REUMATONº07

C A P I T A L

ISSN: 2526-4087Agosto / Setembro / Outubro 2018

UM OUTRO OLHARFibromialgia:o movimento como chave para o controle da dor

Artigo de revisão

CAFÉ E DOENÇAS AUTOIMUNES:

DO TRANSLACIONALÀ DEGUSTAÇÃO.

Desafi os hematológicos no lúpus eritematoso sistêmico

Dr. Philipe Bronzeado CavalcantiResponsável Técnico

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Capital Reumato 3

Palavra da Editora Índice

• PresidenteLuciana Feitosa Muniz

• 2ª tesoureiraIsadora Jochims

• Comissão de evento e divulgaçãoAna Cristina VanderleyHellen de CarvalhoLucia Maria GonçalvesSandra Andrade SilvaTania Maria Oliveira

• Diretora científi caLicia Maria Henrique da Mota

• Diretora de evento e divulgaçãoAna Paula Monteiro Gomides

• Comissão científi caLuciano JunqueiraRodrigo Aires Correira LimaRogério AmaralZilcem Costa Arruda Junior

• Conselho fi scal e consultivoCleandro AlbuquerqueFrancisco AiresGustavo Paiva Costa

• Vice-presidenteAnna Beatriz Assad Maia

• 1ª secretária Carolina Riether Vizioli

• 2º secretárioBernardo Matos da Cunha

• 1ª tesoureiraJamille Carneiro

Ana Paula GomidesReumatologista, editora da revista Capital Reumato

Leitores,

Seguindo com o nosso propósito de uma leitura rápida, porém abrangente, apresentamos a sétima edição da Capital Reu-mato. Essa revista contém um mix de assuntos interessantes: manifestações hematológicas no LES, medicina alternativa e reumatologia, osteosarcopenia e vários outros conteúdos.A partir desse número teremos a participação de um colunis-ta convidado, Dr Leopoldo Neto, querido professor dotado de enorme cultura geral, conhecimento médico e criatividade. Esperamos que se divirtam no nosso primeiro “Sarau Reuma-tológico”, que aborda a possibilidade de uma relação entre a cafeína e autoimunidade.

E, para fi nalizar, faço minhas as palavras do compositor:“Um passo à frente e você já não está no mesmo lugar”.

Vamos juntos!

Envie seu material paracapitalreumato@gmail.com

Expediente:Capital ReumatoReumatologistas responsáveis:Editora: Dra. Ana Paula Monteiro GomidesRevisoras: Dra. Isadora Jochins, Dra. Licia Mota e Dra. Luciana Muniz

Diretoria

Palavra da EditoraDra. Ana Paula Gomides

Aconteceu

AtualizaçãoDr.Jozélio Freire de CarvalhoCaio Marcos Ribeiro Gonçalves

Convidado EspecialDr. Caio Moreira

Um outro olharTiago Fonseca

Reumato na práticaDra. Maria Luiza Marques Negrisolli Cunha

Artigo de revisãoDra. Martha Mariana Arruna

Sarau reumatológicoDr. Leopoldo Luiz dos Santos Neto

ImagemDra. Tânia Liete Oliveira

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Capital Reumato 5Capital Reumato 5

ACONTECEU

Reunião científi ca da SRB reuniu profi ssionais para debater sobre artrite reumatoide e manejo da xerostomia

A reunião científi ca da Sociedade de Reumatologia de Brasília (SRB), realizada em 07 de junho, em parceria com os laboratórios Sabin e Janssen, contou com apresentações do Dr. Ricardo Xavier (RS), que discutiu sobre as “Manifestações extra-articulares da artrite e reumatoide”, e da Dra. Denise Falcão, que abordou o tema “Investigação e manejo da xerostomia”. Para enriquecer ainda mais o encontro, foi apresentado um caso clínico pela residente de reumatologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB) Andressa Junqueira. O seminário foi encerrado com o lançamento da 6º edição da Revista Capital Reumato.

Foto: Dra. Hellen Mary Reumatologista do DF

Dra. Isadora

Dr. Piva, Dr. Valderílio Feijó, Dra. Hellen Mary

Dr. Geraldo e Dra. Licia Dr. Rogério, Dr. Gustavo e Dr. Robson

Medicina Alternativa e Complementar/ Práticas Integrativas e Complementares em Saúde na Reumatologia

Dr.Jozélio Freire de CarvalhoLivre Docente pela Universidade de São Paulo (USP)Professor adjunto do ICS-UFBAReumatologista do Hospital Aliança, Salvador, BA

Caio Marcos Ribeiro GonçalvesAcadêmico de medicina, UNIFACS, Salvador, BA

O termo Medicina Alternativa e Complementar (MAC), também denominada de Práticas Inte-

grativas e Complementares em Saú-de (PICS), surgiu na década de 1990 e trata-se do uso de práticas não-con-vencionais da medicina, baseadas em evidências e centradas no paciente, como defi nido no Harrison1, que apre-senta um capítulo sobre MAC em sua edição. São sistemas e recursos tera-pêuticos menos conhecidos pelos mé-dicos do ocidente, mas decorrentes de técnicas milenares adotadas no oriente - em especial na China e Índia - e apre-sentam fundamentos diversos, como justifi cativas de seu funcionamento. Como o próprio nome indica, são recur-sos terapêuticos que necessariamente não excluem a medicina ocidental, mas que podem ser utilizados como com-plemento. Sua validade atual exibe--se, em específi co, nas áreas em que a terapia padrão atual demonstra-se limitada, por exemplo, em câncer ter-minal e refratário. O principal objetivo é buscar pela melhora da qualidade de vida do paciente por meio de uma compreensão global do ser humano, no afã de superar o paradigma fi siológico da defi nição de saúde, como ausência de doença em conformidade com o atual posicionamento da Organização Mundial de Saúde (OMS). Acrescen-ta-se, ainda, a evidência dos menores

efeitos colaterais relacionados à esses tratamentos. Essa compreensão de terapêutica tem como pressuposto o conceito de cuidado integral ou holís-tico – levando em consideração toda complexidade do indivíduo, desde as suas diversas dimensões: corpo, men-te, espírito e dimensão social – como aspiração última da medicina.

Mais recentemente, em 21 de março de 2018 (Portaria GM 702)2, o Ministério da Saúde do Brasil, seguindo orien-tações da OMS (“Estratégia da OMS sobre Medicinas Tradicionais para 2014-2023”)3, aumentou o espectro de licenças de diversas dessas práticas trazendo intenso debate sobre a real efi cácia e segurança. Em que consis-tem esses “novos” recursos terapêu-ticos? Eles realmente funcionam? Há evidências científi cas que sustentem essas práticas? No decorrer desse artigo iremos buscar responder esses inquéritos.

Aspirando compreender a utilização e popularização da MAC/PIC, foi realiza-do um estudo nos Estados Unidos, pu-blicado no Journal of American Medical Association (JAMA), comparando dois anos distintos: 1990 e 1997. O resulta-do demonstrou que o uso da MAC na-quele país aumentou de 34% para 42%, no período analisado, sendo que o nú-

mero de visitas a médicos daquela área aumentou de 400 milhões para 600 mi-lhões em apenas sete anos. Além disso, os gastos com essas práticas aumen-taram de 14 bilhões para 27 bilhões de dólares ao ano4. Mais recentemente, em 2010, um inquérito do NOH reve-lou que a população americana gas-tou U$36 bilhões de dólares em MAC, sendo a maior parte dessa quantia desembolsada pelo próprio paciente. Portanto, não se trata de uma prática desconhecida pela população ou dos médicos, pelo contrário, apesar de não serem comumente ensinadas nas fa-culdades de medicina, esses recursos terapêuticos tornam-se cada vez mais presentes. No Brasil o cenário não se mostra divergente. Um estudo realiza-do pela UNIFESP, em 1993, demons-trou que durante o curso da doença 83% dos pacientes com artrite reuma-toide fazem uso de medicações não convencionais, bem como 76% dos pa-cientes com gota, 50% daqueles com lúpus e 50% com osteoporose5.

Posto isso, fi ca impossível negar a pre-sença e o uso corriqueiro dessas prá-ticas pelos pacientes de forma que se torna negligente ignorar essa realidade. Algumas dessas práticas estão, hoje, consagradas, tais como a acupuntura e a homeopatia, que se tornaram espe-cialidades médicas reconhecidas pelo

ATUALIZAÇÃO

6 Capital Reumato

Conselho Federal de Medicina. A ho-meopatia desde 1980 (Resolução CFM 1.000/80)6 e a acupuntura desde 1995 (Resolução CFM 1.455/95)7. Acrescen-ta-se, ainda, a Hipnose, a qual já tam-bém teve sua prática regulamentada pelo CFM desde 1999 (Parecer CFM 42/99)8 e a Fitoterapia, reconhecida como método terapêutico, podendo ser utilizado por diversas especialidades médicas, reconhecido pelo CFM, em-bora não exista ainda uma regulamen-tação (Parecer CFM 1301/91)9. A Práti-ca Ortomolecular foi motivo de análise pelo CFM, que normatizou os proce-dimentos diagnósticos e terapêuticos dessa prática ou outros assemelhados (Resolução CFM 2004/12)10. Um pare-cer sobre a Quiropraxia, também, emi-tido pelo CFM, em 2013, concluiu: “A Quiropraxia é um método terapêutico alternativo, que necessita de diagnós-tico prévio feito pelo médico.” (Parecer CFM 16/13)11. Essas últimas não são especialidades médicas, mas são áre-as de ação terapêutica que qualquer especialidade médica pode utilizar.

Com a autorização do Ministério da Saúde, atualmente existem 29 prá-ticas liberadas pelo SUS12. Todas elas funcionam? Há evidências? A tabela 1 desse estudo foi construída com o intuito de responder algumas dessas questões. Já a número 2 evidencia as práticas que não tem estudos publica-dos em medicina ou na área de reu-matologia, tais como Reiki, Cons-telação Familiar e Bioenergética. Ancorados nisso, é preciso reconhe-cer que não há evidências que sus-tentem, na atualidade, essas últimas práticas, de modo que não se justifi-caria a liberação e a assimilação pelo Ministério de Saúde. A prática médica prudente deve aguardar a realização dos estudos para confirmar a validade ou não, a fim de garantir a segurança do paciente.

