Cerebral (U-AVC) com 18 leitos exclusivos, pro-porcionando atendimento neurológico especializado de ur-gência durante 24 horas por dia, nos sete dias da semana. Em portaria ministerial publicada em novembro de 2013, a U-AVC/HRTN foi credenciada pelo Ministério da Saúde como Centro de Referência tipo III para o atendimento ao AVC. Os centros de referência tipo III contam com a mais complexa organização para atendimento ao AVC agudo prevista no programa da linha de cuidados em AVC da rede de atenção às urgências do Ministério da Saúde.

A lista com o código dos pacientes catalogados na Classificação Internacional de Doenças (CID-10) como AVC foi cedida pelo setor de Tecnologia de Informação do HRTN. Dados sócio-demográficos e clínicos foram ex-traídos dos prontuários e/ou por meio de entrevistas com a finalidade de descrever o perfil dos pacientes, sendo ana-lisadas as seguintes informações: sexo; idade; mecanismo fisiopatológico; tempo de ictus; fatores de risco para o AVC; setor de internação; tempo de internação e compli-cações clínicas durante a internação.

As variáveis qualitativas serão descritas segundo frequências e porcentagens. Para a análise estatística foi


Mourão AM, et al.

utilizado o programa SPSS v.20.0. Um va-lor de p bilateral menor que 0,05 foi adotado como nível de significância estatística para todos os testes. As variáveis contínuas foram avaliadas quanto à normalidade através do teste Shapiro-Wilk. Em virtude de a grande maioria das variáveis contínuas não apresen-tarem distribuição normal, optou-se pela uti-lização de testes não-paramétricos. Na com-paração de variáveis contínuas empregou-se o teste de Kruskal Wallis e na comparação das variáveis categoriais foi utilizado o teste Qui-quadrado.

RESULTADOSNo período de 15/01/15 a 15/06/15,

223 pacientes com AVC foram admitidos no HRTN, sendo alocados em diferentes setores de internação (Figura 1).

Houve maior acometimento de ho-mens 123 (55%), sendo a idade média dos pa-cientes de 64,3 anos (faixa: 33 a 93). O fator de risco de maior frequência foi hipertensão arterial. Não houve diferença significativa entre sexo, idade e fatores de risco entre os pacientes localizados nos diferentes setores hospitalares. Em relação ao mecanismo fi-siopatológico, os dados apontam grande pre-domínio do AVC isquêmico (70,4%) sobre o AVC hemorrágico (12,5%) e o AIT (12,1%), bem como diferença na distribuição dos tipos de AVC e o tempo de internação nos setores do hospital (Tabela 1).

A maioria dos pacientes com AVC hemorrágico foi internada no CTI, enquanto que os classi-ficados como AITs foram tratados no Pronto Atendimento. Na U-AVC concentraram-se os AVC isquêmicos. Houve associação estatisticamente significativa entre o tipo de AVC e o local de internação (Tabela 1).

A maior parte dos pacientes permaneceu interna-da no hospital de 5 a 24 dias, sendo a média do tempo de internação de 12,4 (DP ± 9,8) dias. Observou-se diferença estatisticamente significativa no tempo de internação de acordo com os setores hospitalares, sendo a Enfermaria Geral e o CTI os setores com maiores tempos de interna-ção, 47,3 (± 4,2) e 27,5 (± 2,5) respectivamente. Grande parte dos pacientes apresentou algum tipo de complica-

ção justamente nesses dois setores. As complicações mais comuns foram: infecção do trato urinário (34,0%), pneu-monia (20,4%) e óbito (36,0%). No setor U-AVC as com-plicações mais comuns foram: infecção do trato urinário (8,9%), pneumonia (7,1%) e óbito (2,9%), sendo o tempo médio de internação de 11 dias (± 7,8) (Tabela 1).

DISCUSSÃONeste estudo observaram-se menores taxas de

complicações, tempo de internação e mortalidade no setor U-AVC, visto que é um espaço no ambiente hospitalar es-truturado com rotina específica de profissionais treinados para favorecer o tratamento e reabilitação, e consequente-mente mudanças positivas nos possíveis comprometimen-

Tabela 1. Caracterização do perfil dos pacientes com diagnóstico de AVC atendidos.

VariávelEG

(7)

PA

(23)

CTI

(24)

UAVC

(169) P valor*n % N % n % N %

Sexo Masculino 3 42,8 13 56,5 14 58,4 90 53,3 0,442 Feminino 4 57,2 10 43,5 10 41,6 79 46,7Idade Adultos (33 a 64

anos)2 11 6 89

0,979 Idosos (65 a 93

anos)5 12 18 80

Tipo de AVC

AIT . . 17 73,9 . . 10 5,9<0,001* Isquêmico 7 100,0 6 26,1 5 20,8 139 82,2

Hemorrágico . . . . 19 79,2 9 5,3Tempo de Ictus 0 a 4,5 horas . . 13 56,5 10 41,7 13 7,7

<0,001** 4,6 a 24 horas . . 10 43,5 9 37,5 85 50,3 24,1 a 72 horas 4 57,2 . . 5 20,8 32 19,0 Acima de 72

horas 3 42,8 . . . . 28 16,5

Fatores de

risco Hipertensão 7 100,0 20 87,0 24 100,0 151 89,4

0,289*

Diabetes

Mellitus. . 7 30,4 3 12,5 130 77,0

Sedentarismo . . 9 39,1 . . 129 76,4 Etilismo* 2 28,5 15 65,2 14 58,4 123 72,8 Tabagismo** 2 28,5 7 30,4 21 87,5 120 71,0 Obesidade 3 42,8 . . . . 92 54,4 AVC prévio 3 42,8 15 65,2 13 54,2 85 50,3 Arritmia . . 10 43,5 . . 65 38,5 Fibrilação atrial . . . . . . 50 29,6 Cardiopatia

chagástica. . . . . . 18 10,7

Insuficiência

cardíaca crônica1 14,2 . . 10 41,7 12 7,1

Outros 4 57,2 2 8,7 12 50,0 12 7,1Tempo de

internação 0 a 4 dias . . 10 43,5 . . . .

<0,001**

5 a 9 dias . . 7 30,4 . . 55 32,5 10 a 14 dias . . 6 26,1 . . 80 47,5 15 a 19 dias . . . . . . 17 10,0 20 a 24 dias . . . . 6 24,9 12 7,1 25 a 29 dias . . . . 10 41,7 . . Acima de 30

dias7 100,0 . . 8 33,4 5 2,9

Complicações

clínicas Transformação

hemorrágica. . . . 3 12,5 2 1,2

0,442*

Outro evento

isquêmico. . . . 1 4,2 6 3,5

Infecção do

trato urinário3 42,8 . . 6 25,0 15 8,9

Pneumonia 2 28,5 . . 5 20,8 12 7,1 Outro 6 85,7 . . 8 33,4 24 14,2 Óbito 3 42,8 . . 7 29,2 5 2,9


AVC sob linha de cuidado hospitalar

tos neurológicos2. Em relação ao tempo de internação, em geral as unidades de AVC tem em torno de 15 dias para o tratamento dos pacientes. Percebe-se que o tempo de internação e as taxas de complicações e mortalidade dos pacientes na presente U-AVC é compatível com a litera-tura18-21.

Destaca-se que a maioria dos pacientes com sus-peita de AVC admitidos no hospital foi alocada na unidade especializada, U-AVC, reforçando o compromisso do hos-pital e, principalmente da equipe de neurologia com o tra-tamento da doença. Ressalta-se ainda a coerência no fluxo-grama hospitalar de internação dos pacientes em setores de acordo com complexidade do caso. Nesse sentido, devido a maior complexidade do AVC hemorrágico, as complica-ções clínicas advindas do CTI podem ser justificadas pela gravidade dos casos clínicos alocados neste setor, evoluin-do com maiores taxas de infecções e mortalidade quando comparado aos outros setores12. Por sua vez, os pacientes

que foram admitidos na enfermaria geral apresentavam outras comorbidades associadas como doença pulmonar obstrutiva crônica, abstinência alcoólica, encefalopatia he-pática, dentre outras, justificando a presença da equipe de clínica médica como responsável principal pelo cuidado.

Outros dois estudos sobre U-AVC no Brasil mos-traram que os cuidados não são necessariamente capazes de influenciar o tempo de internação, mas minimiza a maioria das complicações clínicas e agiliza a recuperação da capacidade funcional do paciente2,3. Um dos estudos associou os cuidados da U-AVC a redução na taxa de mor-talidade quando comparado a pacientes com AVC atendi-dos em hospital geral2.

No nosso estudo, observou-se tempo médio en-tre o início dos sintomas para admissão hospitalar apro-ximadamente de 13 horas. Infelizmente, apenas 16% dos pacientes foram admitidos dentro da janela terapêutica (0 a 4,5 horas de ictus) e sete paciente foram submetidos a

Figura 1. Distribuição dos pacientes com AVC nos diferentes setores de internação hospitalar.

Legenda: HRTN= Hospital Risoleta Tolentino Neves. U-AVC= Unidade de Acidente Vascular Cerebral. PA= Pronto Atendimento. CTI= Centro de Terapia Intensiva. EG=

Enfermaria Geral. AVC= Acidente vascular Cerebral. AIT= Ataque Isquêmico Transitório


Mourão AM, et al.

trombólise. Outro estudo brasileiro observou tempo de ic-tus médio de 13 horas, variando ente 4 a 33 horas1. Um estudo na Líbia, também mostrou enorme variabilidade no tempo de chegada dos pacientes com AVC no hospital. O intervalo entre o início dos sinais e sintomas do AVC e admissão hospitalar foi até 336 horas15. Esses dados refor-çam a hipótese de negligência e/ou falta de conhecimento da população em países de baixa e média renda sobre os sinais e sintomas do AVC e, consequentemente, demora na busca do serviço hospitalar13,14. Em países cujos índices de educação e saúde são piores, o número de pacientes que chega à emergência fora da janela terapêutica e a parcela de pacientes inelegíveis para o tratamento pode ser ainda mais significativo1,15.

Ressalta-se a importância da linha de cuidado em AVC nos hospitais para a redução das complicações clí-nicas, mortalidade e tempo de internação, bem como no fluxograma hospitalar de internação dos pacientes em se-tores de acordo com complexidade do caso. A organização de setores de internação pode contribuir para utilização de recursos hospitalares de forma racional. Recomenda-se o desenvolvimento de programas de prevenção e promoção da saúde para maior conscientização da população brasi-leira para identificação dos sinais e sintomas do AVC.



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DOENÇA DE ALZHEIMER E DIABETES MELLITUS TIPO 2: QUAL A RELAÇÃO?ALZHEIMER’S DISEASE AND DIABETES MELLITUS TYPE 2: WHAT IS THE RELATIONSHIP?Anna Luiza Morais Santos1, Vanessa Gomes Fraga2, Carolina Antunes Magalhães3, Leonardo Cruz de Souza4, Karina Braga Gomes5

RESUMOFundamento: a Doença de Alzheimer (DA) é o tipo mais comum de demência, sendo histologicamente caracterizada pela deposição de peptídeo β-amiloide, hiperfosforilação da proteína tau, neuroinfla-mação e perda neuronal, favorecida por diferentes mecanismos fi-siopatológicos. O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ocorre devido à resis-tência periférica à insulina e à insuficiência insulínica (em fases mais avançadas da doença). Dados epidemiológicos sugerem relação en-tre DA e DM2, embora os supostos mecanismos fisiopatológicos co-muns dessa inter-relação sejam obscuros. Objetivos: revisar os prin-cipais mecanismos fisiopatológicos compartilhados pela DA e DM2. Métodos: foram pesquisados artigos de 2000 a 2017 nas bases de dados do Portal CAPES/MEC, utilizando as palavras-chave: doença de Alzheimer, diabetes mellitus tipo 2, lesão vascular, resistência à insu-lina e estresse oxidativo. Resultados: 127 publicações foram analisa-das e 73 incluídas. Lesão endotelial, resistência à insulina e estresse oxidativo foram os aspectos fisiopatológicos mais importantes e co-muns à DA e DM2. Conclusão: há indícios de relação entre DA e DM2, embora não esteja clara se a relação é causal. Consequentemente, há a necessidade de estudos mais aprofundados sobre marcadores e mecanismos relacionados, visando o desenvolvimento de programas de prevenção e intervenção nas duas doenças em conjunto.

Palavras-chave: Demência, Doença de Alzheimer, diabetes mellitus tipo 2, resistência à insulina, lesão vascular, estresse oxidativo.

ABSTRACTIntroduction: Alzheimer's Disease (AD) is the most common type of dementia and is histologically characterized by deposition of β-amyloid peptide, hyperphosphorylation of tau protein, neuronal loss and neuroinflammation, favored by different pathophysiologi-cal mechanisms. The type 2 diabetes mellitus (T2DM) occurs due to peripheral insulin resistance and insulin insufficiency (in later stages of the disease). Epidemiological data suggest a relationship between AD and T2DM, although the supposed common pathophysiological mechanisms of this interrelation are obscure. Objectives: to review the main pathophysiological mechanisms possibly shared by AD and T2DM. Methods: articles were searched from 2000 to 2017 in the databases of Portal CAPES / MEC, using the key words: Alzheimer's disease, type 2 diabetes mellitus, vascular injury, insulin resistance and oxidative stress. Results: we selected 73 from 127 articles. En-dothelial injury, insulin resistance and oxidative stress are pathophy-siological aspects common to AD and T2DM. Conclusion: there is evi-dence of a relationship between AD and T2DM, although it is unclear whether the relation is causal. There is a need for more studies about markers and related mechanisms, aiming at the development of pre-vention and intervention programs in both diseases.

Keywords: Dementia, Alzheimer’s disease, type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, vascular injury, oxidative stress

1,2,3,5Farmacêutica Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil.4Médico Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil;

Endereço para correspondência: Karina Braga Gomes Av. Antônio Carlos, 6627 - Pampulha CEP 31270-901, Belo Horizonte - MG, Brasil. Tel.: +55 31 3409-6895 / FAX: +55 31 3409-6895. E-mail: [email protected]


Gomes KB, et al.