Analisados os pontos acima, podemos responder à primeira pergunta: Há es-tudos científicos na MAC aplicada a reumatologia? Sim. Em relação a Ta-bela 1 podemos observar 15 PIC’s as quais existem estudos e até mesmo

metanálises. A acupuntura apresentou 20 estudos de metanálises com mais de 25.000 pacientes incluídos, da mesma forma, a homeopatia na qual há duas metanálises na reumatolo-gia com cerca de 4.554 participantes. A prática Ortomolecular apresentou 26 metanálises com total de partici-pantes de 198.935 e a hipnose com uma metanálise com 239 pacientes. No entanto, existem mais nove áre-as que foram realizadas metanálises e que confirmam a eficácia das práti-cas terapêuticas, mas que não foram, ainda, incluídas como “complementa-res” à medicina convencional. Chama a atenção as terapêuticas da Medici-na Tradicional Chinesa que, juntas, apresentam 21 metanálises somente em reumatologia. As evidências nos leva a concluir que, na maioria dos casos, há um respaldo científico que sustenta a prática. Como pode obser-var na tabela 1, o efeito positivo nas metanálises e nos trials clínicos variou de 50% a 100%. Somente em Qui-ropraxia a metanálise falhou em de-monstrar benefício.

Isto posto, questiona-se: por que as PIC’s são pouco conhecidas ou não utilizadas pelos profissionais de saú-de, em especial, os médicos? Algu-mas das possíveis respostas são:

1) Existe desconhecimento, pois nas escolas médicas e nos programas de residência essas práticas não são abordadas; 2) Muitos dizem que es-sas práticas são complementares e, portanto, não são curativas. Mas, de-vemos lembrar que em medicina, com exceção talvez da área de infectologia, curamos poucas doenças. 3) Conceitos errôneos pré-concebidos que impedem a própria consideração da existência de evidência e da sua utilização e re-comendação.

Por outro lado, apesar da existência de evidência, se faz veemente considerar algumas possíveis limitações da sua produção: 1) Em primeira instância, faz-se necessário considerar a diver-gência na abordagem terapêutica das MAC/PICS em comparação com tera-pêutica ocidental estabelecida, dado que nessa última, fundamenta-se em um paradigma teórico de análise em que, geralmente, se emprega apenas um elemento de estudo (uma droga, um procedimento cirúrgico, etc.) no afã de analisar a sua eficácia isolada, por meio da comparação com placebo ou outra terapêutica estabelecida. Todavia, na prática da MAC, o habitual é utilizar--se de diversos recursos terapêuticos simultaneamente, no afã de um efeito sinérgico. Associado a isso há uma li-

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Tabela 1. Áreas de MAC em Reumatologia e seus respectivos estudos encontrados no Pubmed

mitação de reprodução padronizada e universal, haja vista que, em sua maioria, são terapeutas dependen-tes, ou seja, exigem um treinamento especializado que muitas vezes não é mensurado, tampouco, padroniza-do. Pesquisas que não levam isso em consideração chegam a resulta-dos passíveis de interpretações er-rôneas. Isso pode ser exemplificado por um artigo recente publicado pelo Journal of the National Cancer Insti-tute, no qual foi analisado a morta-lidade de pacientes com câncer de mama, próstata, pulmão e colorretal, que usaram tratamento padrão (qui-mioterapia, radioterapia, cirurgia ou terapia hormonal) em comparação com tratamento da MAC, que foi de-finida como “tratamentos para câncer não comprovados administrado por profissionais não-médicos”13. O re-sultado comprovou um maior risco de mortalidade associado à terapêutica da MAC. Essa publicação demons-trou a quantidade de limitações teó-ricas para a análise das terapêuticas complementares: a) como os autores reconhecem a utilização exclusiva da MAC é rara, o que, por conseguinte, diminui sua relevância para aplicação da prática médica; b) o único índice utilizado foi de mortalidade, que limi-ta a análise ampla das possibilidades terapêuticas; c) as diversas terapias que podem ser englobadas dentro do conceito utilizada de MA, não foram diferenciadas em subgrupos, impe-dindo determinar a eficácia particular das terapias. Conclui-se que é neces-sário novas formas teóricas de abor-dagem dessas terapias para que se possa fazer uma análise diferencia-

da das diversas terapêuticas e suas implicações na saúde sistêmica dos pacientes.

2) Em segundo plano, há uma ca-rência de recursos disponibilizados quando comparado àqueles empre-gados na produção de evidências da eficácia farmacológicas. Pode-se atri-buir a isso, em parte, a falta de maior capitalização em favor da MAC. Ape-sar disso, é possível encontrar incia-tivas à exemplo do National Institute of Health nos EUA, no qual foi criado o National Center for Complementary and Alternative Medicine14 na déca-da de 1990, com disponibilização de apenas U$128 milhões de dólares - o que equivale a menos de 0,4% do or-çamento total do NIH em 201315.

3) Por último, pontuamos, ainda, que na área médica somente duas des-sas terapêuticas (acupuntura e ho-meopatia) são reconhecidas como especialidades médicas e exigem residência médica ou curso de es-pecialização com treinamento de pelo menos dois anos. Outras qua-tro dessas práticas, como Hipnose, Ortomolecular, Quiropraxia e Fito-terapia apresentam regulações pelo CFM. Como a medicina ocidental não tem dado muita importância, di-versas áreas que deveriam fazer parte da área de atuação do médico estão sendo praticadas por outros profissionais, inclusive, de pessoas que não são da área de saúde. Al-gumas dessas áreas, possivelmente, pela tradição e segurança podem ser aplicadas por profissionais treinados não médicos, mas da área de saúde,

tais como florais de Bach (subárea da homeopatia), mas que apresenta cen-tros e cursos de treinamento, inclusi-ve, no Brasil (Bach Centre), com sede em Londres, onde surgiu essa prática pelo médico Edward Bach16. A Yoga, Qi Gong, Pilates, Biodança, Hidro-terapia, Musicoterapia e Artetera-pia já são domínio de fisioterapeutas, educadores físicos, profissionais de dança e musicoterapeutas. Portanto, áreas já estabelecidas no campo não médico de cuidado à saúde. A Medi-cina Tradicional Chinesa e a Ayuve-dica iniciadas na China e Índia, tem regulamentação em seus países, as-sim como nos EUA, mas não em nos-so País.

O Instituto de Medicina dos EUA re-comendou que “as escolas de pro-fissões da saúde incorporem infor-mações suficientes sobre medicina complementar e alternativa ao currí-culo padrão em todos os níveis para permitir que os profissionais gradua-dos orientem com competência seus pacientes em relação à MCA”.

Urge, portanto, a regulamentação e o aprofundamento das práticas que ainda não foram devidamente estu-dadas, baseado na verificação das evidências disponíveis, tais como nas tabelas apresentadas nesse artigo. De igual modo, é condição sine qua non, a produção e divulgação das evidências na formação e atualiza-ção dos profissionais de saúde, em especial, a médicos, tendo como fim último oferecer o melhor cuidado aos nossos pacientes, devendo ser esse o nosso fundamento e aspiração.

Área PubmedTodas citações

PubmedReumato

Trials clínicos (RCT ou NRCT)

Metanalises(N= número de su-jeitos participantes)

Efeito na Metanálsie

Prática Ortomolecular (vitaminas, aminoácidos, minerais,

antioxidantes, ômega-3) *1.997.097 544 87 26 (N=198.935) Positivo: 88%

Neutro: 12%

Medicina Tradicional Chinesa 56.473 146 81 21(N=136.602)Positivo: 95%

(OA, gota, FM, lombalgia, AR)Neutro: 5% (AR)

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Tabela 2. Áreas sem estudos em Reumatologiano Pubmed

*Áreas em que há alguma regulamentação pelo CFM, a maioria aprovando e duas delas negando a sua efetividade e limitando o seu uso pelos médicos: Medicina Antroposofi ca e Florais de BachAR: artrite reumatoide; EA: espondilite anquilosante; FM: fi bromialgia; OA: osteoartrite; NRCT: estudo não randomizado controlado; RCT: estudo randomizado e controlado; STC: síndrome do túnel do carpo A soma dos números de participante pode envolver superposição, pois somamos o número total dos participantes em todas as me-tanálises de cada grupo analisado.

Acupuntura* 28.162 817 137 20 (N=26.513)Positivo: 75% (gota, OA, ombro,

FM, EA, miofascial, Raynaud)Neutro: 25% (OA)

Fitoterapia* 37.628 172 102 14 (N=21.832) Positivo: 100%(OA, AR, gota, Sjogren)

Spa/Balneoterapia/Crenoterapia/Termalismo/Geoterapia/

Talassoterapia/Hidroterapia45.397 169 91 13 (N=6.608)

Positivo: 93%(OA, FM, AR, lombalgia)

Neutro: 7% (AR)

Meditação/Mindfulness 1.676 26 16 3 (N=4.908)Positivo 66% (FM, AO, AR)

Neutro: 33% (FM)Negativo: 33% (FM)

Qigong 601 23 10 5 (N=2.380) Positivo: 80% (FM e dor crônica)Neutro: 20% (FM)

Yoga 4.493 57 24 3 (N=1.969) Positivo: 100% (FM e dor)

Homeopatia* 5.639 25 19 2 (N=454) Positivo: 50% (FM)Neutro: 50% (FM)

Medicina Ayurvedica 3.170 71 24 2 (N=3.409) Positivo 50% (OA)Neutro: 50% (AR)

Ozonioterapia 491 15 6 2 (N=8.567) Positivo 50% (hérnia discal)Neutro: 50% (lombalgia)

Apiterapia 166 3 11 2 (N=572) Positivo: 100% (lombalgia, dor partes moles)

Hipnoterapia* 14.450 10 9 1 (N=239) Positivo: 100% (FM)

Musicoterapia 5.705 20 8 1 (N=392) Positivo: 100% (dor em idosos)

Quiroprática/Terapia manipulativa* 7.467 41 10 1 (N=515) Negativo: 100% (OA de quadril)

Áreas sem metanálises N (N=número desujeitos participantes)

Aromaterapia 1.214 11 8 (N=315) 0 Positivo 87,5%Neutro: 12,5%

Medicina Antroposófi ca* 172 4 2 (N=340) 0 Positivo: 100% (AR e OA)