INTRODUÇÃO

O número de indivíduos com algum tipo de demência no mundo tende a aumentar com o enve-lhecimento populacional1. Estima-se que em 2015, havia no mundo 47,5 milhões de pessoas com algum tipo de demência e projeções indicam que este núme-ro aumentará para 75,6 milhões em 20302. No Brasil, a Doença de Alzheimer (DA) possui epidemiologia semelhante ao panorama mundial, representando a maioria dos casos de demência diagnosticados3. Dentre as demências, cerca de 60 e 70% dos casos ocorrem devido à DA4, condição neurodegenerativa e com grande variabilidade de sintomas. Trata-se de uma enfermidade progressiva, dividida clinicamen-te em três estágios: leve, moderado e avançado5. A DA é caracterizada pela perda neuronal nas regiões hipocampais e perihipocampais (incluindo córtex entorrinal e perirrinal), responsáveis principalmente por processar a memória episódica, e em regiões do córtex cerebral, responsáveis por diferentes funções cognitivas (linguagem, praxias, entre outras)6, devido ao acúmulo de placas senis compostas por peptídeos β-amiloides (Aβ) no meio extracelular e emaranhados neurofibrilares (ENF), que são caracteristicamente in-tracelulares7.

O principal modelo fisiopatológico explicati-vo da DA é descrito pela hipótese da cascata amiloi-de, em que a proteína precursora amiloide (APP) é sequencialmente clivada pelas enzimas β e γ-secreta-ses8. Tal processamento amiloidogênico gera o peptí-deo Aβ, de tamanho variável entre 39-42 aminoácidos, que se deposita no parênquima cerebral, originando as placas senis9,10. A isoforma Aβ40 é mais abundante e mais facilmente eliminada; já a Aβ42, produzida em menor quantidade, é mais propensa à agregação. A deposição de Aβ compromete as funções sinápticas, induz à morte neuronal11,12 e afeta, principalmente, os neurônios colinérgicos13. Em condições normais, o Aβ é degradado pela enzima degradadora de insulina (EDI), neprilisina, por processos de efluxo e influxo, sendo posteriormente fagocitado pela micróglia8,14. A APP é necessária para o desenvolvimento e reparação de lesões neuronais e pode ser clivada, também, pela

α-secretase, em um processamento não amiloidogêni-co, gerando o fragmento solúvel APP- α, que possui funções neurotróficas e neuroprotetoras11.

Considera-se que, associada à deposição ami-loide, verifica-se também a formação de emaranha-dos neurofibrilares (ENF) compostos pela proteína tau anormalmente hiperfosforilada15. A Tau é uma proteína associada aos microtúbulos, localizada pre-dominantemente nos axônios dos neurônios e possui a função de estabilizar os microtúbulos durante a po-limerização da tubulina16. Quando hiperfosforilada, a proteína Tau torna-se propensa à agregação em fibri-las insolúveis e ENF, comprometendo a função neu-ronal pelo bloqueio de sinais elétricos. Além disso, há desestabilização e ruptura do citoesqueleto neuronal8. Ainda, a proteína Tau pode ser liberada no espaço ex-tracelular, desencadeando o processo em outras célu-las neuronais9.

Outro mecanismo provável envolve a disfun-ção mitocondrial. No envelhecimento, as funções mi-tocondriais diminuem até atingirem um limiar funcio-nal, contribuindo para o desenvolvimento da DA na forma tardia17. A placa Aβ contribui negativamente no funcionamento e estrutura das mitocôndrias e a pró-pria disfunção mitocondrial promove amiloidose18. O comprometimento da cadeia respiratória mitocondrial leva ao estresse oxidativo, acumulando espécies rea-tivas de oxigênio (ROS), elevando os níveis de óxido nítrico e diminuindo a produção de ATP. O peptídeo Aβ interage com as proteínas mitocondriais, reduzin-do a fosforilação oxidativa, aumentando a vulnera-bilidade a outros componentes tóxicos, induzindo a mutações do DNA e alterando a homeostasia do cál-cio, o que culmina com a apoptose e perturbação da dinâmica mitocondrial19. Não se pode ainda deixar de citar na fisiopatologia da DA a relação já conhecida entre o comprometimento da proteína tau e amiloide, uma vez que o peptídeo Aβ modula fosfatases e cina-ses envolvidas na hiperfosforilação de Tau20.

A neuroinflamação é outro componente rele-vante na fisiopatologia da DA. O Aβ é um potente ativador da micróglia e a exposição prolongada a ele e aos mediadores inflamatórios pode ser responsá-


Doença de Alzheimer e diabetes

vel pelo comprometimento funcional persistente da micróglia observado nas placas senis21. Além disso, o processo neuroinflamatório crônico estabelecido compromete as funções mitocondriais22 e acentua o processo de neurodegeneração. Certo comprometi-mento vascular é também observado na DA, carac-terizado por hipoperfusão, que conduz à hipóxia e consequente disfunção metabólica. A deposição de Aβ nas túnicas média e adventícia de artérias causa micro hemorragias e hemorragias lobares, além de déficit cognitivo23.

Por sua vez, em 2015, havia 415 milhões de casos de diabetes no mundo e a estimativa é que este número alcance 642 milhões nos próximos 20 anos24. O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é a forma mais co-mum de diabetes e sua fisiopatologia se baseia na re-sistência periférica à insulina endógena associada a um defeito de secreção por esgotamento de células beta25. A resistência periférica à insulina endógena é caracterizada pela redução da atividade da insulina na captação de glicose pelas células-alvo, devido à menor atividade dos receptores de insulina, levando à ineficiência na translocação da proteína transpor-tadora específica para glicose (glucose transporter - GLUT)26. Como consequências, há redução na respos-ta dos tecidos periféricos, compensação do aumento da gliconeogênese e cetogênese e maior ocorrência de problemas metabólicos e cardiovasculares27. As prin-cipais complicações envolvem a formação de produ-tos finais da glicação avançada (advanced glycation end-products - AGEs) com liberação das citocinas e fatores de crescimento pró-inflamatórios; geração de ROS nas células endoteliais; atividade pró-coagu-lante nas células endoteliais; proliferação das células musculares lisas vasculares e síntese da matriz extra-celular; e lesão vascular28.

Os fatores de risco associados ao diabetes têm sido relacionados também, em vários estudos obser-vacionais, ao desenvolvimento de demência, como o estudo FINGER (Finnish Geriatric Intervention Stu-dy to Prevent Cognitive Impairment and Disability). Trata-se de um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado, com duração de 2 anos, que avaliou 1260

indivíduos de 60 a 77 anos, numa abordagem multi-fatorial (dieta, exercício, treinamento cognitivo e mo-nitoramento de risco vascular), que visava conhecer os fatores de risco associados ao estilo de vida que pudessem predispor ao declínio cognitivo em idosos da população em geral. Diferentemente dos outros es-tudos populacionais que se concentram na conversão para demência, o estudo FINGER utilizou, principal-mente, testes neuropsicológicos sensíveis para avaliar alterações no desempenho cognitivo dos pacientes, acrescidos de exames bioquímicos que evidenciam os fatores de risco cardiovascular (colesterol total, HDL--C, LDL-C e glicose) que, juntos, demonstraram os padrões de mudança da população ao longo do tempo. Os resultados sugerem que programas de prevenção de doenças cardiovasculares levaram a uma diminui-ção significativa de alguns fatores de risco e que uma intervenção multifatorial poderia melhorar ou manter o funcionamento cognitivo em idosos em risco da po-pulação em geral29.

Desde o início dos anos 2000, há uma tendên-cia mundial de se considerar que o aumento do risco de demência, principalmente DA esporádica, este-ja relacionado ao comprometimento cardiovascular, sendo o diabetes mellitus um dos principais fatores de risco, chegando-se a uma linha de proposição em que a DA seria considerada como o diabetes mellitus tipo 3, devido à sua similaridade em relação às anomalias histopatológicas, moleculares e bioquímicas30. Entre-tanto, são necessários mais estudos que elucidem os mecanismos deste tipo de relação31. É interessante re-latar que em alguns trabalhos há a referência ao termo DM3, relativo a uma forma de diabetes presente na DA, que envolve seletivamente o cérebro e tem ca-racterísticas moleculares e bioquímicas que se sobre-põem tanto ao DM1 quanto para DM2 pela privação de insulina no cérebro30, 32-33.

Nesta revisão narrativa, nós objetivamos apre-sentar os estudos que discutem a relação entre DA e diabetes mellitus, em especial o DM2, bem como as hipóteses fisiopatológicas para esta associação.


Gomes KB, et al.

MÉTODO

A revisão foi baseada na busca por artigos ou livros, nacionais e internacionais, utilizando o Portal de Periódicos da CAPES/MEC, que reúne e disponi-biliza produções científicas indexadas em diversas ba-ses de dados e periódicos, como: PubMed, MedLine, LILACS, Cochrane, BIREME, SciELO e Nature. Os termos utilizados na busca foram: cognição, demên-cia, doença de Alzheimer (epidemiologia, sintomas, fisiopatologia e tratamento), diabetes (epidemiologia, sintomas, fisiopatologia e tratamento), lesão vascular, resistência à insulina e estresse oxidativo, sendo uti-lizados isoladamente ou em conjunto e nos idiomas português, inglês e espanhol. Os critérios de inclusão aplicados foram: publicações entre os anos 2000 e 2016; trabalhos abordando aspectos epidemiológicos, sintomas, evolução, fisiopatologia, diagnóstico e tra-tamento de DA e DM2; e trabalhos relacionando me-canismos comuns entre DA e DM2. Foram excluídas as publicações que não tratavam da possível relação DA e DM2, que não exibiam detalhamento fisiopato-lógico necessário, ou que foram desenvolvidas utili-zando modelos animais. Após a pesquisa bibliográ-fica, as publicações foram analisadas e divididas em grupos de acordo com seu conteúdo (vide figura 1).

RESULTADOS

Foram encontradas 116 publicações que fo-ram divididas em quatro grupos: grupo 11-10,12,14-17,20,23-

28,36,46-54 (n = 32), selecionados para a fundamentação teórica básica (fisiopatologia, complicações e fatores genéticos) sobre DA e DM2; grupo 211,13,18-19,21-22,29-35,37-

45,63-71 (n = 31), relativos à existência da relação entre DA e DM2; e grupo 342,45,55-62 (n = 10), relativos à ine-xistência de relação entre DA e DM2. Foram excluí-dos 54 trabalhos por não atenderem aos critérios de inclusão estabelecidos. Os grupos 2 e 3 compartilham de uma dissertação42 que discute em teoria a provável relação entre DA e DM2, além de um estudo de revi-são45.

Os trabalhos selecionados para o grupo 2 fo-ram divididos em dois subgrupos: os de estudos epi-demiológicos63-71 (n = 9), elucidados na Tabela 1 e os

de revisão bibliográfica11,13,18-19,21-22,29-35,37-45 (n = 22), citados na Tabela 2. Dentre os estudos epidemiológi-cos, os mais recorrentes são os do tipo caso-controle e coorte. Já nos artigos de revisão bibliográfica, têm-se como temas recorrentes aqueles que relacionam DA e DM2 à lesão vascular, resistência à insulina e estresse oxidativo, sendo que a maioria aborda a resistência à insulina como principal mecanismo. O grupo 342,45,55-

62 engloba os trabalhos que negam a relação entre DA e DM2, sendo estudos epidemiológicos do tipo caso--controle e coorte.

POSSÍVEIS MECANISMOS DE ASSOCIAÇÃO ENTRE

DM2 E DA

Lesão vascularA geração de ROS promovida pela hiperglicemia

crônica e pela deposição de Aβ acarreta disfunção endote-lial com lesão vascular e desregulação neurovascular, com liberação de fatores pró-inflamatórios34. A disfunção endo-telial no cérebro gera lesões vasculares, que são possíveis complicações do DM2 e estão associadas à hipoperfusão,

Figura 1 – Fluxograma para seleção dos artigos e classificação das publicações

selecionadas . ADA: American Diabetes Association, DA: Doença de Alzheimer,

DM2: diabetes mellitus tipo 2.



hipóxia, micro infartos, e neurodegeneração29, 31, 35. A pre-sença de infarto cerebral, mesmo que pequeno, aumenta o risco de demência em até 20 vezes em indivíduos com lesões características da DA. Assim, o tratamento de fato-res de risco vascular e promoção da alimentação saudável e atividade física poderiam potencialmente reduzir a inci-

dência de demência35. Porém, a crítica que poderia ser feita a esses estudos seria a de que os trabalhos que demonstra-ram que o manejo de fatores de risco cardiovascular reduz a incidência de demência não distinguiram a etiologia da demência, de modo que o impacto dessas medidas seja possivelmente maior na redução da demência vascular do

Tabela 1 - Estudos epidemiológicos que investigaram a relação entre DA e DM2

Autor / Ano / Origem Amostra Resultados

Arvanitakis et al., 2004

(Estados Unidos da

América)63

• 824 participantes

• 127 DM2

• Idade: > 55 anos

• Período: janeiro de 1994 a julho de 2003

• Conclusão: DM2 pode estar associada a um aumento no risco de desenvolver

DA e pode afetar a cognição de diferentes meios

Ahtiluoto et al., 2010

(Finlândia)64

• 553 pessoas

• Idade: > 85 anos

• Período: a partir de 01 de abril de 1991

• Reexame nos sobreviventes em 1994, 1996, 1999 e 2001

• Autópsias em 291 pessoas durante o acompanhamento (48% da amostragem)

• DM2 no início do estudo dobrou a incidência de demência devido a DA e

demência vascular com aumento da mortalidade

• Pacientes idosos com diabetes desenvolveram maior patologia vascular, com

risco aumentado de demência.

Ferreira et al., 2014

(Brasil)65

• 50 DM2 sem controle glicêmico adequado

• 68 controles

• Idade: 50 a 65 anos

• Estudo transversal

• Análise da cognição por MEEM e teste do relógio

• Pacientes com DM2 apresentaram pior mobilidade funcional e desempenho

cognitivo

• Hiperglicemia é um fator agravante no desempenho de atividades que exijam

funções mentais como atenção, orientação e memória de trabalho

Huang et al., 2014

(Taiwan)66

• 1.000.000 de pessoas em um banco de dados

• 71.433 DM2 pareados com 71.311 não diabéticos

• Idade média: 55 anos

• Período: janeiro de 1997 a dezembro de 2007

• Objetivo do estudo: avaliar a ocorrência de DA

• Conclusão: houve associação entre DM2 e DA

• Fatores vasculares estão associados ao desenvolvimento de DA

Lopes et al., 2013

(Brasil)67

• Revisão sistemática da literatura

• Período: 2004 a 2011

• 3.676 artigos analisados, sendo 19 incluídos

• Critérios de inclusão: estudos do tipo caso-controle e coorte;

amostras com indivíduos acima de 60

anos e com DM2; e estudos com funções cognitivas como

variável de desfecho

• Funcionamento cognitivo prejudicado em estudos sobre DM2, principalmente

funções executivas

• DM2 pode contribuir para acelerar o processo de declínio cognitivo associado ou

não a demências

• Prevalência de depressão elevada em idosos com

DM2

Luchsinger et al., 2001

(Estados Unidos da

América)68

• 1.262 participantes

• Idade: ≥ 65 anos

• Período: 1992 a 1997 com reavaliações anuais

• Associação entre DA e DM2 é, aproximadamente, duas vezes maior em

hispânicos e negros

• Associação entre DA e DM2, mas não há diferença significativa

• Afirma que pode haver relação entre DA e DM2, sendo necessárias ferramentas

estatísticas mais eficazes

Peila et al., 2002

(Hawaii - Estados

Unidos da América)69

• 2.574 homens

• Idade: nascidos entre 1900 e 1919

• Período: 1965 a 1996

• DM2 é um fator de risco para DA e demência vascular

• A associação entre DA e DM2 é mais forte em pacientes carreadores do alelo

ApoE ɛ4

Tiehuis et al., 2008

(Holanda)70

• 98 DM2

• 47 controles

• Idade: 55 a 80 anos

• Período: setembro de 2002 a novembro de 2004

• Pacientes com DM2 obtiveram pior desempenho em testes neuropsicológicos

• Pacientes com DM2 possuem menor volume cerebral

Xu et al., 2007

(Suécia)71

• 1.173 participantes

• Idade: ≥75 anos

• Período: 9 anos

• Pré-diabetes está associado com aumento do risco de demência e DA.

• Pré-diabetes pode interagir com hipertensão sistólica severa para multiplicar o

risco de DA


Gomes KB, et al.

que da demência associada à DA.

Resistência à insulinaFisiologicamente, os neurônios são incapazes de

sintetizar ou armazenar glicose e são dependentes de seu transporte através da barreira hematoencefálica, sendo esse processo mediado pelos transportadores do tipo GLUT36. No Sistema Nervoso Central (SNC), a insulina e o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e 2 (IGF-2) desempenham papéis críticos na regulação e manuten-ção da função cognitiva, sendo seus receptores expressos nos neurônios e nas células gliais. Níveis elevados destes hormônios são tipicamente encontrados em doenças neu-rodegenerativas, como na DA, possivelmente por um me-canismo compensatório à resistência30. Adicionalmente, a inibição do receptor neuronal de insulina provoca graves anomalias no metabolismo oxidativo, acompanhadas por distúrbios comportamentais37. A glicogênio-sintase-quina-se 3 (GSK3) é uma enzima que regula o metabolismo da glicose por meio da ativação/inativação da enzima glico-gênio sintase. A isoforma GSK3β, altamente expressa no SNC, é regulada principalmente pela ação da insulina, que a inativa. Em situações de resistência à insulina, a GSK3 é ativada, favorecendo a fosforilação da proteína tau e a clivagem amiloidogênica da APP11,37-39. A resistência ou deficiência de insulina pode levar ao aumento da produ-ção de Aβ e induzir danos mitocondriais devido ao estresse oxidativo40.

No cérebro, a insulina é responsável pelo favore-

cimento do aprendizado e da memória41. O aumento agudo de insulina periférica resulta diretamente no aumento da insulina no SNC, mas na hiperinsulinemia crônica, há a re-gulação negativa dos receptores de insulina, prejudicando sua utilização cerebral13. A EDI possui importante papel na degradação do excesso do peptídeo Aβ e na DA está hi-pofuncionante, contribuindo para elevação dos níveis des-te peptídeo. Pacientes com DA e DM2 têm predisposição genética à diminuição da EDI e, frequentemente, também apresentam hiperinsulinemia crônica causada pela resis-tência à insulina. Assim, a competição entre Aβ e insulina pela enzima EDI culminaria na diminuição da degradação e consequente acúmulo de Aβ, conduzindo à neurodege-neração32, 40, 42.

Estresse oxidativoO estresse oxidativo pode ser definido como um

estado de desequilíbrio entre a produção de ROS e a ca-pacidade antioxidante endógena. A geração aumentada de ROS no DM2 pode causar danos à via de sinalização da insulina e na sua internalização43. Além disso, os AGEs es-timulam a produção de ROS e fatores pró-inflamatórios, envolvidos com disfunção mitocondrial e aceleração da deposição Aβ no cérebro11, 39, 44. Os AGEs estão presentes em placas senis mesmo em estágios iniciais da DA45 e pos-sivelmente participam da progressão da DA11.

A alta demanda metabólica do SNC ocorre devido à alta diferenciação dos neurônios. Como a maior parte da energia dos neurônios é gerada pelo metabolismo oxida-tivo, esses dependem da função das mitocôndrias, sendo extremamente sensíveis a alterações na estrutura mitocon-drial18. A disfunção mitocondrial está presente como fator correlacionado entre DA e DM2, uma vez que as mito-côndrias são uma das principais fontes de ROS e, conse-quentemente, altamente suscetíveis a danos oxidativos13,18. Além disso, o peptídeo Aβ atravessa a membrana celular através da formação de poros. Na célula, liga-se a um trans-portador específico para alcançar as mitocôndrias19. A Aβ pode atuar diretamente sobre as mitocôndrias ligando-se à álcool desidrogenase dentro desta organela, promoven-do falha mitocondrial pelo aumento da permeabilidade da membrana da mitocôndria e a redução das atividades das enzimas envolvidas na respiração celular11. A modificação das propriedades da membrana neuronal pode afetar as mi-tocôndrias, que tendem a aumentar sua taxa de apoptose, contribuindo para a morte celular19. Todos os mecanismos responsáveis pelo estresse oxidativo participantes da fisio-

Tabela 2 - Mecanismo proposto para a relação entre DA e DM2 em cada estudo.

Autor / AnoLesão

vascular

Resistência à

insulina

Estresse

oxidativo

Almeida-Pitito et al., 200845 x xBenevento, 201118 x

Biessels GJ et al, 200631 x x xCorreia et al., 201211 x xde La Monte, 201233 x x

de La Monte & Wands, 200830 xDomínguez et al., 201444 x x x

Formiga et al., 201441 x xGonçalves, 201235 x

Heneka et al., 201521 xHoyer, 200437 x

Kivipelto M et al, 201329 x x xKuljis & Salkovic-Petrisic, 201138 x x

Li et al., 201540 xMoreira et al., 200913 x x

Muhammad et al., 200934 x xSalles, 200942 x

Sims-Robinson et al., 201039 x xSchilling, 201632 x

Tang et al., 201343 x xTillement et al., 201019 xTuppo & Arias, 200422 x



patologia da DA podem levar à deficiência de GLUT-1 e GLUT-3, o que poderia causar prejuízos na captação de glicose cerebral e contribuir para a neurodegeneração13.

METABOLISMO DE LIPÍDIOS, DM E DANo desenvolvimento da DA esporádica, foi ob-

servada a frequência diferencial de alelos que constituem o gene codificante da Apolipoproteína E (ApoE)46, que é uma glicoproteína polimórfica com 317 aminoácidos, sen-do uma das principais proteínas existentes no plasma hu-mano e o principal constituinte das lipoproteínas de alta densidade (HDL), sendo o fígado responsável pela pro-dução de cerca de 75% da ApoE plasmática. O cérebro humano é o segundo local de maior produção desta gli-coproteína, sendo sintetizada pelos astrócitos, micróglia e oligodendrócitos. É a principal apolipoproteína presente no cérebro e executa um papel importante no transporte de colesterol e fosfolípides destes compartimentos gliais aos locais de regeneração da membrana neuronal e remielina-ção, assim como na regulação imunológica e na modula-ção do crescimento e diferenciação celular47.

Em humanos, observa-se polimorfismos no gene da ApoE, podendo originar isoformas que se distinguem por apenas um aminoácido a partir de três alelos: ε2, ε3 e ε4, os quais podem gerar seis diferentes genótipos: ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4 e ε4/ε4. A frequência do alelo ε4 ocorre em cerca de 12 a 15% da população geral e, em pacientes com DA, em aproximadamente 45%46. O alelo ApoE-ε3 promove maior proteção em relação a apoptose do que que o ApoE-ε4, pois liga-se à proteína Tau, redu-zindo a sua taxa inicial de fosforilação e o consequente desenvolvimento de filamentos. Além disso, o alelo ApoE--ε4 aumenta consideravelmente a produção de Aβ quan-do comparado ao alelo ApoE-ε3. A síntese de ApoE pelos neurônios humanos em quantidades significativas parece atuar de forma compensatória para reduzir a neurodegene-ração do sistema nervoso48.

Além do gene da ApoE, novos genes de risco para a DA foram identificados, sendo alguns deles intimamente associados ao metabolismo lipídico. Estes genes incluem o integrador de ponte 1 (BIN1), clusterina (CLU, também chamado de apolipoproteína J), transportador de cassetes A7 de ligação a ATP (ABCA7), receptor de disparo ex-presso em células mielóides 2 (TREM2) e proteína de montagem de clatrina de ligação de fosfatidilinositol (PI-CALM). O BIN1 está envolvido na endocitose e no tráfico de membrana através do fosfatidilinositol, além de modu-

lar o tráfico de APP nos neurônios, sendo expresso OK-também na micróglia, sugerindo um papel na fagocitose de Aβ. CLU é uma lipoproteína primária de transporte de colesterol cerebral e pode ter similaridade com a ApoE. Já o ABCA7 está envolvido na homeostase lipídica e sua depleção promove o acúmulo de Aβ. A proteína TREM2 regula a resposta microglial através de lipídios em torno das placas senis. E por fim, o PICALM desempenha papéis importantes na endocitose mediada por clatrina através da ligação ao fosfatidilinositol, sugerindo envolvimento no tráfico de APP49,50,51. Portanto, o metabolismo lipídico está envolvido na modulação dos níveis de Aβ.

Além dos fatores genéticos descritos, sabe-se que níveis elevados de HDL-C foram associados a um menor risco de DA, enquanto que baixos níveis de HDL-C acom-panham a hiperinsulinemia, que é um fator de risco para DA, podendo afetar a depuração amiloide no cérebro52. Além disso, maiores concentrações de LDL-C foram as-sociadas a um maior risco de DA50, sendo que as dislipide-mias estão fortemente associadas ao DM2.

O aumento do estresse oxidativo, que ocorre no DM2, pode se estender ao SNC especialmente por meio da peroxidação lipídica, já que o cérebro é altamente sen-sível ao estresse oxidativo, uma vez que consome cerca de 20 a 30% do oxigênio inspirado e contém altos níveis de ácidos graxos poliinsaturados53. Portanto, torna-se alvo de ataques de radicais livres, como as ROS, propagando o processo como um todo, afetando a bicamada fosfolipídica das células, incluindo neurônios, e promovendo perda de assimetria lipídica e apoptose54.

AUSÊNCIA DE RELAÇÃO ENTRE DM2 E DA Existem controvérsias na literatura acerca da exis-

tência de relação entre a DM2 e DA, que apontam a ne-cessidade de melhor elucidação de mecanismos de causa e efeito. O maior complicante seria o fato de que pacientes com alterações cognitivas tendem a ter mais dificuldade em aderir às medidas necessárias para o bom controle gli-cêmico, com maior possibilidade de complicações crôni-cas do DM245, sendo uma grande limitação em estudos transversais.

Há evidência de que a lentificação psicomotora pode ser considerado um preditor de DM2, mas apren-dizado, memória e capacidade de solucionar problemas não são afetados pelo DM255. Os resultados do estudo de Cosway et al.56 com 38 indivíduos entre 40 e 75 anos de idade, sugerem que o maior tempo de diagnóstico de DM2


Gomes KB, et al.

relaciona-se com pior desempenho cognitivo no grupo de paciente diabéticos. Entretanto, outros fatores relaciona-dos com DM2, como doença macrovascular, hipertensão arterial e depressão podem contribuir mais para a perda cognitiva observada56. Há ainda evidência de associação entre o DM2 e alguns tipos de demência, especialmente demência vascular (DV); ressalte-se que, nesse mesmo es-tudo prospectivo, não foi possível verificar relação causal entre DM2 e DA57. Em estudo do tipo coorte publicado em 2006, concluiu-se que o DM2 não foi um fator de risco independente para DA, mas constituía fator de risco entre as pessoas com um risco inicial relativamente baixo para o desenvolvimento de DA, associado a outros fatores am-bientais ou biológicos58. Além disso, outro estudo demons-trou não haver alterações cognitivas em pacientes idosos diabéticos e com tolerância à glicose diminuída em com-paração aos controles da mesma faixa etária. Indivíduos com declínio cognitivo não diferiram dos controles em relação à presença de resistência à insulina42. Em outro es-tudo, publicado em 2013, foi evidenciado que indivíduos com DA são mais propensos a possuírem um histórico de diabetes como comorbidade quando comparados a contro-les, embora essa associação seja fraca59.