Medicina Tibetana 1.293 12 1 (N=236) 0 Positivo: 100% (AR)

Florais de Bach/Terapia Floral* 9 4 1 (N=43) 0 Positivo: 100% (STC)

Cromoterapia 16198 2 1 (N=64) 0 Positivo: 100% (OA de joelhos)

Biodança 4 1 1 (N=59) 0 Positivo: 100% (fi bromialgia)

Arteterapia 27458 1 0 Positivo: 100%

Área PubmedTodas citações

PubmedReumato Trials clínicos Metanalises

Reiki 3191 0 0 0

Constelação Familiar/Terapia Familiar 20 0 0 0

Medicina ou Terapia Espiritual 14 0 0 0

Medicina Bioenergética 4 0 0 0

Shantala 1 0 0 0

Imposição/Cura pelas mãos 0 0 0 0

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Age-Related Osteosarcopenia Mechanisms

Caio MoreiraEffective member of the Brazilian Society of RheumatologyMember of the Osteometabolic Diseases Commission of the Brazilian Society of Rheumatology in the biennia of 2014-2016 and 2017-2018. President of the Brazilian Society of Rheumatology-biennium 2002-2004.caiomoreira@terra.com.br

CONVIDADO ESPECIAL

Introduction

Bones are organs that have mechanical function and homeostasis. They are in continuous balanced autore-generation until the third decade of life, which does not happen simultaneously in the whole skeleton, but in different areas called metabolic bone units. It is actual-ly considered an endocrine organ, interacting with all other organs of the body1,3. With aging and the combi-nation of intrinsic factors (genetic, peak bone mass achieved in youth, alteration of cellular, hormonal, bio-chemical and vascular components, “senoinfl amma-tion”) with extrinsic factors [nutritional state, sedentary lifestyle, comorbidities (eg: autoimmune rheumatic diseases), smoking, alcoholism and use of certain drugs] after the third decade, there is a loss of control of the mechanisms of balanced bone regeneration, fa-voring resorption at the expense of neo-formation1. The higher the peak bone mass reached until age 30,

the better, being these individuals less likely to devel-op osteoporosis later in life, while others who did not reach an adequate peak bone mass will have a higher risk of low-impact fractures, caused by the lower bone mineral density (Figure 1).

10 Capital Reumato

Referências bibliográfi cas1. PORTAL HARRINSON BRASIL, Medicina Complementar Alternativa. Disponível em: <http://www.harrisonbrasil.com/a/d1.html/current_medicina_diagnostico_tratamento/_/medicina_comple-mentar_alternativa/ >. Acesso em 04 de julho de 2018. 2. BIBLIOTECA VIRTUAL EM SAÚDE, Ministério da Saúde. Disponível em: <http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2018/prt0702_22_03_2018.html >. Acesso em 28 de junho de 2018. 3. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Disponível em: <http://www.who.int/medicines/publications/traditional/trm_strategy14_23/en/ >. Acesso em 28 de junho de 2018. 4. EISENBERG, D. M.; DAVIS, R.B.; ETTNER, S.L.; APPEL, S.; WILKEY, S.; VAN ROMPAY, M.; KESSLER, R.C. Trends in alternative medicine use in the United States, 1990-1997: results of a follow-up national survey. JAMA., Nov 11, 280(18):1569-75, 1998.5. FERRAZ, M.B.; PAIVA, J.G.; ATRA, E. Use of unconventional remedies for arthritis in Brazil. Scand J Rheumatol., 22(4):203-4, 1993. 6. PORTAL MÉDICO. Disponível em: <http://www.portalmedico.org.br/resolucoes/cfm/1989/1000_1989.htm>. Acesso em 28 de junho de 2018. 7. PORTAL MÉDICO. Disponível em: <http://www.portalmedico.org.br/resolucoes/cfm/1995/1455_1995.htm>. Acesso em 28 de junho de 2018. 8. SISTEMAS.CFM. Hipnose Médica. Disponível em: <https://sistemas.cfm.org.br/normas/visualizar/pareceres/BR/1999/42>. Acesso em 28 de junho de 2018. 9. SISTEMAS.CFM. Acupuntura e Fitoterapia: Reconhecimento e regulamentação como uma prática médica. Disponível em: <https://sistemas.cfm.org.br/normas/arquivos/pareceres/BR/1992/4_1992.pdf>. Acesso em 28 de junho de 2018. 10. CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA. Disponível em: <ttps://sistemas.cfm.org.br/normas/visualizar/resolucoes/BR/2012/2004>. Acesso em 28 de junho de 2018. 11. PORTAL MÉDICO. Disponível em: <http://www.portalmedico.org.br/pareceres/cfm/2013/16_2013.pdf10>. Acesso em 02 de junho de 2018. 12. PORTAL ARQUIVOS 2. Disponível em: <http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2018/marco/12/Praticas-Integrativas.pdf>. Acesso em 28 de junho de 2018. 13. JOHNSON, S.B.; PARK. H.S.; GROSS, C.P.; YU, J.B. Use of Alternative Medicine for Cancer and Its Impact on Survival, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, v.110, Issue 1, 1 January 2018, p.121–124, 2018. Disponível em: < https://doi.org/10.1093/jnci/djx145>. 14. PORTAL NATIONAL CENTER FOR COMPLEMENTARY AND INTEGRATIVE HEALTH. Disponível em: <https://nccih.nih.gov/ >. Acesso em 28 de junho de 2018. 15. PORTAL HARRISON BRASIL, Medicina Complementar Alternativa. Disponível em: < http://www.harrisonbrasil.com/a/d1.html/current_medicina_diagnostico_tratamento/_/medicina_com-plementar_alternativa/>. Acesso em 02 de julho de 2018. 16. PORTAL O BACH CENTRE. Disponível em: <http://www.bachcentre.com/pt/>. Acesso em 28 de junho de 2018.

Mechanisms of bone loss related to age The bone loss characteris-tic of aging is the result of two simultaneous and opposing phenom-ena, the periosteal ap-position that occurs on the outer face of the bone and the endosteal resorption, which oc-curs on the inner sur-face of the bone1, 10,

18, 22. After the fourth decade of life there is a reduction of the per-iosteal formation and, at the same time, an in-crease of the endosteal resorption, progres-sive in both sexes, resulting in a reduction in the quantity and the quality of the bone mass occurring with more intensity in the woman in menopause The bone loss that occurs naturally with aging is accelerated by many systemic diseases, including the chronic rheumatic autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies, lu-pus erythematosus and other chronic systemic dis-eases (diabetes, cardiovascular diseases, cancer, neurodegeneration), regardless the use of corti-costeroids or other osteopeinizing drugs. The char-acteristic autoantibodies of these diseases trigger the onset of tissue inflammation which is one of the causes of accelerated bone loss. The mechanisms by which autoantibodies stimulate osteoclastogen-esis and bone resorption are multifaceted as is the nature of autoantibodies itself, and more research is needed to increase the knowledge of autoanti-body-mediated bone loss17.

Aging is associated with changes in the cellular redox state to cell death signaling pathways and other changes, such as the dysregulation of the immune response, leading to a chronic systemic inflammatory state. Among the dysregulated proin-flammatory mediators, cytokines and chemokines are major culprits in the development of chronic inflammation and the immunosenescence process. Immunosenescence, which is the age-related dys-regulation of an innate immune system, is char-acterized by persistent inflammatory responses. Immunosenescence increases the susceptibility to malignancy, autoimmunity and infections, decreas-es the response to vaccinations and impairs wound healing. Conversely, chronic inflammatory disease can accelerate the “immunosenescence” process13.

The increased oxidative stress and compromised anti-oxidant defense systems during aging are blamed for increased reactive species (RS), including reactive ox-ygen species (ROS), reactive nitrogen species (RNS), and reactive lipid aldehydes. The majority of cellular ROS is generated by the mitochondria during oxida-tive phosphorylation. The oxidative stress decreases the life span of the osteoblasts in bone and also in-hibits the Wnt/β-Catenin, which is indispensable for osteoblastogenesis. Free radical damage has been considered a key component in the tissue degener-ation associated with aging. Several products of this imbalance participate in this adaptive dysfunction, for example: interleukin IL-6, tumor necrosis factor (TNF) -α, and their receptors are upregulated in aged tissues and cells4. Elevated levels of chemokines, serum amy-loid A, C-reactive protein (CRP) have been found to be involved in age-related pathogenesis and several key intra- or inter-cellular signaling pathways are close-ly associated with age-related chronic inflammatory changes during aging4, 13.

Immuno-InflammAging or Senoinflammation There are many publications describing the involvement of low-grade inflammation in the aging process and age-re-lated diseases. To explain its diverse implications, various terms and views have been proposed. Initial-ly “inflamm-aging” proposed by Franceschini et al. in 2000, and subsequently several modified terms, such as immune-inflammaging, , molecular inflammation, micro-inflammation, pan-inflammation and gero-in-flammation, all of which describe the increased chron-ic inflammatory activity and proinflammatory mediators associated with aging 3, 4, 6, 18, 21.

This “chronic inflammatory state” reduces the func-

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tions of immunity but on the other hand increases the body’s self-reactivity, which is benefi cial to neutralize pernicious cytokines in the early stages of life but has a deleterious effect on aging, contributing, for example, to acceleration of bone loss13.

There are several possible factors that initiate and maintain a lowgrade infl ammatory response. These include aging, unbalanced diet, low level of sex hormones, and smoking. In contrast to young individuals, aged indi-viduals have consistently elevated levels of infl ammatory cytokines, especially interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-α (TNF-α), which may induce muscle atrophy and cancer through DNA damage. Visceral fat tissue from obese individuals can also produce both IL-6 and TNF-α, affecting systemic metabolism25. The accu-mulation of macrophages in visceral fat seems to be proportional to body mass index and appears to be a major source of low-grade persistent, systemic infl ammation and insulin resistance in obese individuals33. Cigarette smoke contains multiple inducers of infl ammation, especially reactive oxygen species. Indeed, chronic smoking increases production of several pro-infl ammatory cytokines such as IL-6, TNF-α, and interleukin-1β (IL-1β).