Com o objetivo de testar se a modulação do meta-bolismo neuronal de glicose poderia ter benefício clínico em pacientes com DA, foi proposta a utilização do fárma-co hipoglicemiante rosiglitazona, pertencente à classe dos tiazolidinadionas, entretanto os resultados não foram sa-tisfatórios. Os ensaios clínicos sugerem que este princípio ativo não deve ser utilizado para o tratamento da DA, uma vez que não há evidências clínicas para tal60-61, nem um perfil de segurança adequado, sendo que todos os regis-tros deste medicamento no Brasil foram cancelados des-de 201062. Dessa forma, os dados desse ensaio clínico não corroboram a associação fisiopatológica entre DA e DM.

CONCLUSÃOEstudos epidemiológicos mais robustos apontam

para a hipótese de que DA e DM2 estão relacionados, uma vez que se baseiam na avaliação de um maior número de participantes com delineamentos prospectivos mais lon-gos, o que favorece o acompanhamento de desfechos de doenças crônicas.

Evidências disponíveis atualmente apontam para a necessidade de estudos futuros que abordem mecanis-mos comuns entre DM2 e DA e esclareçam o tipo de re-lação existente entre estas doenças. Investigações in vitro

e in vivo são importantes na elucidação de mecanismos e conhecimento de potenciais alvos terapêuticos. Estudos observacionais, sobretudo prospectivos, são fundamen-tais para consolidação da hipótese de relação causal entre DM2 e DA. Sendo o DM2 tratável e com grandes chances de prevenção, talvez represente um ponto chave para inter-venção e prevenção da DA, gerando diversos benefícios, sobretudo em um contexto de envelhecimento populacio-nal. É válido ressaltar que o aprimoramento de medidas de manejo de DM2 e DA acarretará benefícios epidemiológi-cos, sociais e econômicos.



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ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA: NOVAS POSSIBILIDADES TERAPÊUTICAS EM UM ARCABOUÇO FISIOPATOLÓGICO AINDA EM CONSTRUÇÃOAMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS: NEW THERAPEUTIC POSSIBILITIES IN A PATHOPHYSIOLOGICAL FRAMEWORK STILL UNDER CONSTRUCTIONMarco Orsini1; Marcondes Cavalcante França Júnior2; Marcos RG de Freitas3; Pedro Ribeiro3; Mauricio Sant’Anna Jr4; Manuel Leite Lopes5; Ana Carolina Andorinho de Freitas Ferreira6; Cecilia de Medeiros Vidal6; Carlos Henrique Melo Reis3; Carlos Eduardo Cardoso1; Adriana Leico Oda2;Acary Bulle Oliveira2

RESUMOIntrodução: A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é definida como uma doença neurológica progressiva e inexorável, com cerca de 80% dos casos de etiologia desconhecida. Novos medicamentos têm emergido no tratamento de doenças neurodegenerativas, inclusive na ELA, redesenhando o modelo fisiopatológico. Dentre eles, desta-cam-se o uso da: Edaravone, Vitamina K2, Serina, Metilcobalamina, Pirroloquinolina quinona (PQQ), Ubiquinol e Glutationa. Especifica-mente na ELA, alguns já foram validados em estudos randomiza-dos-controlados. Metodologia: Atualização da literatura (PUBMED, Medline) sobre a utilização desses fármacos em doenças neurológi-cas degenerativas, com enfoque para a Doença do Neurônio Motor (DNM-ELA), nos idiomas Português, Inglês, Espanhol e Francês, com-preendidos entre os anos de (2010-2017). Discussão: A associação desses medicamentos tem mostrado resultados positivos em inú-meras doenças neurológicas. Alguns, como, por exemplo, a Metilco-balamina e o Edaravone,exerceriam mecanismos de ação capazes de interferir no processo de depleção dos neurônios motores da ponta anterior e do feixe piramidal em pacientes com ELA. Conclusão: Seria precipitado concluir que o uso associado desses fármacos poderia modificar ou mesmo restaurar os danos às unidades motoras; entre-tanto, faz-se necessário destacar seus mecanismos de ação e poten-cial capacidade de intervir na evolução da doença, principalmente, a partir de estudos em modelos fisiopatológico que culminam na de-generação dos neurônios motores.

Palavras-Chave: Esclerose Lateral Amiotrófica, Fisiopatologia, Neu-rônio Motor, Tratamento, Suplementação.

ABSTRACTIntroduction: Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is defined as a progressive and inexorable neurological disease, with about 80% of cases of unknown etiology. New drugs have emerged in the treat-ment of neurodegenerative diseases, including ALS, redesigning the pathophysiological model. Among them, the use of: Edaravone, Vi-tamin K2, Serine, Methylcobalamin, Pyrroloquinoline quinone (PQQ), Ubiquinol and Glutathione are noteworthy. Specifically in ALS, some have been validated in randomized controlled trials. Methodology: Update of the literature (PUBMED, Medline) on the use of these drugs in degenerative neurological diseases, with a focus on Motor Neuron Disease (DNM-ELA) in the Portuguese, English, Spanish and French languages, of (2010-2017). Discussion: The association of these dru-gs has shown positive results in neurological diseases. Some, such as Methylcobalamin and Edaravone, would exert mechanisms of ac-tion capable of interfering in the process of depletion of the motor neurons of the anterior horn and pyramidal tracts in patients with ALS. Conclusion: It would be precipitate to conclude that the asso-ciated use of these drugs could modify or even restore damage to motor units; however, it is necessary to highlight its mechanisms of action and potential ability to intervene in the evolution of the disea-se, mainly from studies in pathophysiological models that culminate in the degeneration of motor neurons

Keywords: Amyotrophic Lateral Sclerosis, physiopathology, Motor Neuron, Treatment, Supplementation.

1Programa de Mestrado em Ciencias Aplicadas à Saúde – USS – Vassouras e Ciências da Reabilitação - UNISUAM;2Programa de Pós-Graduação em Neurologia|Neurociências – Universidade Federal de São Paulo;3Faculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ; 4Instituto Federal do Rio de Janeiro|IFRJ – Departamento de Fisioterapia; 5Clínica Sinapse – RJ.6Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense - UFF

Endereço para correspondência: Marco Orsini – [email protected]


Orsini M, et al.

INTRODUÇÃOA esclerose lateral amiotrófica (ELA) pode ser

definida como uma doença neurológica progressiva, de-generativa e inexorável, cuja patogênese ainda é de difícil entendimento. Fatores vários contribuem na desprograma-ção celular e no processo de morte neuronal . A busca por uma melhor inter-relação, em novos marcadores e associa-ções com tipos celulares e\ou moleculares distintos pare-ce o grande desafio. O delineamento de pesquisas clinicas em ELA, com informações a respeito de tipo, ação e dose de medicamentos emerge à medida que novas teorias são apresentadas e somadas ao modelo atual1,2.

A ELA é uma doença multifatorial. O estresse oxidativo, a excitotoxicidade mediada pelo glutamato, a mutação do superóxido dismutase, a agregação anormal proteíco-especifica, a desestruturação de neuro-filamentos intermediários, a alteração do transporte axonal anterógra-do e retrógrado, a ativação microglial, a inflamação e os transtornos nos fatores de crescimento, o influxo excessivo de cálcio intracelular e apoptose celular são todos parte desse amplo mas ainda incompleto modelo teórico3.

Recentemente, a ocorrência de danos ao reticulo endoplasmático (ER) em formas esporádicas de ELA foi documentada em modelos experimentais animais. É sabi-do que a medula espinhal desses pacientes apresenta si-nais de estresse no sistema de comunicação celular, desde o citoplasma até a carioteca. Dentre as causas potenciais do comprometimento proteasomal no (ER), alguns fatores são relevantes: aumento da imunorreatividade à ubiquitina e de proteínas lipo-oxidativas ou glico-oxidativas, quando comparadas com grupos controles, evidenciados por es-pectroscopia de massa e por métodos imunológicos. 4

Permanece um desafio decifrar o “ambiente fa-vorável” para o funcionamento de uma rede neuronal, na qual se articulam as células da glia e a barreira hematoen-cefálica está íntegra. Evidências sugerem que tais proces-sos são afetados por cascatas de sinalização celular e mo-lecular denominados de neuroinflamação. Com base nesse referencial, supõe-se que novas abordagens terapêuticas dirigidas às células da glia e evolvendo agentes anti-infla-matórios podem ser benéficos5-6.

Dentre as células gliais, os astrócitos desempe-nham funções essenciais para a “homeostase” do sistema nervoso central (SNC), incluindo: gerenciamento dos ní-veis iônicos do meio extracelular; captação e liberação de neurotransmissores, com papel crítico no metabolismo do glutamato e de GABA; participação na formação da bar-

reira hematoencefálica; secreção de fatores tróficos essen-ciais para sinalização e diferenciação neuronal, além de direcionamento axonal7. Em modelos animais (ratos) com ELA por mutação de SOD1 G93A, o inicio da fraqueza mus-cular coincide com uma intensa sinalização e proliferação de células da glia com fenótipo “astrócito-like” (AbA ce-lls), além de acúmulo de fatores neurotróficos7-10.Diante disso, deve-se ampliar a visão sobre a ELA: de uma doen-ça exclusiva dos neurônios motores alfa para uma afecção que abarca todo o sistema celular da glia.

A proposta deste estudo é apresentar, com base nos atuais modelos fisiopatológicos da doença, os novos medicamentos (parte deles já submetida a estudos rando-mizados controlados) e como seus mecanismos de ação podem atuar sobre as causas de desajuste neuronal, de modo a contribuir em futuras pesquisas envolvendo pa-cientes com ELA.

METODOLOGIAFoi realizada uma revisão bibliográfica não siste-

mática em bases de dados Medline, Pubmed, (2010-2017) com as seguintes palavras-chave, isoladas ou combinadas: vitamika K, quinolina de pirroloquinolina, serina, metil-cobalamina, edaravone, arginina-alfa-cetoglutarato, nal-traxone e esclerose lateral amiotrófica. Também foram in-cluídas referências à parte desse intervalo mas que envol-viam os termos já citados e foram indicadas pelos artigos previamente selecionados

RESULTADOS

VITAMINA K

Mecanismo de Ação Mecanismos que levam ao estresse oxidativo (EO)

são importantes em inúmeras doenças neurológicas como, por exemplo, na ELA. As células da glia (particularmente os oligodendrócitos) são sensíveis a esses tipos de lesão. Estudos demonstraram que a filoquinona - vitamina K1 - e menaquinona MK-4, - forma principal da vitamina K2- são de extrema importância na proteção de pré-oligoden-drócitos e neurônios em maturação. Atuam também contra o EO) induzido pela glutationa11.

Pesquisas relatam que a vitamina K, em concen-trações nanomolares impede o EO induzido pelo ácido ara-quidônico (AA) aos oligendrócitos, através do bloqueio da ativação da lipoxigenase-12 (LOX-12)12. O metabolismo


Novas Possibilidades Terapêuticas na Esclerose Lateral Amiotrófica

do AA é uma fonte potencial para a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO) durante a isquemia e reperfu-são. A exposição de pré-oligondendrócitos ao AA provoca morte celular por EO e quanto maiores as doses aplicadas, mais signiticativos os danos. Consequentemente, se inten-sifica a cascata de depleção celular11-13.

Relação com as Células da Glia e Esclerose

Lateral Amiotrófica Em estudo realizado por Li e colaborares12, a ad-

ministração de vitamina K (K1-MK4) impediu completa-mente a toxicidade celular in vitro. Os autores salientaram que tal efeito protetor fora gerado pela inibição de 12-LOX, o que permitiu abolir a produção de ERO e a morte celular. Sabe-se que a ativação de 12-LOX é ponto-cha-ve na morte pré-oligodendrócitos induzida pelo AA. Vale ressaltar que a vitamina K isoladamente não foi capaz de inibir diretamente a atividade enzimática da 12-LOX em ensaios-clinicos, somente in vitro12. 13.

Browne e colaboradores conduziram análises ce-lulares sequenciado o ácido nucleico de péptido não-amé-rico (PNA) -ligante do RNA mitocondrial que codifica a superóxido dismutase 1 (SOD-1), além de uma série de ácidos nucleicos peptídicos conjugados com análogos de vitaminas lipofílicas sintéticas, incluindo um novo análo-go de menadiona (vitamina K). A redução de inclusão de SOD-1 mutante e atenuação do estresse ao RE, duas das principais características patológicas celulares na ELA, por dois dos oligômeros de PNA preparados, foram pela primeira vez descritos na literatura através do emprego desses agente14.

Segurança e Eficácia em Modelos Animais Kresimir Pucaj e colaboradores15 investigaram a

segurança e a eficácia da vitamina K2 sintética, ou seja, a MK-7 (parte da família da vitamina K, assim como de co--factores essenciais para a enzima γ-glutamil carboxilase). Em testes de toxicidade oral aguda em ratos, administrou--se dose oral única de 2000 mg/kg de peso corporal (dose limite), não se observando toxicidade durante o período de 14 dias. Nos testes de toxicidade oral subaguda, foi ad-ministrada a MK-7 durante 90 dias: 2,5, 5 e 10 mg/kg de peso corporal/dia. Todos os dados analisados, incluindo observações clínicas, exames oftalmológicos, busca por achados clinicos, necropsia macroscópica e estudos histo-

patológicos, não revelaram toxicidade. Todos os parâme-tros de patologia clínica e/ou pesos de órgãos observados ao final foram considerados como estando dentro da va-riabilidade biológica normal. Nessas condições, determi-nou-se que a dose letal média de MK-7 após uma única administração oral em ratos era superior ao nível de dose limite de 2000 mg/kg. O nível de efeito adverso não obser-vado de MK-7, quando administrado por via oral a ratos durante 90 dias, foi considerado igual a 10 mg/kg/dia. Essa foi a dose mais elevada testada, com base na ausência de toxicidade durante o tratamento com 90 dias de duração. Em resumo, acredita-se que EO seja a causa da morte ce-lular em múltiplas doenças neurológicas. O glutamato, a privação de cistina, o ácido homocisteico e o inibidor da síntese de glutationa butiionina sulfoximina causam danos oxidativos a neurônios imaturos e oligodendrócitos por depleção da glutationa intracelular15. A eficácia protetora e potente dessa vitamina, sem efeitos colaterais clínicos estabelecidos, sugere uma potencial aplicação terapêutica e no desenvolvimento de novos modelos experimentais16.

Segurança e Eficácia em Humanos Até o momento, os requerimentos humanos de vi-

tamina K são baseados somente na sua clássica função na coagulação. A ingestão usual de vitamina K em países oci-dentais é estimada em 150-500 μg diariamente; quantidade essa bem acima do requerimento dietético estabelecido17.

QUINOLINA DE PIRROLOQUINOLINA (PQQ)

Mecanismo de Ação O quinolina de pirroloquinolina (PQQ) foi inicial-

mente identificado como cofator em enzimas bacterianas com potencial redox. A PQQ influencia o metabolismo energético e as funções neurológicas em modelos animais, através de interações com vias de sinalização celular e de função mitocondrial. A literatura é escassa sobre a resposta ao PQQ em seres humanos. Embora o PQQ não seja atual-mente considerado uma vitamina, seu envolvimento nas vias de sinalização celular, particularmente aquelas impor-tantes para a mitocondriogênese em modelos animais ex-perimentais, pode justificar que se considere a PQQ como vital para a sobrevivência celular. Para os seres humanos, essa evidência sugere que pode haver paralelos semelhan-tes ou benefícios ao se melhorar o nível sérico de PQQ 18.

Relação com a Esclerose Lateral Amiotrófica


Orsini M, et al.

O PQQ é considerado um co-fator redox na cadeia respiratória mitocondrial, protegendo as células SH-SY5Y contra a citotoxicidade induzida pela rotenona, um inibi-dor do complexo mitocondrial19-20. Na Reunião da Socie-dade Internacional de Transporte de Oxigênio ao Tecido de 2014, foi relatado que o sal disódico PQQ (BioPQQ™) melhorou a função cognitiva em seres humanos, conforme avaliado previamente pelo teste StroopNo entanto, o me-canismo fisiológico do PQQ permanece obscuro20.

Autores já estudaram os efeitos neuroprotetores de PQQ contra a lesão promovida pela rotenona em neurônios mesencéfálicos cultivados em modelos animais (ratos) de doença de Parkinson (DP). O pré-tratamento com PQQ protegeu os neurônios contra a apoptose induzida pela ro-tenona, restaurou o potencial da membrana mitocondrial, inibiu a produção de espécies de oxigênio reativo intrace-lular EROS e afetou a despolimerização dos microtúbulos. Ao se estender os estudos para modelos animais, verificou--se que a administração intraperitoneal de PQQ em ratos que receberam injeção de rotenona no feixe mediano do prosencéfalo foi capaz de diminuira rotação evocada por apomorfina, além de inibir tanto a perda neuronal quan-to a down regulation da TH (tirosina hidroxilase, enzima responsável pela conversão da L-tirosina em L-Dopa) na substância negra pars compacta (SNc), aumentando a ca-pacidade antioxidante e regulando expressões intracelula-res de Ndufs1 e Ndufs 4 (duas subunidades do complexo mitocondrial). Os resultados sugerem que a neuroproteção PQQ pode ser mediada pela inibição da disfunção mito-condrial e estresse oxidativo, bem como pela modulação gênica de Ndufs1 e Ndufs421.

Embora as conclusões estejam associadas a mo-delos animais na DP, o arcabouço fisiopatológico da ELA também possui associação com estresse oxidativo e dis-função mitocondrial, por vias coincidentes de sinalização celular . Acreditamos que novos estudos devam ser desen-volvidos para a associação da PQQ no tratamento da ELA.

Segurança e Eficácia em Humanos Harris e colaboradores, em estudo “crossover”,

selecionaram 10 indivíduos (cinco mulheres, cinco ho-mens), que ingeriram PQQ adicionada a bebida com sabor de fruta em dois estudos distintos. No estudo 1, a PQQ foi administrada em dose única de (0,2mg PQQ/kg). Foram realizadas mensurações múltiplas dos níveis de PQQ no plasma e urina, além de mudanças no potencial antioxi-dante - com base no potencial de captura de radicais de

peroxil total e nos ensaios de produto reativo de ácido tio-barbitúrico (TBAR) ao longo do período de 48 h. No es-tudo 2, PQQ foi administrado como uma dose diária (0,3 mg PQQ/kg).

Após 76 h, as medidas incluíram índices de infla-mação (proteína C-reativa plasmática, níveis de interleuci-na 6, Il-6) e índices clínicos (colesterol, glicose, lipopro-teína de alta densidade, lipoproteína de baixa densidade, triglicéridos, etc.). e espectroscopia dos metabolitos uri-nários relacionados ao metabolismo oxidativo. Os índices clínicos padrão não foram alterados pela suplementação com PQQ. Entretanto, a exposição dietética à PQQ (Es-tudo 1) resultou em alterações aparentes no potencial an-tioxidante com base nas avaliações de produtos reativos de TBAR. No Estudo 2, a suplementação com PQQ resul-tou em diminuições significativas nos níveis de proteína C-reactiva no plasma, IL-6, bem como na redução urinária de metabólitos e intermediários relacionados a atividade mitocondrial. Tal achado é consistente com o aumento da eficiência mitocondrial. Os dados estão entre os primeiros a associar os efeitos sistémicos de PQQ em animais à efei-tos correspondentes em seres humanos22.

Nakano e colaboradores20 estudaram 20 indiví-duos saudáveis com faixa etária entre 50 e 70 anos, sub-metidos à administração de BioPQQ ™ (20 mg) ou pla-cebo por via oral uma vez por dia durante 12 semanas. A concentração de hemoglobina (Hb) e a saturação absoluta de oxigênio tecidual (SO2) no Córtex Pré Frontal (CPF) bilateral foram avaliadas em condições de repouso utili-zando a Espectroscopia de Infravermelho de forma Tem-poral (EIFT). Os autores concluiram que as concentrações basais de hemoglobina e hemoglobina total no CPF direito aumentaram significativamente após a administração de PQQ. Em paralelo, houve diminuição da SO2 no CPF sig-nificativamente mais pronunciada no grupo PQQ do que no grupo.. Esses resultados apontam que o uso de PQQ se associou a aumento de fluxo sanguíneo, com maior ativi-dade do CPF e maior consumo de oxigênio20.

Contra-Indicações O potencial genotóxico do sal dissódico de PQQ

(BioPQQ™) foi avaliado em uma bateria de testes de ge-notoxicidade. Os resultados do ensaio de mutação bac-teriana (teste de Ames) foram negativos. Resultados po-sitivos fracos foram obtidos em dois testes de aberração cromossômica in vitro em fibroblastos de pulmão de hams-ter chinês (CHL). Após o teste num ensaio de aberração



cromossômica in vitro em linfócitos de sangue periférico humano, não foi observada qualquer atividade genotóxi-ca de PQQ. No ensaio de micronúcleos em murganhos, o PQQ em doses até 2.000 mg/kg de peso corporal demons-trou que não se expressam efeitos genotóxicos in vivo em eritrócitos da medula óssea. Devido às respostas fracas e apenas no teste in vitro, foi concluído que o PQQ disódico não tem atividade genotóxica in vivo23.

SERINA A serina é um aminoácido não essencial consti-

tuinte das proteínas e da dieta humana. É gerada partir do 3-fosfo-piruvato e pode se converter em glicina, mediante reação reversível dependente de folatos. A serina também é precursora de outros aminoácidos (cistationina, cistina) e compostos importantes (glutationa, purinas e pirimidinas) e ainda indispensável na formação de fosfolipídeos e fos-foglicerídeos, esses de importância metabólica, especial-mente para o sistema nervoso central. 24-27

Mecanismo de Ação Possui papel importante em uma variedade de vias

biossintéticas, incluindo as que envolvem pirimidinas, pu-rinas, creatina e profirinas. Encontra-se no sítio ativo de uma importante classe de enzimas chamada “proteases de serina”, que inclui a tripsina e a quimotripsina, que ca-talisam a hidrólise das ligações peptídicas. A L-serina, a forma comum deste aminoácido, pode transformar-se em D-serina, que, tal como a glicina, é um neuromodulador do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR). O NMDAR é receptor do neurotransmissor glutamato, implicado no desenvolvimento do sistema nervoso, nos mecanismos de plasticidade cerebral, assim como na neurodegenera-ção25-26

Relação com a Esclerose Lateral Amiotrófica Estudo recente realizado por Lee e colaborado-

res25 demonstrou que alterações nos níveis de D-serina as-sociam-se à patogênese da ELA esporádica, assim como em modelos animais com mutação de SOD1 (G93A).

A D-serina é um co-agonista do NMDAR no ge-renciamento das funções do glutamato assim como nos efeitos patológicos mediados pela sua excitotoxicidade. Mais recentemente, sugeriu-se uma ligação direta com a ELA, através de estudos em que níveis de D-serina estão elevados na forma esporádica e no modelo G93A SOD1.

Além disso, uma mutação patogênica (R199W) na enzima que degrada D-serina, a D-aminoácido oxidase (DAO), possui relação com ELA familiar26. A D-serina, a sua en-zima sitentizadora - serina racemase (SR)- a e DAO pos-suem grandes concetrações na medula espinhal. Após rea-lização de modelos de cultura celular, foram estabelecidos os efeitos de R199W-DAOna autofagia, na formação de agregados ubiquitinados e consequente apoptose. Vale res-slatar que todos esses processos foram atenuados por um antagonista local do NMDAR D-serina/glicina. Novamen-te, emerge uma interrelação entre neurônios e glia, além de potenciais abordagens terapêuticas para a ELA. Em re-sumo, a D-serina, um co-agonista endógeno de NMDAR, promove está envolvida na morte de neurônios motores, tanto em pacientes com ELA esporádica/ familiar como em modelos experimentais em ratos (mSOD1) de G93A--SOD127 .

O mecanismo exato do transporte de D-serina ainda não é conhecido. Buscando compreender a distri-buição da D-serina, Lee e colaboradores 25 determinaram a atividade e a expressão do transportador de serina em linhagens celulares (neurônios motores modificados para ELA com mutação de SOD1, NSC-34/hSOD1G93A). A cap-tação de D-serina foi significativamente menor em células NSC34/hSOD1G93A, quando comparada às células NSC34 e NSC34/hSOD1wt (grupo controle). Em contrapartida, a captação de L-serina, precursor de D-serina, foi significati-vamente maior em células NSC34/hSOD1G93A. A captação de D-serina e de L-serina ocorrereu por meio de transpor-tadores dependentes de Na + : ASCT1, com alta afinidade por L-serina e o ASCT2, com afinidade por D-serina com-parativamente menor. Em concordância com tais resulta-dos, verificou-se que os níveis de mRNA SLC1A4 (codifi-cante de ASCT1) estavam significativamente aumentados em NSC-34/hSOD1G93A em comparação com as células NSC-34 e NSC-34/hSOD1wt. Em contraste, NSC-34/hSO-D1G93A apresentaram níveis reduzidos de mRNA de SL-C7A10 (codificante de ASC1, transportador de D-serina mas com alta afinidade, sendo independente de Na+) Re-sumindo, nas células NSC-34/hSOD1G93A, a recaptação de D-serina está reduzida (devido à relativa baixa afinidade de seu transportador de D-serina) enquanto o influxo de L-serina está aumentado. Os dados apresentados pelos au-tores sugerem que a alteração patológica da D- e L-serina na ELA seja impulsionada por alterações de afinidade do sistema de captação. Utilização, Segurança e Eficácia em Humanos


Orsini M, et al.

Sabe-se pouco sobre a manipulação e os efeitos secundários da L-serina em humanos. A utilização de até 300mg/dia parece ser segura embora os estudos sejam es-cassos28,29.

Não existem estudos com doses já estabelecidas para o uso da serina em doenças neurológicas. Atual-mente, tal aminoácido, principalmente o L-serina, possui ações envolvidas na proteção do metabolismo da pele, no aumento da produção de anticorposeno metabolismo de ácidos graxos e do crescimento muscular. Comumente uti-liza-se a dose de 100 a 300mg ao dia. Devido à meia-vida curta no organismo, recomenda-se que seja ingerida em várias doses ao longo do dia, 100, por exemplo, 3x ao dia.