In 2018, Chung et al. in a multicenter review study6 proposes a broader theory, involving more recent concepts about chronic systemic infl ammation of the elderly, creating a new term, the “senofl ammation”, which is suc-cinctly summarized as follows: when gene regulation is impaired because of constant damage to the genomic DNA by augmented oxidative susceptibility during the aging progresses, several key infl ammatory transcription factors, including p53, AP-1, STAT, and NF-κB, that are important in cell survival become over-activated. The resulting aberrant gene regulation in senescent cells leads them into a proinfl ammatory state, thereby altering systemic chemokine or cytokine activities. The proinfl ammatory SA secretome [macrofages are pre-programmed to clear senescent cells that produce senescent-associated (SA) secretome] imposes further stresses on the intracellular organelles, as well as tissues, organs, and systems, thus infl uencing metabolic disorders such as insulin resistance. It seems plausible that a vicious cycle takes place between SA secretome induction and met-abolic dysregulation, as proposed in these no infl ammation concept, and this may well be the underpinning of the aging process and age-associated diseases (eg. atherosclerosis, diabetes, obesity, osteosarcopenia and Alzheimer disease).( Figure 2).

Several regulatory signaling pathways and complementary theories contrib-ute to explain the “senoinfl ammation”: NK-κB, TOR, RIG-I, Notch, Sirtuins, JAK/STAT, TGF-β, Ras, upregulation of nuclear factor (NF) -BB signaling, progressive damage to telomeres, ag-ing of pro-infl ammatory cytokines / chemokines, endoplasmic reticulum (ER) stress, oxidation-infl ammation mechanisms (ROS), lipid accumula-tion, deposition of agalactosylated N-glycans, pro-coagulation factors, gut dysbiosis, proinfl ammatory senes-cence-infl ammatories, Toll-like recep-tors, disorders in the mechanisms of

autophagy (accumulation of senescent cells), pro-coagulation factors, serum amyloid A, cell debris such as circulating mitochondrial DNA (cmtDNA), microRNAs (miRs)1, 6, 22, 28. Aging, disturbances in signaling pathways generating the above mentioned products, the use of medications, and certainly the current lifestyle, totally dif-ferent from the past with new working models, food action, that is not well studied so far, all together would be the ability to infl uence the loss of bone mass through its infl uence on the neuroendocrine control of our body that is made by a number of neurohormones, cytokines enzymes, glycoproteins, growth factors such as: serotonin, leptin, sclerostin, cathepsin K, metalloproteinases, RANKL, IL-1, IL-6, IL-11, TNF-α, interferon-γ, M-CSF, pros-taglandins1, 2, 6, 14, 24, 33. Among the drugs that cause osteopenia, we highlight the action of supraphysiological doses of glucocorticoids on bone mass, contributing to their loss by several mechanisms: reducing intestinal absorption and renal resorption of calcium, altering the functioning of all (Wnt / β-catenin signaling) , increasing RANKL levels, increasing bone resorption, preventing osteoblastogenesis, reducing the function of osteoblasts,

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inhibiting the synthesis of growth factors and inducing insulin resistance27. It is responsible for about 25% of all cases of fragility fractures, with a predominant risk of vertebral fractures (Figure 3).

Decreased bone formation The decrease in circulating rates of growth hormone secreted by the pituitary gland with aging (i.e. -14% per decade in elderly wom-en and men) causes the liver to produce less IGF-1 (insulin-like growth factor) and also IGF-2, which are stimulants of bone for-mation, favoring imbalance of bone turnover to the side of the os-teoclastic resorptive action, which results in reduction of bone mass1,

18, 31. Adipogenesis of the bone marrow During the third and fourth decades of life with changes in the mechanisms of physiological con-trol, MSCs suffer imbalance in the

performance of the action of growth factors (RUnx-2 � and PPARγ2 �) and the reduction of nuclear envelope protein production, lamin A1, 11, 26, 31, 33. There is also a reduction in the differentiation, activity and survival of osteoblasts, probably also dependent on adipokines. There is a real “lipotoxicity” that reduces the action of os-teoblasts and consequently bone formation (Figure 3). Osteosarcopenia and sedentary lifestyle Aging “per se” causes what we call “anabolic resistance” and sedentarism is an important protagonist to aggravate its action on bone mass. Altered sensitivity to usual anabolic stimuli has been put forward as a putative mechanism be-hind the slow and progressive loss of muscle mass during aging. Blunted response to anabolic stimuli such as nutrition and physical exercise in muscles of elderly individuals has been demonstrated; this is called “anabolic resistance” is a putative driver of sarcopenia (i.e. 1-2% loss per year > 50 y)33.

The balance between muscle protein synthesis (MPS) and muscle protein breakdown (MPB) is the key factor controlling muscle mass i.e. muscle mass is stable when MPS=MPB, whereas muscle loss occurs when MP-B>MPS. The progressive loss of muscle mass during aging is due to both reduction in muscle fi bers in number and area may be attributed to intrinsic properties of the cell itself or to the infl uence of its environment. Several common molecular pathways have been identifi ed that appear to be associated with both aging, low-grade infl ammation and sarcopenia19. CRP has been shown to be potentially important mechanisms of muscle mass loss, especially given the major role played by the Akt / mTOR and AMPK signaling pathways in the control of MPS2, 23. Britta identifi ed a CRP-mediated reduction of the size of human myotubes (a major physiological end-point) together with reduction of MPS as a mechanism underlying the negative effects of CRP on muscle mass. The authors demonstrated a statistical relationship between circulating serum CRP levels and muscle mass in a cohort of 118 older women (age: 67 ± 2 years), and secondly, identifi ed the mechanisms by which CRP me-diates its effects on skeletal muscle, in vitro. These fi ndings are in accordance with those indicating that elderly with elevated circulating infl ammatory markers experienced the greatest loss of thigh muscle area over a 5 y period and that higher circulating CRP levels are related to lower muscle strength in older adults. Identifi cation of links between declines in muscle mass and chronic infl ammation could prove instrumental for the develop-ment of therapeutic interventions to prevent and treat sarcopenia2, 32. Sedentarism stimulates the development of osteoporosis and sarcopenia (volumetric and functional loss of the muscles ability to perform their function of imposing a mechanical load on the bones).

Usually these two events are coupled, when we call them osteosarcopenia. This set increases the risk of osteo-porotic falls and fractures, the most fearsome event of osteoporosis26. The sedentarism, so common when we grow old, fortunately with a major social change of habit changes, reduces the mechanical load on the muscles and bones with consequent lack of stimulation to the osteoblasts, which reduces the production of OPG and osteocalcin, a stimulator of muscle anabolism, which provides increased secretion of RANKL, IL-1, IL-6, IL-11

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and TNF-α, increasing osteoclastogenesis, the reabsorptive activity of osteoclasts and accelerating loss of mus-cle mass3, 8, 11,18,20, 27, 29, 30, 32. This set increases the risk of osteoporotic falls and fractures, the most fearsome event of osteoporosis. The abandonment of the sedentarism and the practice of exercises can prevent and even reverse the loss of bone mass in the spine and femur of pre and postmenopausal women, and probably also in the elderly, that is, it improves the positive balance of bone turnover, besides preventing a series of diseases that increase its incidence with aging (Figure 4).

Secondary hyperparathyroidism With aging, sun exposure, immobility, poor diet, age-specifi c hor-monal defi ciencies, or even comorbidities, use of medications, relative renal insuffi ciency and the intestinal metabolism is usually reduced, which leads to a a decrease in serum vitamin D concentration and defi ciency intestinal absorp-tion of calcium21. These two phenomena lead to a hyperfunction of the parathyroid glands with consequent serum increase in the concentra-tions of parathyroid hormone (PTH), which stim-ulates the osteoclastic activity and consequently increases the bone turnover in favor of bone re-sorption. This imbalance occurs in both sexes, accelerated by protective hormonal defi ciencies that are also lost, such as estrogen and other human gonadal sex hormones1, 9, 10, 22, 26. Sexual hormone defi ciency Sexual steroids play a pro-

tective role in bone metabolism. In women, with aging and ovarian function defi ciency, acceleration of bone loss occurs, especially in the fi rst 5 to 10 years after menopause. Estrogen inhibits osteoclast formation and activity by increasing the production of osteoprotegerin (OPG), which deactivates the kappa-B nuclear factor receptor (RANKL) and also the growth factor β (TGF-β), which promotes apoptosis of osteoclasts. In addition, it stimu-lates apoptosis and differentiation of osteoclast precursor cells and the production of cytokines, IL-1, IL-6, IL-11, TNF-α, M-CSF and prostaglandins, activators of bone resorption1, 3, 9, 18. Although adequate levels of circulating testosterone contribute to the reduction of the risk of fractures in men, mainly through their infl uence on the increase of the size of the bones in the growing age, the one who plays the great role in the loss of masculine bone mass is also the estrogen, with male bone much more linked to bioavailable estrogen levels than circulat-ing testosterone levels9, 22. The elderly are more sensitive to exogenous and endogenous glucocorticoids and we highlight the hypercortisolism infl uencing the bone metabolism of the elderly, because the 11-betahydrox-ysteroid dehydrogenase isoenzyme has its increased expression with age, transforming much more cortisone into active cortisol. With aging, there is also a reduction in the ability of primary mesenchymal cells (MSCs) to transform into osteoblasts, and osteoblasts themselves acquire a senescent cell phenotype with secretion of cytokines, growth factors, and proteases that stimulate osteoclast resorptive action (Figure 3). Other factors It has only recently been reported that the action of several drugs on the loss of bone mass, still with a lot of discrepancy of fi ndings, because the populations of the elderly are very diffi cult to be standardized for the sci-entifi c studies, for non-uniform genetic the lack of knowledge of the mechanisms of tissue aging, polypharmacy common in the elderly, the inability of FRAX® to consider all risk factors for osteoporosis of the elderly (eg, anti-cancer treatments, dialysis or severe renal disease, sarcopenia) which leads to underdiagnosis, to conventional osteoporosis drug trials where “older age” patients (≥ 75 years) are one of the “exclusion criteria” of the great osteoporosis trials. This results in the underdiagnosis of osteosarcopenia in the elderly and in the diffi culties for the treatment of the elderly, because the results obtained in the common trials for postmenopausal women usu-ally do not allow the extrapolation of the general concepts, resulting in sub-treatment of these patients10, 16, 27, 31. There are still many other important factors that contribute to the loss of bone mass in the elderly: mental stress, periodontal disease, obesity, the use of cigarette smoke (cigarette smoke containing multiple inducers of infl am-mation, especially reactive oxygen species, increased production of several pro-infl ammatory cytokines such as IL-6, TNF-α, and interleukin-1β which also increases systemic infl ammation and is an independent risk factor for several lifestyle-related diseases), malabsorption syndromes, gut mucosa and microbiota alterations, idio-pathic hypercalcemia, renal insuffi ciency, bariatric surgeries, the use of post-transplant medications as immune

suppressants and anorexia nervosa6, 24, 28. Regarding the lack of animal studies to study bone loss with aging and its intrinsic mechanisms, the Gilka review19 shows that it is necessary to distinguish the physiological dif-ferences of the human and murine skeleton, but that in certain lineages obtained through genetic manipulation there is no evidence that the slow continuous growth of the murine skeleton affects the characteristics of bone loss related to aging. These strains (eg, SAMP6-senescence prone and SAMR1- senescence resistant) were only selected in the last years and the studies in these animals will certainly lead to progress in understanding the pathophysiology of bone loss in the elderly1, 8, 18, 19. (Table 1).

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Table 1. Changes in loss of bone mass common to man and rodents

ConclusionsOsteoporosis as a generator of low-impact fractures in the elderly falls in the Geriatric Major Syndromes, which are cognitive defi ciency, depression, falls, urinary incontinence and malnutrition, highlighted situations to char-acterize the current major health problems in the frail elderly. As the age of the world’s population increases at an unprecedented rate, it is estimated that by 2040 we will have 14% of the world’s total population over 65 and this demographic explosion can transform the falls of the elderly into the greatest of the Major Geriatric Syn-dromes, and one of the problems with greater impact in Public Health, with detrimental effects on mortality and the generation of functional defects with a signifi cant drop in the quality of life around the planet7, 15, 20.

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Fibromialgia:o movimento como chave para o controle da dor

Tiago FonsecaFisioterapeuta graduado pela Universidade Federal de Minas Gerais, MG Pós-graduado em Movimento HumanoDiretor Executivo da Dínamos Fisioterapia de ExcelênciaEspecialista em Fisioterapia Esportiva pelo Conselho de Fisioterapia e Terapia Ocu-pacional (COFFITO) e Sociedade Nacional de Fisioterapia Esportiva (SONAFE)Presidente da SONAFE, DF, na gestão de 2016 a 2017Fisioterapeuta do Hospital das Forças Armadas (HFA)E-mail: tiago@dinamos.com.br

F ibromialgia (FM) é uma condição de dor crônica e de etiologia desconhecida, que afeta, principal-mente, as mulheres. É caracterizada pela fadi-

ga, rigidez, distúrbios do sono, alterações cognitivas e psicológicas, gerando ameaça à qualidade de vida dos indivíduos afetados1,3.

A FM deve ser reconhecida como um estado de saú-de complexo e heterogêneo, no qual há um distúrbio no processamento da dor associado a outras caracte-rísticas secundárias4. Segundo Talotta et al., ainda há controvérsias sobre a etiopatogenia da fi bromialgia com predisposição genética, fatores ambientais e neuromo-dulação, sendo todos considerados envolvidos no início e no curso da doença5. As complexas características da síndrome e seus vários sintomas são parcialmente ex-plicados por processos centrais de sensibilização, que interagem com fatores psicológicos e sociais, levando a um fenômeno no qual o impacto de cada componente é multiplicado e atua de maneira sinérgica6,7.

Considerada condição clínico-reumatológica frequen-te, a FM apresenta dados epidemiológicos variáveis. Em estudos realizados nos Estados Unidos e na Euro-pa, a prevalência encontrada foi de até 5% na popula-ção geral8,13. No Brasil está presente em até 2,5% da população, principalmente, na faixa etária entre 35 e 44 anos14,15.

O diagnóstico é exclusivamente clínico e eventuais exames subsidiários podem ser solicitados apenas para análise específica. O parecer deve ser confir-mado logo no início do tratamento, cujo objetivo é esclarecer o que é verdadeiro e o que é falso sobre a condição16.

A avaliação do paciente requer uma abordagem global, incluindo, aspectos neurocognitivos, psico-lógicos, físicos e funcionais, a fim de identificar a terapêutica mais adequada4. Nesse sentido, o Co-légio Americano de Reumatologia (ACR) modificou, em 2010, os critérios de diagnósticos preliminares para a fibromialgia, visando identificar pacientes com diferentes expressões clínicas da doença que, portanto, exigem distintas estratégias terapêuti-cas17.

Dada a natureza multifacetada da FM e a baixa efi-cácia do padrão de intervenções médicas isoladas, a integração de disciplinas desiguais para sua com-preensão e para o desenvolvimento de tratamentos específicos tem sido defendido há muito tempo18,21. Como resultado, um grande número de terapias - combinando técnicas de diferentes campos (por exemplo, medicina, psicologia e fisioterapia) - foram desenvolvidas e comprovadas ser eficazes na me-lhora do sintomas da FM.21,25.

UM OUTRO OLHAR

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A estratégia para o tratamento ideal re-quer uma abordagem multidisciplinar com a combinação de modalidades de procedimentos não farmacológicos e farmacológicos. Inicialmente, deve-se fornecer aos pacientes informações básicas sobre a FM e suas opções de recursos terapêuticos, orientando-os sobre controle da dor e programas de autocontrole16. A completa compreen-são exige uma avaliação abrangente da dor, da função e do contexto psi-cossocial4. É importante, também, avaliar a gravidade dos outros sinto-mas, como fadiga, distúrbios do sono e do humor, da cognição e o impacto desses sobre a qualidade de vida do paciente16.

O procedimento deve ser elaborado junto a pessoa afetada de acordo com

a intensidade da dor presente, da fun-cionalidade e suas características4,16, sendo relevante as questões biopsi-cossociais e culturais26. A dor crônica é um estado de saúde persistente que modifi ca a vida de maneira global. O objetivo do tratamento é controlar a dor, diminuindo, ao máximo, o impacto desse desconforto sobre a vida do pa-ciente, isto é, o método visa amenizar e não eliminar26.

De acordo com o mais recente gui-deline da European League Against Rheumatism (EULAR)27, informação, educação e exercício físico devem representar os primeiros passos de um modelo terapêutico multimo-dal. Outras diretrizes internacionais (American Pain Society,2005; the Association of the Scientifi c Medical Societies in Germany, 2012; Cana-dian Pain Society, 2013) focam prin-cipalmente em exercício aeróbico combinado, terapia cognitivo-com-portamental e no uso de amitriptili-na como multicomponente do trata-mento28. Recentemente, Salvat et al. apresentaram a superioridade de 12 semanas de tratamento multidisci-plinar sobre a terapia farmacológica convencional 29.

Segundo Carville et al., os indivíduos que apresentam FM devem ser orien-tados a realizarem exercícios muscu-loesqueléticos pelo menos duas vezes por semana4. Programas individuali-zados de exercícios aeróbicos podem ser benéfi cos para alguns pacientes4, que devem ser aconselhados a realizar exercícios aeróbicos moderadamen-te intensos (60% - 75% de frequência cardíaca máxima ajustado para a ida-de, duas a três vezes por semana16, atingindo o ponto de resistência leve, evitando, dessa forma, a dor induzida pela atividade.

O programa de exercícios deve ter iní-cio em um nível logo abaixo da capaci-dade aeróbica do paciente e progredir em frequência, duração ou intensidade assim que seu nível de condiciona-mento e força aumentar. A progressão dos treinamentos deve ser lenta, gra-dual16 e sempre encorajar os pacien-tes a darem continuidade, mantendo os ganhos induzidos pelos treinos16. A atividade, portanto, é comumente reco-mendada na abordagem de pessoas com FM pela literatura da área.

Pesquisas apontam que o treinamen-to aeróbico e de força operam como

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potentes ativos de melhora da aptidão física e função, e, não menos impor-tante, na redução dos sintomas que afetam negativamente o paciente de forma global30. O impacto dos exercí-cios vai além da dimensão física afe-tando, diretamente, todo o contexto biopsicossocial em questão.

Entre várias revisões recentes que sumarizam os efeitos da atividade so-bre a fi bromialgia, três reavaliações sistemáticas31,33 incluíram metanálises de ensaios clínicos randomizados. Nesses exames, as intervenções com atividade aeróbica revelaram que é possível reduzir a dor, a fadiga, a de-pressão e a melhorar a qualidade de vida, além de aumentar o condiciona-mento físico.

De acordo com Busch et al., o trei-namento de força foi associado com grande melhora no bem-estar global, na capacidade física e o treinamento físico misto (combinação de exercícios aeróbicos, de força e/ou fl exibilidade) demonstrou produzir importante evo-lução quanto à dor e função31.

Dinler et al. evidenciaram, também, que o treinamento aeróbico melhora o pico de consumo de oxigênio e dimi-nui a intensidade da dor e a fadiga34;

reduz a gravidade dos sintomas da FM35; o exercício aquático está asso-ciado à melhoria na dor36, 37, função36, força muscular, aspectos emocionais, saúde mental37 e vitalidade37; e os programas multidisciplinares (piscina, exercício físico e psicoeducacional) melhoram a rigidez38 e a fl exibilidade de membros inferiores.

Trabalho recente de McLoughlin et al.39 mostrou que a maioria das mu-lheres com FM são menos ativas fi si-camente do que as saudáveis - todas com a mesma faixa etária. Embora o exercício seja recomendado, o apa-recimento de sintomas, muitas vezes, torna difícil que os indivíduos com fi -bromialgia mantenham a regularidade sufi ciente para que tenham os benefí-cios supracitados39.

De uma maneira geral, os objetivos da atividade e do treinamento físico são: melhorar a aptidão física e a função, reduzir os sintomas da FM, otimizar a saúde geral e o bem-estar. O estilo de vida sedentário e o descondiciona-mento geral associados à fi bromialgia podem colocar essa população com risco aumentado para uma série de outras doenças39.

Além disso, melhorar a aptidão per-

mite que as atividades diárias sejam executadas com um menor percentual de gasto da capacidade máxima e de maneira mais efi ciente, com menor probabilidade de aumentar os sinto-mas38. Por tudo isso, o movimento e a atividade física são fundamentais para o controle da fi bromialgia.