METILCOBALAMINA

Mecanismo de açãoTrata-se do metabólito ativo da cobalamina,

atuando como cofator na reação catalisada pela metioni-na sintase, em que a metilcobalamina (MeCbl) fornece o radical metil à homocisteína, permitindo sua conversão em metionina. O radical metil, por sua vez, é doado pela metiltetrafolato redutase (MTPHR) à cobalamina, o que permite a ela ciclicamente se regenerar no cofator ativo após cada doação.30

A MeCbl demonstrou ter efeito protetor em cultu-ras de neurônios corticais, expostas à citotoxicidade indu-zida por glutamato.31 A base para explicar tal efeito pode decorrer do fato de a MeCbl reduzir os níveis séricos de homocisteína. Segundo a revisão de Zoccolella e colabo-radores, os níveis altos de homocisteína podem predizer maior declínio da capacidade física em humanos.32 Nos estudos em motoneurônios transfectados com SOD1 mu-tante, teria sido comprovada a citotoxidade da homocisteí-na, sobretudo, pela produção de radicais livres. O estudo em ratos revelou que os mutantes para SOD1 teriam maior nível sérico de homocisteína, em comparação com os con-troles. A distribuição da homocisteína se concentraria nas células gliais da medula e do tronco, as quais estariam hi-pertrofiadas e hipermetabólicas. O metabólito da homocis-teína atuaria também como agonista do NMDAR, levando ao influxo de cálcio e à subsequente degeneração celular.33 Estudo in vitro comprovou que a apoptose de neurônios motores induzida por homocisteína foi reduzida com a ad-ministração simultânea de MeCbl, o que proporcionou a queda na ativação das caspases 3/7. Entretanto, a redução máxima obtida foi de 34% - o que sugere mecanismos à parte das caspases que não foram inibidos; além disso, a

aplicação de metiltetrafolato redutase não mostrou o mes-mo efeito de resgate.34


Desde o final da década de 90, vem se tentan-do utilizar altas doses de MeCbl para se tentar obter algum grau de melhora sintomática entre os pacien-tes. Kaji e colaboradores compararam 12 pacientes submetidos à aplicação intramuscular diária de baixa dose (0,5mg) de MeCbl com 12 sob alta dose (25mg). Após quatro semanas, o grupo recebendo alta dose da medicação mostrou melhora na média do poten-cial de ação muscular composto (CMAP).35 Izumi e Kaji mostraram que a administração intramuscular de MeCbl (50mg duas vezes por semana) se associou a maior sobrevida ou a maior tempo não dependente de ventilador mecânico.36

Estudo realizado com ratos wobbler – com achados clínicos e patológicos mimetizando ELA – revelou que a infusão intraperitoneal diária de ultra alta dose de MeCbl (30mg/Kg) por quatro semanas foi capaz de retardar a deformação e preservar mais a força das patas dianteiras após a terceira semana de vida. Verificou-se que: o bíceps apresentou maior peso e o nervo musculocutâneo manteve maior nú-mero de axônios, quando comparado com placebo e o grupo de alta dose de MeCbl. O número de neurônios motores espinhais, entretanto não apresentou número significativamente maior. 37

Estudo in vitro recente demonstrou a eficácia dose dependente da MeCbl em prevenir a morte de neurônios motores cultivados com astrócitos que ex-pressavam a mutação de SOD1. A sobrevida teria sido ainda maior quando do co-tratamento com riluzol.33

EDARAVONE

Mecanismo de ação

Trata-se de um quelante de radicais livres, ca-paz de eliminar radicais hidroxila, e prevenir a pe-roxidação de lipídios.38-40 Foi inicialmente aprovado no Japão para o uso em isquemia cerebral aguda, vi-sando poupar áreas adjacentes ao infarto.39,40 Estudo com ratos em situação de infarto cerebral seguida de



reperfusão mostrou que o edaravone se associou a menor dano oxidativo do DNAe menor peroxidação de lipídios, reduzindo, assim, a cascata inflamatória e a ativação da micróglia na área de penumbra. Além disso, foi raramente expressa na micróglia a oxido nítrico sintetase, embora detectada nas células endo-teliais.38. Mais recentemente, também se constatou a capacidade do edaravone em quelar peroxinitritos, os quais derivam da oxidação de lipídios.41


Um dos mecanismos patogênicos associados a ELA é a hiperexcitabilidade neuronal, tendo sido verificada alteração no funcionamento dos canais iônicos nos casos de mutação para SOD1. Em neurô-nios motores com mutação SOD1-G93A, foi observa-da uma recuperação mais rápida da fase de inativação rápida dos canais de sódio, em relação a neurônios controles. Avaliou-se o efeito da exposição do edara-vone, porém, a substância não foi capaz de interferir no tempo de recuperação da fase de inativação39.

Por outro lado, Ito e colaboradores42 organi-zaram estudo com ratos positivos para SOD1-G93A com sintomas recém-instalados, administrando-lhes diariamente uma das seguintes formulações intrape-ritoneais: placebo, 5mg/Kg ou 15mg/kg de edaravo-ne. A dose mais alta foi capaz de retardar o declínio quanto ao peso total, à força de apreensão e ao desem-penho em exercício na roda. Além disso, sob a maior dosagem de medicamento, houve maior preservação de neurônios na ponta anterior da medula e menor concentração de 3-nitrotirosina (3NT) – marcador do estresse oxidativo aos lipídios. Por último, verificou--se menor agregado de SOD1 depositado na emer-gência da raiz anterior medular de ratos após 10 dias de edaravone 15mg/kg/d. Os autores elencam como possíveis mecanismos protetores envolvidos: a inibi-ção de TNF-α; a redução das vias apoptóticas Bcl-2/Bax; a maior liberação de óxido nítrico pelas células endoteliais; a queda de apoptose mediada por caspase 12 e a redução do acúmulo de SOD142.

Estudo com ratos wobbler formulou três gru-pos, conforme a substância administrada: placebo,

edaravone 1mg/Kg e edaravone 10mg/Kg. O grupo que recebeu a maior dose evoluiu significativamente melhor, com menor fraqueza muscular, assim como apresentou maior peso bicipital, maior diâmetro das fibras musculares e mais neurônios motores em raiz anterior da medula cervical. Além disso, a maior dose de edaravone se associou à menor proliferação de as-trócitos que foram associados ao processo degenera-tivo43.

Ensaio clínico de fase II avaliou, em humanos, a administração de 30mg e 60mg intravenosa (IV) diariamente por duas semanas. Aplicou-se a escala de ALSFRS-R seis meses antes e seis meses depois do tratamento e se constatou menor declínio funcio-nal entre os submetidos a 60mg. Da mesma forma, se verificou redução expressiva de 3NT40. Procedeu-se estudo fase III, envolvendo 206 pacientes que evo-luíram, no pré-tratamento, com alteração de -1 a -4 pontos em 12 meses na escala ALSFRS-R. Então, 104 pacientes foram alocados no grupo controle e 102 no teste, o qual recebeu seis ciclos IV de 60mg de eda-ravone. O primeiro ciclo durou 14 dias e os demais, 10, havendo 14 dias entre cada ciclo para observa-ção. Apesar de sugerida melhor força no parâmetro de apreensão, não se verificou diferença significativa intergrupo no período de sobrevida. Considerando os achados deste experimento, outro estudo ainda não publicado, envolvendo 137 pacientes, demonstrou que a droga administrada na fase inicial da doença (início menor que dois anos e capacidade forçada vi-tal maior que 80%) seria capaz de reduzir o declínio na escala ALSFRS44. Em maio deste ano, o U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso do Eda-ravone no tratamento da ELA, sendo orientado o uso intravenoso em ciclos intercalados por períodos de 14 dias sem medicação. O primeiro ciclo deve durar 14 dias e os subsequentes, 10 dias45.

Segurança e Eficácia em Humanos

Dentre os efeitos colaterais, há relato de fezes diarreicas que melhoraram ao longo do tratamento.40 Porém, efeitos colaterais graves são raros41. No trial mais recente, houve relato de três mortes no grupo


Orsini M, et al.

controle: duas por desordem e uma por falência res-piratória. Porém, tais casos foram atribuídos à própria doença de base46.

ARGININA-ALFA-CETOGLUTARATO

A arginina-alfa-cetoglutarato (AAKG) é um precursor da síntese do óxido nítrico (NO), descrita na literatura como um potente vasodilatador que pode promover melhora na perfusão tecidual, em especial no tecido muscular estriado esquelético. Uma maior perfusão proporciona maior eficiência no transporte de nutrientes e oxigênio para a musculatura, além de rápida eliminação das substâncias tóxicas acumula-das, principalmente ácido láctico e amônia, otimizan-do o metabolismo muscular e a regeneração do mús-culo durante e após o exercício47-49.

Mecanismo de Ação

A alfa-cetoglutarato é um metabólito produ-zido pela descarboxilação oxidativa do isocitrato. A suplementação de alfa-cetoglutarato através da AAKG pode acelerar o processo de eventos ocorridos no ciclo de Krebs, aumentando assim a oxidação da acetil-CoA. Além disso, a suplementação com AAKG pode desencadear menor utilização de glutamato, um aminoácido necessário para o anabolismo de proteí-nas, além de ser conhecido como neurotransmissor excitatório. Esse efeito ganha importância em virtude de a AAKG ser retroalimentada pela transaminação do glutamato. Acredita-se que a suplementação com AAKG pode ter propriedades ergogênicas neurológi-cas e metabólicas(50-52).

Segurança e Eficácia em Humanos

Santos e colaboradores53 realizaram protoco-lo experimental que objetivou investigar o efeito da suplementação oral de 3g de AAKG por período de 15 dias na fadiga muscular periférica. A amostra foi composta por 12 voluntários saudáveis que realizaram exercicio de resistência envolvendo flexão/exetensão de joelhos em equipamento isocinético utlizando pro-tocolo de atividade concêntrica e contínua. Posterior-mente, foi calculado o indice de fadiga. Os resultados

mostraram aumento no tempo de fadiga após a reali-zação da suplementação de AAKG.53 Campbell e co-laboradores54 realizaram estudo randomizado, contro-lado e duplo-cego utilizando uma amostra composta por dez sujeitos sadios na faixa etária de 30 a 50 anos. Na primeira parte do experimento, os sujeitos ingeri-ram 4g de AAKG. Após 8 horas foi coletada amostra de sangue para aferição do perfil farmacocinético da AAKG, quando foram observadas diferenças signi-ficativas nos níveis de arginina plasmática no grupo que ingeriu AAKG. Na segunda parte do experimen-to, os indivíduos foram divididos em dois grupos: suplementação, com 20 sujeitos vs. Placebo, com 15 sujeitos. Os participantes foram, então, orientados a ingerir 4 g de AAKG (três vezes ao dia totalizando 12 g diaria)e a realizar quatro dias de treinamento de resistência por período de 8 semanas. Antes do início do protocolo e a cada quatro semanas foram verifica-dos: marcadores bioquímicos; repetição máxima de legpress; teste de resistência e potência em equipa-mento isocinético (músculo quadríceps); capacidade aeróbia; composição corporal e testes de parâmetros psicométricos. Observaram-se diferenças significa-tivas no grupo que realizou a suplementação com AAKG para repetição máxima de legpress, potência, glicemia e arginina plasmática. Não foram registradas diferenças significativas entre os grupos para com-posição corporal, resistência isocinética do músculo quadríceps ou capacidade aeróbia.


Até o momento, os requerimentos humanos da AAKG são baseados somente nas suas propriedades ergogênicas neurológicas e metabólicas principalmen-te no que diz respeito a melhora do fluxo sanguíneo muscular. Apesar de a ingestão de AAKG ter apresen-tado resultados contraditórios no que tange à melhora de desempenho, em nenhum dos estudos observou-se efeito adverso da suplementação de AAKG53,54. O pro-tocolo Deanna sugere que a suplementação de AAKG poderia atenuar a disfunção mitocondrial, a excitoto-xicidade do glutamato e o estresse oxidativo. Resul-tados preliminares demonstraram que cinco pacientes



acompanhados na clínica de ELA da Duke University que utilizaram o protocolo Deanna tiveram o declínio na capacidade vital forçada reduzido no período de três meses após a suplementação que incluía AAKG, porém, outros pacientes relataram efeitos colaterais (diarréia e/ou mal-estar). Este protocolo ainda não é uma recomendação para portadores de ELA54,55.

NALTREXONE

O naltraxone é um antagonista competidor de longa duração dos receptores de opióides (Mu, delta e Kappa). Ele foi aprovado pela FDA no tratamen-to de dependentes de álcool e opióides. Nos últimos 25 anos têm sido observados possíveis outros efeitos para essa droga, atuando como uma antagonista opiói-de ou por outros mecanismos, quando administrado em dose baixa. Essa observação vem sendo feita em várias doenças neurológicas como esclerose múltipla, Parkinson e ELA(56). Nas últimas décadas, evidências vêm apontam que os receptores de opióides estão pre-sentes em células do sistema imunológico e em molé-culas sinalizadoras. Estudos in vitro já revelaram que medicamentos opióides foram capazes, por exemplo, de inibir atividade de macrófagos não ativados e ini-bir a quimiotaxia de neutrófilos e monócitos a fatores derivados do complemento57.

Existe consenso de que a ELA é uma desor-dem degenerativa multifatorial, com componentes autoimune em fase de investigação. Holmøy T 58 de-fende que linfócitos tenham participação na doença, levando à destruição lenta de neurônios motores, em-bora também facilitem o posterior reparo. Partindo desse pressuposto, a administração de baixas doses de naltraxone pode ter um efeito clinico relevante no sistema imunossupressor, porém, isso ainda não foi claramente estabelecido. Parece haver um potencial efeito neuroprotetor também com naloxone, droga si-milar ao naltrexone, mas com ação de menor duração. Essa neuroproteção vem sendo demonstrada em neu-rônios motores de ratos com traumatismo craniano59. Entretanto, isso ainda não foi demonstrado em seres humanos.

Ainda não há ensaios clínicos com o uso de

baixas doses de naltrexone em pacientes com ELA ou em outra doença do neurônio motor. Há apenas um estudo piloto com dois pacientes com ELA, pu-blicado em 1983, e que não foi capaz de demonstrar nenhum beneficio do tratamento com naloxone60.

Sendo assim, são necessários mais estudos farmacológicos com o uso de baixas doses de nal-trexone para que se esclareça o seu mecanismo de ação. Caso sejam demonstrados, os supostos efeitos de imunomodulação e neuroproteção podem ser be-néficos na ELA.

CONCLUSÃO Seria precipitado concluir que o uso associado

desses fármacos poderia modificar ou mesmo restaurar os danos às unidades motoras; entretanto, faz-se necessário destacar suas funções e, principalmente, os mecanismos moleculares pelos sobre o quais podem intervir e minimi-zara depleção dos neurônios motores.



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Rev Bras Neurol. 53(4):38-39, 2017

Imagens em NEUROLOGIA

THE ARTERIAL CIRCLE OF THOMAS WILLIS: PAST AND PRESENT O CÍRCULO ARTERIAL DE THOMAS WILLIS: PASSADO E PRESENTEEliasz Engelhardt1 , Denise Madeira Moreira2

Anastomosis between arteries at the base of the human brain were recognized by several anatomists (e.g., Vesalius, Falloppio, Casserio, Vesling, Wepfer), and iden-tified as communications between the carotid and the vertebrobasilar systems1. However, the dissection by the English physician Thomas Willis (1621-1675) permitted to distinguish a complete arterial anastomotic circle, later named after him. It was accurately depicted by his pupil, the architect Christopher Wren, published in Willis’ Ce-

rebri Anatome, in 1664, and became the most accepted representation of this vascular structure1 (Figure - A). Nowadays, the anatomy of this formation can be visua-lized in vivo with modern neuroimaging techniques, as magnetic resonance angiography, introduced in the 1990s for clinical use2 (Figure - C). Despite the time, there are not remarkable differences between the representations of this structure.

Figure. Circle of Willis: drawings and magnetic resonance angiography (MRA).