A abordagem do paciente com FM deve ser multi e interdisciplinar, con-siderando o indivíduo na sua integra-lidade, de maneira holística. Nesse processo, dois profi ssionais que tra-balham com o movimento do corpo humano são extremamentes impor-tantes: o fi sioterapeuta e o educador físico. O movimento é a chave funda-mental para o controle e tratamento da pessoa com FM e para quebrar o ciclo vicioso demonstrado na fi gura 1.

As articulações, músculos e estrutu-ras corporais foram feitos para per-mitir movimento amplo e em várias direções, possibilitando locomoção, autonomia e independência funcional. No processo inicial da FM é de extre-ma importância uma consulta com o fi sioterapeuta para avaliação físico--funcional e planejamento conjunto do programa de tratamento. O profi s-sional busca entender todo o contex-to de vida do paciente, considerando

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atividades laborativas, físicas e do cotidiano, além da rea-lização de avaliação específica de músculos, articulações e do movimento humano dentro do contexto de vida em questão.

A partir dessa análise serão identificados fatores relaciona-dos às queixas, como pontos de tensão muscular, falta de flexibilidade e estabilidade, desequilíbrios musculares e pa-drões disfuncionais de movimento. Após a verificação dos pontos mais relevantes para cada caso, o fisioterapeuta vai determinar o programa terapêutico pautado no retorno gradativo do movimento, de forma orientada e com carga controlada. O movimento é a base para o controle da dor e, por meio dele, a fisioterapia fará parte da transição para

uma atividade física segura e orientada, considerando as individualidades, preferências e objetivos de cada um.

As vantagens do treinamento físico para indivíduos com fibromialgia estão bem documentadas em revisões e meta-nálises recentes31,33 e incluem redução da dor, da depres-são, melhora na saúde global e função física. Além dos inúmeros benefícios à saúde, a atividade física é reconhe-cidamente um dos aspectos mais relevantes para trata-mento da FM, com grande impacto na melhora do quadro de dor, do humor e da qualidade de vida dos pacientes. O movimento corporal orientado e gradual, portanto, dentro de um contexto de exercício físico constitui a chave para o controle da dor na fibromialgia. Movimentar-se é saúde!

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REUMATO NA PRÁTICA

Dra. Maria Luiza Marques Negrisolli CunhaReumatologista com título de especialista pela Sociedade Brasileira de ReumatologiaCoordenadora do PRM de Clínica Médica - Hospital São Julião, Campo Grande, MSContato: dra.marialuizanegrisolli@gmail.comSite: www.areumatologista.com.brInstagram: @areumatologista

O Reumatologista está sempre de olho nas sacroilíacas. Essa articulação une o osso sacro da coluna vertebral ao osso ilíaco da bacia. E sua infl amação, a sacroileíte, está muito associada às espondiloartrites. Um grupo de doenças que inclui espondilite anquilosante, artrite psoriásica, artrite reativa, artrite infl amatória enteropática e espondiloartropatia indiferenciada. Quando atendemos um paciente com queixa de dor na região lombar baixa ou acima das nádegas. Especialmente, se essa dor apresentar características infl amatórias. Ou seja, melhorar ao movimento e piorar ao repouso com dor noturna. Já olhamos nosso paciente com outros olhos...

A radiografi a é um exame importante para descartar outras causas. Porém ela não consegue nos mostrar infl amação ativa, apenas seus estragos, geralmente após 3 a 7 anos do início da doença. Como a presença de erosões, esclerose óssea e até a completa anquilose das sacroilíacas, da mesma forma, a tomografi a computadorizada.

A ressonância nuclear magnética (RNM) segue sendo o principal exame para detectarmos a presença, de forma bem precoce, da sa-croileíte. Por meio de sequências especiais, a RNM mostra o local do osso infl amado (edema ósseo ou osteíte) “brilhante” (hipersinal). Entretanto esse edema ósseo não ocorre somente nas espondiloartrites:

Nem tudo que reluz é sacroileíte

Ou seja, nunca podemos considerar apenas um resultado de exame para estabelecer um diagnóstico, por mais “brilhante” que ele seja. Uma história detalhada, exame físico minucioso e um médico capacitado valem mais que ouro!

A sobrecarga mecânica em pessoas sobrepeso ou que fazem exercícios de grande impacto é uma causa co-mum.

Outras causas incluem: ar-trose, infeção, osteíte con-densante, fratura, lesões tumorais ou por metástases e traumas no local.

Pessoas normais, até 27%, podem ter focos de edema ósseo na RNM sem relação com nenhuma doença.

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Desafi os hematológicos no lúpus eritematoso sistêmico

Dra. Martha Mariana Arruna Graduada em medicina pela Universidade de Brasília (FM-UnB, 2004)Residência médica em Clínica Médica no Hospital Universitário de Brasília (UNB, 2007) e em Hematologia e Hemoterapia na Escola Paulista de Medicina (EPM/UNIFESP, 2009) Título de especialista em Hematologia e Hemoterapia pela Associação Brasileira de Hematolo-gia e Hemoterapia (ABHH, 2009)Doutorado em Medicina (Hematologia) pela EPM/UNIFESP, em 2011, (CAPES 6), sob a orien-tação da Profa Livre Docente Maria Stella FigueiredoMédica hematologista e preceptora da residência em Clínica Médica da Secretaria de Saúde do Distrito Federal e professora do curso de Medicina das Faculdades Integradas do Distrito Federal (FACIPLAC)Atualmente é médica hematologista no Hospital Sírio-Libanês

Lúpus Eritematoso Sistêmi-co (LES) é o protótipo de doença autoimune multissis-

têmica com apresentação clínica heterogênea, podendo ser de leve/oligossintomática a grave com po-tencial de ameaçar a vida. No con-texto clínico do lúpus, as alterações hematológicas são extremamentes comuns e, também, tem signifi cado clínico variável1. Elas podem ser causadas pela própria fi siopatolo-gia do LES, podem ser sincrônicas ao lúpus, porém, não causadas di-retamente por ele e podem ser ia-trogênicas, relacionadas aos trata-mentos utilizados para controle da doença. Entender e tratar destas condições constituem verdadeiros desafi os.

Dentre as múltiplas apresentações hematológicas vistas em pacientes lúpicos, as principais são leucope-nia, principalmente, às custas de linfopenia, plaquetopenia e graus variáveis de anemia. Além das citopenias – predominantemente por consumo periférico, mediado por anticorpos circulantes – ob-servam-se, ainda, falências medu-lares e distúrbios de hemostasia com aumento de risco de trombo-se vascular 2.

As manifestações hematológicas neste contexto são tão relevantes que comprazem cinco dos 17 crité-rios de classifi cação de LES utiliza-dos na atualidade3. Além da clara morbidade relacionada a elas, já há evidência mostrando que quais-quer alterações hematológicas es-tão associadas à prognóstico pior e têm impacto em aumento de morta-lidade de pacientes lúpicos, espe-cialmente aqueles internados4.

Essa revisão tem como objetivo examinar o estado da arte na inves-tigação e tratamento dos principais desafi os hematológicos no LES.

Anemias são frequentes no pacien-te lúpico, afetando mais de 50% deles ao longo do curso da doença. Geralmente defi nida por hemoglo-bina menor de 12 g/dL em mulhe-res e 13.5 g/dL em homens, podem ser causadas por mecanismos imu-nes e não-imunes. A tabela 1 reúne as etiologias mais frequentes de anemias relacionadas ao LES.

O 1º DESAFIO hematológico no LES é interpretar a ferritina sé-rica que, por ser proteína de fase aguda e responder ao aumento de citocinas infl amatórias, eleva-se

ARTIGO DE REVISÃO

com aumento de risco de trombo-se vascular 2.

aguda e responder ao aumento de citocinas infl amatórias, eleva-se

mesmo sem estoques adequados de ferro. Anemia da inflamação, previamente conhecida por anemia de doença crônica, é o tipo mais comum de anemia no LES, ocor-rendo em até 30% dos pacientes. Por se tratar primariamente de um tipo de deficiência de ferro funcio-nal, é geralmente normocítica/nor-mocrônica (podendo ser microcíti-ca/hipocrômica em casos crônicos ou adicionados à deficiência de fer-ro real), sempre leve - hemoglobina > 9-10 g/dL - e com ferrocinética de difícil interpretação. Sua etiologia não é completamente esclarecida, mas envolve alterações no meta-bolismo do ferro – especialmente redução de sua absorção intesti-nal e sua recirculação - mediada a partir de citocinas inflamatórias que aumentam a produção de hep-cidina, com a consequente retirada ferroportina da membrana de ente-rócitos e macrófagos e ainda redu-ção da secreção de eritropoietina, resistência medular à sinalização por esse hormônio e eritropoiese ineficaz.

Várias tentativas de dosagens la-boratoriais foram feitas no sentido de tentar discriminar a deficiência real de ferro em contextos infla-matórios, mas foi sem sucesso. Assim, havendo a possibilidade de carência real de ferro, é prática a reposição de ferro venoso em bai-xas doses (500 mg, por exemplo) e, após controle da inflamação, havendo persistência da anemia, avaliar possibilidade de reposição de eritropoietina e congêneres.

O 2º DESAFIO hematológico no LES é estabelecer se a anemia é de etiologia hemolítica autoimu-ne. Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) é condição de hemólise ad-quirida descompensada causada por autoanticorpos direcionados contra antígenos eritrocitários co-muns e universais, detectadas la-boratorialmente pela positividade do teste de antiglobulina direta (o chamado teste de Coombs direto)5.

A incidência é baixa e aproximada-mente metade dos casos são se-cundários, sendo o lúpus a doen-ça de base mais observada dentre os casos secundários. Coortes de pacientes lúpicos estimam que a prevalência do teste de Coombs positivo sem hemólise é de 10-12% 6,7; 5-8% apresentam AHAI clinica-mente, que manifesta em algum momento ao longo do curso da doença5,8,9, sendo que metade des-ses fazem AHAI grave com hemo-globina < 8 g/dL10. AHAI é per se uma condição muito grave: existe um risco não-desprezível de evolu-ção com instabilidade hemodinâmi-ca refratária por cor anêmico. Ela pode preceder o LES em meses a anos e, geralmente, é vista em LES grave de pacientes jovens, as-sociada a serosite, nefrite, convul-sões9; positividade de anticorpos anti-DNA11,12, antifosfolípides10,13,14, “danos acumulados”15 e aumento de mortalidade16.

Em AHAI, espera-se evolução com anemia grave com (HB < 7-8 g/dL) em queda rápida, muitas vezes,

maior que três pontos em poucos dias, sintomática. No sangue peri-férico observam-se policromasia, macrocitose, microesferócitos. A reticulocitose, que é marcador im-portante de hemólise, direcionando o diagnóstico em pacientes sem evidência de sangramento, pode estar ausente se houver carências nutricionais (ferro, ácido fólico, vita-

mina B12) superpostas e em erros de coleta (especialmente demora no processamento da amostra). As provas de hemólise (lactato desi-drogenase, bilirrubina indireta) são inespecíficas e devem estar altera-das em pares para o diagnóstico. Haptoglobina, que é mais específi-ca para hemólise, é um exame de padronização difícil e muitas vezes vem normal em AHAI, pelo fato da hemólise ser primariamente extra-vascular. Espera-se esplenomega-lia, porém nem sempre palpável.

Definindo-se etiologia hemolítica, o próximo passo é a solicitação do Teste de Coombs Direto. Todas as agências transfusionais estão pre-paradas para a realização deste exame, com reagentes de tubo de alta sensibilidade haverá po-sitividade em 95-97% das AHAIs, sendo frouxa a correlação entre o título do anticorpo e a gravidade da hemólise. Amostras positivas devem ser enviadas para o serviço de referência de imuno-hematolo-gia para realização de eluato e in-vestigação de aloimunização que

possa estar oculta.

O 3º DESAFIO hematológico no LES é o diagnóstico de AHAI com Coombs negativo. No passa-do, em coortes históricas, observa-va-se até 10% de AHAIs causadas por autoanticorpos não detectados nos testes de Coombs, utilizados na triagem de rotina17,18. Feliz-

22 Capital Reumato

mente, dado o aumento de sensi-bilidade das técnicas atualmente empregadas e a possibilidade de se utilizar reagentes monoespecífi-cos, essa situação vem caindo. Em se mantendo a suspeição clínica, é possível utilizar técnicas de alta sensibilidade como a citometria de fluxo19, ELISA20 e radioimunoen-saio (IRMA)21. Considerando-se a gravidade, muitas vezes, faz-se necessário tratar a anemia como AHAI sem confirmação diagnósti-ca, especialmente se houver pla-quetopenia imune associada (Sín-drome de Evans).

Pacientes sem instabilidade hemo-dinâmica, desorientação ou outros sintomas de anemia grave podem ser conduzidos sem transfusão; devem permanecer em repouso e receber oxigênioterapia suple-mentar, se houver dessaturação em ar ambiente. Em primeira linha utilizam-se corticosteroides, com 75-96% de resposta, tanto como Prednisona oral 1 mg/kg/d (ou dose equivalente) em situações menos graves quanto como pulso de Me-tilprednisolona 1 g/d x três dias ou Dexametasona 40 mg/d x quatro dias em situações mais graves5.

O 4º DESAFIO hematológico no LES é o paciente com AHAI e he-moglobina muito baixa (< 5 g/dL) ou com instabilidade hemodinâ-mica (letargia, confusão, disp-neia) secundária à anemia. Essa situação constitui emergência mé-dica com alto risco de morte – pela troca do metabolismo miocárdico de aeróbio para anaeróbio - podem ocorrer arritmias malignas, infar-to, edema pulmonar dentre outras complicações. Além da pulso com Metilprednisona, é indicada Imuno-globulina venosa humana 1 g/kg/d por dois dias, preferencialmente em ambiente de suporte intensivo pelo risco de sobrecarga volêmica. Além disso, esses casos devem ser submetidos à hemotransfusão imediatamente, sem atraso na in-dicação de sangue por problemas

de compatibilidade, que sempre existirão. A maioria dos pacien-tes tolera transfusão incompatível por autoanticorpo22,23. Aloanticor-pos adquiridos em transfusões ou gestações prévias causam mais reação transfusional maior que au-toanticorpos24, e o objetivo do ser-viço de hemoterapia é descartar essa possibilidade. Apesar de isso, nem sempre é possível num con-texto de urgência e/ou emergên-cia. Nenhum paciente com AHAI deve morrer por dificuldades em encontrar sangue compatível5,25,26. O “encontrar sangue menos incom-patível”, que durante muitos anos constituiu o objetivo principal nesta situação, deve ser desencorajado, por ser sem significado e ainda perigoso27. Deve-se dar preferên-cia para unidades de concentra-dos de hemácias leucorreduzidos/filtrados (a fim de se evitar reação transfusional febril não-hemolítica) e aliquotados, fazendo-se o menor volume suficiente para alívio dos sintomas e compensação hemodi-nâmica sem sobrecarga volêmica. Nas raras situações de AHAI, por anticorpos a frio ou mistos, reco-menda-se fazer sangue aquecido.

Os pacientes que responderão aos corticoides o farão rapidamente, esperando-se estabilização da he-moglobina em um a dois dias; caso esse objetivo não seja alcançado é necessário planejamento rápido da próxima linha terapêutica. O início do desmame não deve ocorrer an-tes de hemoglobina > 10 g/dL (cer-ca de duas a três semanas) e esse deve ser lento, a fim de se notar perda de resposta e planejamento da próxima linha, sem necessidade de nova pulsoterapia. São critérios de falência de resposta: ausência de estabilização da hemoglobina na primeira semana, ausência de resposta adequada na terceira se-mana, necessidade de manuten-ção de Prednisona > 15 mg/d ou 0.1 mg/kg/d para estabilização da hemoglobina e normalização das provas de hemólise 1,2,5,28. Cerca de

70% dos lúpicos não apresentarão recaída nos primeiros 18 meses, provavelmente porque a maioria deles utilizará Hidroxicloroquina e Azatioprina, por motivos outros que não a AHAI28. A recaída au-menta ao longo do tempo naqueles em que a imunossupressão foi sus-pensa.

O 5º DESAFIO hematológico no LES é o tratamento da AHAI re-fratária/recaída, especialmente tendo em vista a falta de estudos grandes o suficiente com poder de gerar recomendação. Em AHAI idiopática, esplenectomia é a se-gunda linha natural por trazer res-posta inicial de até 80%, sendo que 25% dos esplenectomizados man-tém resposta prolongada/cura29–31. Em AHAI secundária a LES, a esplenectomia está associada a maior risco de trombose (periope-ratória e até dois anos após a cirur-gia), maior risco de infecção grave, de morte32, especialmente porque o lúpico provavelmente demandará imunossupressores para controle das outras manifestações do LES. Além disso, a taxa de correção de citopenias com esplenectomia é semelhante à da imunossupres-

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são33. Dessa forma, esplenectomia fi ca reservada para pacientes lúpi-cos que falharam a múltiplas alter-nativas de controle da hemólise5,28.

Rituximab é droga segura, efi caz e está se estabelecendo como a se-gunda linha de tratamento em AHAI no LES28,29,34,36. Coorte retrospec-tiva francesa publicada recente-mente37 avaliou Rituximab no trata-mento de citopenias do LES em 71 pacientes ( sendo 22% AHAI e 14% Evans, todos multitratados) nas doses 375 mg/m2/semana x quatro aplicações ou 1 g em duas sema-nas, com ou sem corticosteroides associados - por um tempo media-no de 26 meses14-71 - e encontrou resposta global de 90% em AHAI, sendo 60% respostas completas. A taxa de recaída em dois anos foi de 40%, com mediana da sobre-vida livre de recaída de 67 meses (18 a não-alcançada), sendo que 90% dos recaídos responderam à reexposição. A taxa de infecções graves não-oportunísticas foi de 1.2 infecções/100 pacientes-ano

(0.4-3.7) sem o uso de outros imu-nossupressores. Infelizmente, tra-tamento de citopenias imunes não está listado como indicação clínica de uso em bula do Rituximab co-mercializado no Brasil. Dessa for-ma, não há previsão contratual de cobertura pela maioria das opera-doras de planos de saúde, e este uso não é autorizado no Sistema Único de Saúde.

Os demais imunossupressores que demonstram algum benefício nesse contexto são utilizados de acordo com a experiência do servi-ço, especialmente se já havia pre-visão de seu uso para tratamento de outras complicações do LES: Azatioprina28, Micofenolato8,39, Ci-closporina40 e Ciclofosfamida41. Danazol pode ser alternativa pou-padora de corticosteroides com resposta bastante razoável (60%) em pequenos estudos42,43. No Hos-pital Regional do Gama damos preferência à Azatioprina como se-gunda linha. Numa avaliação de 25 pacientes com AHAI, sendo 10 lúpi-

cos, acompanhados por um tempo mediano de 12 meses1,63, Azatiopri-na alcançou respostas completas em 85% com tempo mediano de duração de resposta de 54 sema-nas11,81,44. Ainda não há estudos dos novos agentes biológicos Be-limumab e Epratuzumab, avaliando especifi camente sua ação no con-trole das citopenias imunes45. To-davia, Belimumab após indução de remissão da hemólise com Rituxi-mab (com ou sem Dexametasona) é uma associação que faz sentido, pelo menos do ponto de vista teóri-co/fi siopatológico37.

O 6º DESAFIO hematológico no LES é anemia com reticulocito-penia, o que direciona para o diag-nóstico de Aplasia Pura de Série Vermelha (APSV). Trata-se do blo-queio da maturação eritrocítica na medula óssea, com anemia de ins-talação súbita que parece refratária à hemotransfusão46. Sua principal etiologia é autoimunidade, princi-palmente relacionada ao LES, po-rém, também pode ser secundária

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a timoma, linfomas, síndromes de imunodeficiência e vírus, notada-mente o Parvovírus B19 que, a despeito ser rapidamente clareado em imunocompetentes, pode gerar bloqueio medular prolongado em imunocomprometidos47,48. No LES podem ocorrer anticorpos anti-eri-tropoetina ou ser direcionados con-tra os precursores eritrocíticos na medula óssea49,50. O diagnóstico de APSV depende de avaliação medu-lar (mielograma ou biópsia de me-dula óssea) demonstrando redução absoluta e relativa da linhagem eri-trocítica. Corticoides (Prednisona 1 mg/kg/d ou dose equivalente) ge-ram respostas medular satisfatória com elevação dos reticulócitos e estabilização da hemoglobina sem hemotransfusão, porém, o desma-me é difícil e prolongado48. A maio-ria dos pacientes necessitarão de imunossupressão concomitante ou posterior, sendo Ciclosporina e Ciclofosfamida as drogas mais es-tudadas (Singh et al. 2004; Tagoe et al. 2001; Winkler et al. 1988). Identificado o Parvovírus (sendo o padrão ouro a pesquisa por reação em cadeia da polimerase – PCR), está indicada infusão de imunoglo-bulina venosa humana48.