A. Wren’s drawing of the base of the brain, depicting the circle of Willis and its main branches (Figure I, p 25)3.

PP=trunk of the carotid artery [internal carotid artery], dividing into an anterior [anterior cerebral artery] and posterior [posterior communicating artery] branches,

R=anterior branches of the carotids uniting [anterior communicating artery], in the cerebral fissure, QQ=branches advancing between two cerebral lobes [middle

cerebral artery], WW= location where the vertebral and carotid arteries join, S=posterior branches of the carotids uniting, meeting the vertebral trunk [basilar artery],

V=vertebral branches merging in the same trunk [basilar artery], TTT=vertebral arteries and its three ascending branches [vertebrals and anterior spinal arteries].

B. Schematic representation of the circle of Willis and its main ramifications.

ACA=anterior cerebral artery, ACoA=anterior communicating artery, MCA=middle cerebral artery, ICA=internal carotid artery, PCoA=posterior communicating artery,

PCA=posterior cerebral artery, BA=basilar artery, VA=vertebral arteries.

C. MRA of the circle of Willis – time-of-flight (TOF) sequence.

1Cognitive and Behavioral Neurology Unit – INDC-UFRJ,2Radiology Unit – INDC-UFRJ


Arterial circle of Thomas Willis

CONFLICT OF INTERESTNone

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Rev Bras Neurol. 53(4):40-45, 2017

PRÊMIO PROFESSOR JAMES PITÁGORAS DE MATTOS

AWARD OF PROFESSOR JAMES PYTHAGORAS MATTOS

No dia 1 de março de 2017, foi divulgado o Edital do concurso visando o Prêmio Professor James Pitágoras de Mattos, ofertado aos autores dos melhores manuscritos sobre o tema: A História da Neurologia.

O concurso idealizado pelos Drs. Antonio Luiz dos Santos Werneck, professor das Faculdades de Medicina da Universidade Estácio de Sá e Fundação Souza Marques e Péricles Maranhão-Filho, professor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, foi direcionado aos graduandos destas três Escolas Médicas, onde o profes-sor James também lecionou.

Doze trabalhos foram selecionados e enviados aos professores: Abelardo Araújo, Charles André, Cristiane Afonso, Eliasz Engelhardt, Gutemberg Santos, Henryk Maultasch, Marcos Freitas e Marleide Mota Gomes, para ava-liação e nota parcial.

No dia 28 de julho de 2017, na biblioteca do Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC), ocorreu a segunda etapa do concurso, onde os trabalhos foram expostos em posters e vídeos, e os autores fizeram a apresentação oral dos mesmos (foto 1A). O evento também contou com a presença dos professores José Luiz Sá Cavalcanti, diretor do INDC e Sérgio Augusto Pereira Novis, professor emérito da UFRJ. A entrega dos prêmios foi efetuada pela Dra. Vânia Mattos, esposa do professor James Pitágoras (Foto1B). Ao final do evento, concorrentes, professores e demais participantes confraternizaram na saída do auditório do INDC (Foto 1C).

Neste número, a Revista Brasileira de Neurologia prestigia o Prêmio Professor James Pitágoras de Mattos, pu-blicando os resumos dos trabalhos selecionados.

Foto 1: Um dos concorrentes realizando apresentação oral observado pelos professores. Da esquerda para direita: Péricles Maranhão-Filho, Sérgio Novis, Charles

André, José Luiz Sá Cavalcanti, Antonio Luiz Werneck e Flávio Rezende (A). Alguns dos premiados com a Dra. Vânia Mattos à esquerda (B). Final do evento (C).


Prêmio PITÁGORAS DE MATTOS

TRABALHO 1: SINAIS NEUROLÓGICOS INUSITADOS DESCRITOS NA UFRJ, PUBLICADOS E NÃO PUBLICADOS: ASPECTOS HISTÓRICOS de Costa, FHR1, Evangelista, VRP (e-mail:[email protected])², Mermelstein, AS³, Gonçalves, JPC³ -1: Professor assistente da disciplina de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro; 2: estudante da Faculdade de Medicina da Universidade Estácio de Sá; 3: estudantes da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro

RESUMO: Fundamento: A UFRJ é um dos pilares da medicina brasileira, e na Neurologia sempre demonstrou destaque com professores notáveis como Antônio Austregésilo e Deolindo Couto. Historicamente, profissionais da FM--UFRJ descreveram sinais que, apesar de utilizados na pratica médica e acadêmica, nunca foram publicados. Objetivos: o nosso objetivo é o de apresentar estes sinais para que possam ser devidamente reconhecidos e estudados, além de realizar revisão da literatura em busca de outros sinais já descritos por professores desta Universidade. Métodos: nós realizamos esta pesquisa através do questionamento de 49 professores por correio eletrônico sobre sinais neurológicos que lembrassem de ter tido contato na UFRJ. Resultados: foram descritos (mencionados): sinal do travesseiro, na Para-lisia Supranuclear Progressiva (Sérgio Novis), sinal da sandália do Brasileiro nos pacientes funcionais e/ou simuladores (Sérgio Novis/Flávio Costa), sinal do dermografismo nas Meningites Agudas (James Pitágoras), sinal do rolamento invertido nas paresias funcionais (Flávio Costa), manobra do pedalar na doença de Parkinson (Henryk Maultasch) e sinal de Sá Cavalcanti (sucedâneo do reflexo cutâneo-plantar de Babinski). Nós também relembramos os seguintes sinais já publicados: sinal de Austregésilo (Antônio Austregésilo), sinal do rolamento do 5º dedo em paresias sutis (Pé-ricles Maranhão Filho) e sinal do 5º Dedo na enxaqueca hemiplégica (Maurice Vincent). Resultados e conclusão: além da importância prática e histórica, estes sinais são de simples observação e de fácil aplicabilidade clínica, no entanto, ainda merecendo estudos mais detalhados. Deste modo, através de metodologia qualitativa identificamos e registramos 6 sinais neurológicos inéditos conhecidos pela comunidade acadêmica, descritos por profissionais da UFRJ, e, também constatamos a contribuição desses mestres para a expansão da semiologia neurológica.

Palavras-chave: neurologia, história, semiologia. Key-words: neurology, history, semiology.

TRABALHO 2: AS MULHERES NA NEUROLOGIA: OS NOMES POR TRÁS DE ALGUNS EPÔNIMOS de Watanabe, C. A ([email protected])1; de Araujo D. S.1 - Estudantes da Faculdade de Medicina da Universi-dade Federal do Rio de Janeiro.

RESUMO: Fundamento: O propósito desse texto é demonstrar a importância da mulher na medicina, enfati-zando o seu papel no campo da neurologia, as dificuldades de inserção da mulher no meio administrativo, e ainda que atualmente existem barreiras que as mulheres ainda precisam enfrentar na área de neurologia. Objetivos: Escolhemos citar Margaret Ruth Dix e Augusta Dejerine-Klumpke: duas mulheres que foram pioneiras não somente por romperem empecilhos impostos por uma sociedade patriarcal, mas por liderarem pesquisas que impactaram a medicina. Métodos: revisão da literatura Resultados Margaret Ruth Dix, médica neurotologista, exerceu papel importante no estudo de surdez em soldados após a segunda guerra mundial e em estudo conjunto com Charles Hallpike descreveu a manobra Dix-Hallpike, esta essencial para o diagnóstico de VPPB. Augusta Dejerine-Klumpke possui o título de primeira mulher neuroanatomista do mundo a ser presidente da Sociedade de Neurologia Francesa. Ela é reconhecida por ter descrito a paralisa radicular total no plexo braquial, com envolvimento óculo-pupilar que foi nomeada de “paralisia de Klumpke”. Resultados e conclusão: As contribuições dessas mulheres não foram somente marcantes e essenciais para a evolução da semiologia médica, anatomia e planos terapêuticos; mas também abriram espaço para as futuras gerações de mulheres na área médica.

Palavras-chave: história, neurologia, mulheres. Key-words: neurology, history, women.

TRABALHO 3: A HISTÓRIA DA DESCRIÇÃO DA DOENÇA DE ALZHEIMER de Conti GA, Torraca FS, Barbosa JAC - Estudantes da Faculdade de Medicina da Fundação Técnico-Educacional Souza Marques

RESUMO: Fundamento: A doença de Alzheimer caracteriza-se por um processo neurodegenerativo, com o pro-gressivo comprometimento das funções cognitivas. Sua relevância torna-se clara, ao considerar-se a estimativa exposta pela Associação Brasileira de Alzheimer de que cerca de 35,6 milhões de pessoas no mundo possuem essa doença. Ob-


jetivos: o presente estudo direcionou a exposição sobre a descrição inicial da doença de Alzheimer, salientando pontos importantes sobre a história e a vida do médico que se empenhou no atendimento diferenciado, e na análise patológica do córtex cerebral. Métodos: foi realizada revisão bibliográfica contando com artigos do banco de dados scielo, medcell, pubmed e livros de referência clínica. Resultados e conclusão: através da análise histórica sobre a patologia percebe-se a importância da sua descrição no contexto da época, tornando-se responsável por gerar conceitos fundamentais para o entendimento das alterações neurológicas que nesta ocorrem. Além disto, representa um marco de impacto com crescen-te relevância no panorama mundial atual, visto que a população sofre progressivo envelhecimento sendo esse um fator preponderante para o aumento da incidência e prevalência da doença que responde por pelo menos 40% das demências.

Palavras-chave: história, neurologia, (Alois) Alzheimer. Key-words: history, neurology, (Alois) Alzheimer

TRABALHO 4: COMO A NEUROLOGIA NOS TRANSFORMOU EM ARTE de Danilo Luis Boechat Ma-rins, Igor Oliveira da Fonseca e Lucianna Ifarraguirre Mello -Estudantes da Faculdade de Medicina da Fundação Téc-nico-Educacional Souza Marques

RESUMO: Fundamento: A arte exerce abrangente influência na representação da evolução humana. Desde sempre esteve presente na ilustração do comportamento humano em diversas áreas do conhecimento, inclusive nas ciências. As doenças neurológicas, muitas vezes polemizadas em diversos meios artísticos, comportam-se como fatores que instigaram a curiosidade humana, mesmo em épocas de insipientes conhecimentos técnicos. Questões existen-ciais importantes como a localização anatômica do centro da consciência humana, ou das funções do cérebro, sempre permearam o imaginário de artistas e cientistas. Este imaginário tem sido traduzido em todas as formas de arte, como Literatura, Pinturas, Esculturas e Música. Além disto, a arte pode ter seu espectro reduzido sob o ponto de vista médico com determinadas terapêuticas deletérias, como a lobotomia, método terapêutico arcaico que dentre outros efeitos se-para o pensamento das emoções, e impede o uso das expressões artísticas. Métodos: foi realizada revisão bibliográfica em artigos do banco de dados medcell, scielo, pubmed e livros com referências à associação medicina e arte. Objetivos: nesta pesquisa procurou-se evidenciar o diálogo e as contribuições da arte sobre a Neurologia, também passa por textos de autores como Shakespeare, esculturas antigas, pinturas e canções, evidências de antes e depois de Cristo. Por outro lado, espera-se o aumento do interesse pela neurologia, como material de conhecimento da população. Resultados e conclusão: neste artigo vemos que os meios artísticos trouxeram as funções e patologias neurológicas para a discussão na sociedade, permitindo seu avanço cultural e intelectual, e que o oposto também é verdadeiro. A Neurologia, com seus sinais e patologias demonstra cada vez mais através de estudos clínicos e neurocientíficos como a Humanidade é misteriosa e interessante, permitindo que nos tornemos Arte.

Palavras-chave: arte, neurologia. Key-words: art, neurology

TRABALHO 5: UM HOMEM ALÉM DE SEU TEMPO: FREUD E A NEUROLOGIA de ANGELIM,A.I.M. (e-mail:[email protected]), BERLE,F.V.D., PRIMO,P.C. - Estudantes de medicina da Universidade Estácio de Sá.

RESUMO: Sigmund Freud nasceu em 1856 na cidade de Freiburg, Império Austríaco, e iniciou os seus estudos médicos em Viena (1873-1881). Desenvolveu íntima relação com a neurologia de sua época, tendo sido discípulo de no-mes ilustres como o psiquiatra Theodor Meynert e o neurologista Jean-Martin Charcot. Em 1885 no Hospital Salpêtriére ele despertou seus interesses sobre a síndrome conversiva e, logo após, ao tema que lhe faria mundialmente renomado: a psicanálise. Contudo, embora seus estudos mais conhecidos tenham sido aprofundados na área da psiquiatria, nota-se o seu interesse, por meio de manuscritos existentes, sobre sinapse, memória e a fenomenologia dos sonhos. Deste modo, fez-se uma revisão bibliográfica em que se pode constatar quais as suas teorias a cerca destes temas. Em relação à sinap-se e memória, mostrou-se um dos pioneiros, já que introduziu o conceito da existência de “contatos” entre os neurônios, e assim relatou a transmissão do impulso nervoso de um neurônio a outro, isto quase meio século antes dos estudos de Hebb (?). No que se refere à interpretação dos sonhos, ele já acreditava na divisão dos diversos ciclos do sono – hoje conhecidos como sono REM, e não REM. Estes estudos foram realizados através da análise de seus pacientes, mesmo em uma época que não haviam exames de imagem. Portanto, as pesquisas de Freud ultrapassaram as barreiras do conhe-cimento de sua época, não apenas no campo da psicanálise, mas também no da Neurologia. Embora ele tenha dedicado



menos tempo aos estudos referentes a esta temática, e recebido pouco reconhecimento no que produziu nesta área.Palavras-chave: Freud, história, Neurologia, sinapse, sonhos. Key words: Freud, history, Neurology, synapse,

dreams

TRABALHO 6: ASPECTOS HISTÓRICOS DA MIASTENIA GRAVIS de Amanda Mendonça Barros ([email protected]), Guilherme Lopes Bastos,Manuela Del Rio Navarrete da Fonseca - Estudantes da Faculdade de Medicina da Fundação Técnico-Educacional Souza Marques.

RESUMO: Fundamento: Os aspectos históricos revisados neste trabalho abordam desde as primeiras descri-ções da Miastenia Gravis, por Thomas Willis em 1672 e os relatos de caso feitos por Wilherm Heinrich Erb (1879) e Opperhein (1887), expondo até os primeiros procedimentos terapêuticos, como o uso da respiração artificial por Shaw em 1890 e da timectomia, por Blalock em 1939, e o desenvolvimento das terapias medicamentosas pioneiras, como a fisostigmina (1934) e neostigmina (1935) por Mary Broadfoot Walker. Já na década de 1960, Orsserman consolidou o uso do teste do edrofônio como método diagnóstico, e Simpson, Nastuk e Strauss confirmaram a etiologia autoimune da doença, abrindo espaço para métodos terapêuticos de imunoterapia. Objetivos: os estudos abordados foram de suma importância para a compreensão do mecanismo da patologia em questão, permitindo maior eficácia no desenvolvimento de novos métodos diagnósticos e tratamentos. Métodos: revisão invertida em anos de artigos publicados no banco de dados Pubmed e Scielo. Resultados e conclusão: uma extraordinária evolução em relação à fisiopatologia, outros méto-dos diagnósticos, como a dosagem de anticorpos (anticorpo anti-AchR, anticorpo anti-MuSK e anticorpo anti-Canais de Cálcio), a prova do gelo, as provas eletrofisiológicas e a dosagem de haptoglobina. Assim como tratamentos farmacoló-gicos, inibidores da acetilcolinesterase, imunossupressores, incluindo os mais novos do mercado como micofenolato de mofetila, ciclosporinas, ciclofosfamida e a azatioprina. Os tratamentos não farmacológicos, plasmaférese e timectomia, também foram revisados.

Palavras-chave: Miastenia Gravis, História, Etiologia Imunoterapia, Timectomia, Key words: Miasthenia Gra-vis, History, Etiology, immunotherapy, thimectomy.

TRABALHO 7: BROCA E WERNICKE: ENTENDENDO AS AFASIAS E AS HISTÓRIAS POR TRÁS DESTAS de Jéssica de Alencar Barra ([email protected]), Laís Sales Freire Silva, Renan Torres de Carvalho - Estudantes da Faculdade de Medicina da Universidade Estácio de Sá.

RESUMO: Fundamento: A afasia é a perda ou comprometimento da linguagem causada por danos cerebrais. No passado, as afasias eram caracterizadas pelas formas e seus sítios de lesão. Objetivo: abordar a história das afasias e sua conceituação em quatro épocas. Métodos: Revisão bibliográfica de artigos nas bases de dados MEDLINE, LILACS e SCIELO. Foram utilizados trabalhos publicados em inglês e português dos períodos de 1861 a 2017. Resultados: no período pré-clássico (até 1861), as primeiras referências conhecidas a um distúrbio de linguagem associado à patologia aparecem em um texto médico e cirúrgico no Egito chamado papiro de Edwin Smith em cerca de 1.500 a.C, embora a primeira referência explícita ao papel do cérebro em distúrbios da linguagem tenha sido encontrada no corpus de Hipócrates. No período clássico (1861 – 1945), Paul Broca observou um paciente chamado Leborgne que perdeu a ca-pacidade de falar. O segundo grande avanço no estudo da afasia foi representado pela dissertação de doutorado de Karl Wernicke, em 1874, que propôs dois tipos diferentes de afasia, motor e sensorial. No período moderno, até a década de 1970, o primeiro importante resultado pós-guerra foi o livro “Traumatic Aphasia”, que considerou a linguagem como um sistema funcional complexo. No período contemporâneo (desde a década de 1970), três avanços importantes po-dem ser identificados durante este período: desenvolvimento e a difusão das técnicas de neuroimagem, procedimentos semiológicos e desenvolvimento e extensão de diversas técnicas e estratégias de reabilitação. Conclusão: ressalta-se a importância da história para o conhecimento atual das afasias.

Palavras-chave: Afasia, história, linguagem, neurociência. Key-words: aphasia, history, language, neurosci-ence.

TRABALHO 8: A PERSPECTIVA HISTÓRICA DA HIPOTERMIA TERAPEUTICA SOBRE AS ATUAIS


APLICAÇÕES E CONTROVÉRSIAS de Tagore Martins de Morais Lima, Jairo Guedes Fioravanti ([email protected]), Pedro Henrique Freitas - estudantes da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro

RESUMO: Fundamento: A hipotermia terapêutica atualmente faz parte do tratamento de pacientes pós parada cardiorrespiratória e asfixia perinatal, conferindo-os neuroproteção. Objetivos: o seu uso histórico no traumatismo cra-nioencefálico (TCE) é bastante controverso. Métodos: a busca de um protocolo unificado, recapitulando a história da hipotermia na medida em que se demonstram incongruências entre os dados passados e os desenhos dos ensaios mais atuais. Resultados: os relatos do uso dessa terapia datam desde a a Antiguidade mas sua análise sob uma perspectiva científica foi realizada apenas em 1937 por Temple Fay. A partir de 1960, o campo obscureceu-se em função de efeitos adversos relacionados à terapia e seu uso em campos de concentração nazistas, desencorajando estudos subsequentes. Contudo, a partir de 1990, ressurgiram diversos ensaios animais e clínicos que reafirmaram o potencial terapêutico da hipotermia – inclusive para TCE – após relacionar os efeitos adversos da técnica em temperaturas muito baixas. A pesquisa translacional e o uso de hipotermia moderada estabeleceram a técnica como tratamento padrão por renomadas instituições ainda que os atuais dados demonstrem que seu uso para o trauma não possui benefícios claros. Entretanto, os resultados de ensaios clínicos em TCE podem ser explicados pela falta de definições metodológicas claras e de in-compreensão dos parâmetros que regem a terapia, gerando, na maioria dos casos, resultados insatisfatórios e interpreta-ções inadequadas que mantem o campo nublado e atrasam o seu uso para benefício do paciente. Conclusão: Reitera-se, portanto, que o debate de se a hipotermia terapêutica traz ou não benefícios para pacientes com TCE está longe de um ponto final.

Palavras-chave: hipotermia, história, protocolos. Key-words: hypothermia, history, protocols.

TRABALHO 9: O QUE HÁ DE TÃO ESPECIAL NO CÉREBRO DE ALBERT EINSTEIN? de Pedro Hen-rique Moreira de Freitas ([email protected]), Jairo Guedes Fioravante-Rezende - Estudantes da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

RESUMO: Fundamento: é de grande curiosidade do ser humano entender como certos indivíduos são capazes de feitos intelectuais tão discrepantes do resto da população. Objetivos: esta curiosidade rendeu grande movimentação nos últimos séculos pelo estudo de bases neuromorfológicas, que pudessem explicar o surgimento de gênios. Dentre eles, Albert Einstein se destaca tanto por sua fama como por seu cérebro ter sido o mais estudado da história. Métodos: neste trabalho, foram revistas todas as publicações sobre o estudo de seu cérebro até o presente momento juntamente com uma análise crítica. Resultados e conclusão: não há nenhuma evidência sólida sobre um padrão morfológico estru-tural que seja considerado único ou capaz de explicar sua inteligência.

Palavras chaves: Einstein; patologia, cérebro, gênio. Key-words: Einstein, pathology, brain, genius.

TRABALHO 10: REVISÃO HISTÓRICO-CRÍTICA DA EPILESIA REFRATÁRIA COM ENFOQUE CRÍ-TICO NO POTENCIAL TERAPEUTICO DE CANABINÓIDES de Claudia Calheiros Uchôa ([email protected]), Nathália de Góes Duarte Santos, Jairo Guedes Fioravante-Rezende - Estudantes da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Medicina do Rio de Janeiro

RESUMO: Fundamento: cerca de 1% da população mundial sofre de epilepsia e, destes, um terço sofre de epi-lepsia resistente ao tratamento, condição associada a progressivo dano neurológico e consequências socioeconômicas e cognitivas devastadoras. Os derivados de canabinóides vêm se destacando nas últimas décadas como uma das alterna-tivas terapêuticas de maior impacto na melhora da qualidade de vida desses pacientes. Objetivos: foi realizada revisão histórico-crítica da epilepsia – com enfoque na epilepsia refratária – e do uso terapêutico de Cannabis. Em seguida, des-tacamos o encontro entre essas duas linhas do tempo, salientando relatos de caso do uso do potencial anticonvulsivante da Cannabis na literatura neurológica e ensaios pré-clínicos e clínicos de grande impacto. Resultados e conclusão: A análise em conjunto da história da epilepsia e da Cannabis, bem como do embasamento científico e médico de ensaios clínicos coerentes, fornece evidências que suportam a eficiência e segurança de canabinoides como terapia anticonvul-sivante e antiepileptiforme, sobretudo para epilepsia refratária.

Palavras-chave: epilepsia, cannabinóides. Key-words: epilepsy, cannabinoids



TRABALHO 11: A HISTÓRIA DA EVOLUÇÃO DA VIOLÊNCIA INFANTIL ATRAVÉS DO TEMPO E SUA RELAÇÃO COM A NEUROLOGIA de Alencar GQM, Belga EV, Pacheco MC. - Estudantes da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro;

RESUMO: Fundamento: James Parkinson é lembrado como pioneiro da neurologia. Todavia, menos conhe-cidos são seus esforços pela conscientização contra a violência infantil. Objetivo: expor a vanguarda de Parkinson na prevenção aos maus tratos infantis e trazê-los à luz da atualidade. Métodos: revisão pelo PUBMED na busca de artigos científicos sobre o trabalho de James Parkinson na saúde infantil e os danos neuropsicológicos que a violência física infantil pode causar. Resultados: James Parkinson acreditava que a hidrocefalia poderia ter etiologia traumática, e an-tecedeu a descrição da hidrocefalia comunicante em meio século do seu conhecimento, utilizando pela primeira vez a palavra em 1804. No estudo de Sung Jun Ahn (2016), indivíduos com Transtorno Depressivo Maior mostraram diminui-ção da Densidade de Matéria Cinzenta nas regiões fronto-estriato-talâmicas em comparação com controles. Além disso, indivíduos que também experimentaram abuso infantil mostraram maior Giro pós-central esquerdo e redução do Córtex orbitofrontal direito. Frequentemente, esses pacientes têm problemas com a percepção corporal e regulação de emoções. Gregg e Elmer (1969) estudaram 146 crianças acidentalmente feridas ou abusadas. Lesões na cabeça foram encontradas em mais da metade dos casos. Em geral, as crianças abusadas tendiam a ter lesões que deixavam sequelas permanentes. Conclusão: À sua época, Parkinson já alertava sobre as consequências dos maus tratos infantis. A análise de qualquer crítica histórica coloca-o em igualdade com outros pioneiros da Pediatria.

Palavras-chave: James Parkinson; violência, crianças, história, neuroanatomia. Key-words: James Parkinson, violence, children, history, neuroanatomy.

TRABALHO 12: A HISTÓRIA DO TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON de Illana Machado Braga ([email protected]), Rafaela Ramalho - Estudantes da Faculdade de Medicina da Universidade Estácio de Sá.

RESUMO: Fundamento: em meio a uma Europa transformada pelas Invasões Napoleônicas, James Parkinson trouxe inovações ao apresentar o transtorno à comunidade médica em 1817, sendo seu trabalho legitimado por Charcot em 1861. Desde o século XIX, técnicas de tratamento tanto alopáticas, quanto alternativas foram e continuam sendo aprimoradas. Objetivos: estudar as técnicas de tratamento antigas; contemporâneas e as recentes pesquisas que vêm sen-do desenvolvidas. Métodos: revisão narrativa por meio de levantamento bibliográfico nos formatos de artigos e livros acadêmicos. Os artigos foram obtidos a partir de bancos de dados- Google Scholar; QJM; Oxford Academic; Scielo; PubMed; NCBI-, à luz dos seguintes descritores: Doença de Parkinson; tratamentos clínicos e cirúrgicos da Doença de Parkinson e medicina oriental na doença de Parkinson. Resultados: a análise dos artigos nos possibilitou observar que a resposta terapêutica consiste obrigatoriamente em uma abordagem interdisciplinar e multifacetada. Não obstante à estra-tégia eleita, devem-se considerar os aspectos psicológicos, socioeconômicos, genéticos e culturais do indivíduo, isto em função de que esta enfermidade tende a reduzir progressivamente a autonomia motora, psicológica e cognitiva do indi-víduo. Conclusão: Visto que a Doença de Parkinson configura como um desafio cada vez mais prevalente na sociedade moderna frente à idosos, concluímos que o estudo das técnicas de tratamento pregressas e atuais, assim como daquelas que estão sendo desenvolvidas é fundamental na busca por meios para auxiliar os pacientes. Ainda que não tenhamos encontrado uma cura, nosso dever enquanto médicos é tratar antes a pessoa, não somente a doença que a acomete.

Palavras-chave: doença de Parkinson, tratamento, história. Key-words: Parkinson´s disease, treatment, history


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Tem como objetivo publicar artigos técnico-científicos na área das neurociências básicas e clínicas, oferecendo aos profissionais interessados, de variados graus de experiência, material que possibilite seu aperfeiçoamento e/ou educação continuada.

Serão aceitos para análise os seguintes tipos de manuscritos:

• Artigos Originais: pesquisa clínica ou experimental; • Artigos de Revisão: análises críticas sistemáticas sobre temas atuais,

preferencialmente a convite dos editores;• Opiniões, Comunicações Breves, Relato de Casos, Nota Histórica; • Imagens em Neurologia: imagens de aspectos ilustrativos na área de

neurologia e afins.

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b.Artigos de Revisão: até 5.000 palavras, sem contar as referências, incluindo análise de dados de outros autores ou metanálise, avaliação crítica dos dados da literatura e considerações baseadas em sua experiência pessoal, outras informações semelhantes ao item anterior, referências (até 100);

c.Nota Histórica e Relato de Caso: até 1.000 palavras e até 15 referências;

d.Imagens em Neurologia: até 150 palavras, com resumo dos dados pertinentes e comentários sobre as imagens, referências (até duas).

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