O 7º DESAFIO hematológico no LES é decidir quando tratar a Trombocitopenia Imune – ou melhor, quando não tratar. Pla-quetopenia imune (anteriormente chamada de Púrpura Tromboci-topênica Imune – PTI) é bastante frequente em pacientes lúpicos, podendo ocorrer em até 30% de-les e, muitas vezes, precedendo as demais manifestações do LES em vários anos54,57 e , assim, como a AHAI é fator de risco independen-te para outras citopenias, lesão orgânica e morte relacionada ao LES58,62. Apresenta-se numa mino-ria dos casos de forma aguda, com plaquetopenia grave (< 30.000/mm3) que prontamente responde a corticosteroides e melhora com o controle do LES e, na maioria das vezes, aparece como plaquetope-

nia leve/moderada (50-100.000/mm3) assintomática, porém persis-tente1,2. É causada principalmente por autoanticorpos contra antíge-nos plaquetários, que direcionam a plaqueta opsonisada para destrui-ção extravascular63, e é bem defini-da sua associação com anticorpos antifosfolípides em altos títulos64,65.

O Reumatologista deve saber que PTI é doença benigna de baixíssi-mo potencial de morbimortalidade, mesmo quando os níveis plaquetá-rios estão críticos. A maioria das di-retrizes não recomenda tratamento de plaquetopenia por destruição periférica em pacientes assinto-máticos. Quando a plaqueta cai a níveis menores de 20-30.000/mm3, o tratamento pode ser indicado se

houver sangramento relacionado à plaquetopenia, especialmente em pele e mucosas66,73. Os procedi-mentos indicados e suas taxas de resposta são semelhantes às dos de AHAI, com a importante exce-ção da indicação de transfusão: nesse caso deve-se evitar trans-fusão a todo custo. Transfusão de plaquetas em PTI é cara, inócua do ponto de vista de resultado te-rapêutico e não-isenta de risco, devendo ser reservada para os raríssimos sangramentos graves que ameaçam a vida74,75. Em casos córtico-dependentes ou córtico-re-fratários há evidência de benefício com Rituximab, Imunoglobulina, Azatioprina76,77, Micofenolato78, Ci-closporina79,81, Ciclofosfamida82,83, Danazol43, como descritos para AHAI e, também, Vincristina84 e análogos de trombopoietina como Eltrombopag85 e Romiplostin86, al-ternativas terapêuticas bem defini-

das para PTI idiopática.

O 8º DESAFIO hematológico no LES é a associação de anemia hemolítica com plaquetopenia. O diagnóstico diferencial das duas principais condições que se apre-sentam precisa ser feito rapida-mente, por ter graves implicações no manejo clínico. São elas a Sín-drome de Evans, associação de AHAI com PTI, de prognóstico me-lhor, que costuma responder bem à imunossupressão utilizada no tratamento de AHAI e/ou PTI iso-ladas; e a Microangiopatia Trom-bótica (MAHA) associada ao LES, condição (felizmente) rara, porém de grande morbimortalidade87.

A MAHA mais conhecida é a Púr-

pura Trombocitopênica Trombótica – PTT. Esta é condição autoimune causada pela redução, que é prin-cipalmente adquirida, mediada por anticorpo, mas pode ser congêni-ta recessiva da atividade da enzi-ma ADAMTS13, responsável pela quebra de multímetros do fator de von Willebrand. O acúmulo desses multímetros “ultra-grandes” estimu-la a agregação/adesão plaquetá-ria, ocluindo arteríolas e capilares de forma disseminada. Ocorrem anemia hemolítica microangiopá-tica com formação de esquisóci-tos, lesão renal aguda, febre, e alterações neurológicas das mais variadas, de cefaleia e mudança comportamental a estado de mal epiléptico e coma88.

Gravidez, infecções, neoplasias, autoimunidades, transplantes de órgãos sólidos e de células-tronco, e algumas drogas (Ciclosporina,

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Mitomicina, Alfa-interferon, Ticlopi-dina e Clopidogrel) são condições associadas e/ou desencadeantes. Dentre essas causas destaca-se o lúpus, sendo que episódios de PTT “idiopática” associados à po-sitividade do FAN, do anti-DNA e anti-Ro estão associadas ao apa-recimento posterior da síndrome clínica completa do lúpus89.

O diagnóstico diferencial de PTT e Evans depende primariamente da avaliação morfológica do sangue periférico. Na PTT, observam-se esquizócitos – hemácias “rasga-das”, “mordidas”, que dão uma ideia do processo de destruição microvascular ao qual elas estão submetidas. Além disso, notam-se ainda policromasia/policromatofilia, eritroblastos, pontilhado basofílico eritrocitário e intensa plaquetope-nia. Numa situação de urgência como é a microangiopatia trombó-tica, na maioria das vezes, não é possível contar com a dosagem de ADAMST13, que só é realizada em laboratórios de referência e geral-mente demora dias ou semanas. Além disso, em muitos episódios de MAHA em pacientes lúpicos a dosagem vem acima do valor que normalmente se espera em PTT idiopática (< 10%), o que de for-ma alguma descarta a hipótese. Coombs direto positivo direcionaria o diagnóstico para Evans, porém até 10% dos pacientes lúpicos te-rão Coombs direto positivo e em menos da metade deles haverá hemólise autoimune. O laboratório dá dicas: na PTT espera-se pla-quetopenia grave versus anemia leve-moderada, com dosagens de LDH mais alto (pela isquemia teci-dual adjacente à hemólise intravas-cular), redução da haptoglobina, hemoglobinúria, hemossiderinúria. Exames de coagulação normais (Tempo de Protrombina, Tempo de Tromboplastina parcial ativada, fi-brinogênio e produtos de degrada-ção e fibrina) diferenciam a PTT da coagulação intravascular dissemi-nada. Infelizmente, muitas vezes o

que realmente direciona o diagnós-tico é a visível deterioração clínica neurológica e renal que o paciente com PTT sem tratamento invaria-velmente sofre.

Uma vez diagnosticada a PTT de qualquer etiologia, o tratamento mais eficaz consiste no ofereci-mento de ADAMST13 a partir de tro-ca do plasma por plasmaférese, o que propicia melhora clínica signifi-cativa em poucas horas. A plasma-férese empírica está preconizada como tratamento primário da PTT e reduz sua mortalidade aguda de mais de 90% para menos de 25%87. Quando a plasmaférese não está disponível, deve-se iniciar infusão de plasma fresco congelado 30

mL/kg/d, o que inexoravelmente gerará sobrecarga volêmica; o ba-lanço hídrico deve ser monitorado de perto. Associação de corticos-teroides em doses elevadas (Pred-nisona 2 mg/kg/dia ou equivalente) é recomendada visando redução dos títulos dos autoanticorpos90. Vários protocolos terapêuticos têm sido estudados na tentativa de se controlar a autoimunidade e redu-zir recaída/refratariedade incluindo Imunoglobulina venosa, pulso de Ciclofosfamida91, Ciclosporina92. A introdução precoce de Rituximab rapidamente retira os linfócitos B de circulação e tem mostrado su-cesso na indução de remissão de casos refratários93,94. Demora para

iniciar o tratamento, presença de estupor ou coma e insuficiência renal são preditores de insucesso do tratamento e aumento da morta-lidade. Como os lúpicos tendem a ser mais refratários95,96, suspeição alta e tratamento precoce são im-portantíssimos nesse contexto.

O 9º desafio hematológico no LES é a pancitopenia, redução das contagens periféricas das três linhagens mieloides: hemácias, neutrófilos e plaquetas. No LES, citopenias são bastante frequentes e tem múltiplas causas: toxicida-de à drogas, destruição autoimune, comorbidades e falência medular propriamente dita, que pode ser primária (anemia aplásica grave, síndromes mielodisplásicas, he-moglobinúria paroxística noturna, dentre outros) ou secundária. Es-pecificamente relacionadas ao LES são importantes a hipoplasia/apla-sia medular causada por agentes imunossupressores mielotóxicos, a Mielofibrose Autoimune e a Síndro-me da Hiperativação Macrofágica.

Mielofibrose é a deposição de fibras de reticulina no estroma da medula óssea. Mielofibrose primária é doen-ça clonal da célula-tronco hemato-poiética de mieloproliferação desor-denada com diferenciação mantida em que há estímulo parácrino à produção de reticulina e colágeno. Inicialmente nota-se aumento das contagens mieloides periféricas, enquanto a medula vai sendo ocu-pada. Com o aumento da fibrose, tem-se dificuldade na hematopoe-se normal, e a célula-tronco sai da medula óssea: paciente evolui com pancitopenia, leucoeritroblastose e metaplasia mieloide de vários ór-gãos, notadamente o baço, podendo haver aceleração e transformação para leucemia aguda97. Porém, foi descrita uma forma de Mielofibrose não-clonal, secundária à condições endócrino-metabólicas e inflamató-rias, especialmente o LES98. Postu-la-se que autoanticorpos e imuno-complexos estimulariam receptores

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Anemia da Infl amação (Anemia de Doença Crônica)

Anemia por Defi ciência de Ferro:

Perda menstrual, gastrointestinal...

Disabsorção primária ou secundária (associação com defi ciência de vitamina B12 ou folatos)

Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI)

Anemia Hemolítica Microangiopática (MAHA)

Aplasia Pura da Série Vermelha (APSV)

Outras doenças autoimunes: Anemia Perniciosa

Iatrogenia: AzatioprinaCiclofosfamida

Falências Medulares (geralmente bicitopenia ou pancitopenia): Mielofi brose AutoimuneSíndrome da Ativação Macrofágica DifusaAnemia Aplásica Grave

Comorbidades

Fc de megacariócitos e gerariam lesão à célula-tronco hematopoié-tica, o que ativaria receptores de fatores de crescimento de megaca-riócitos e plaquetas (FrGF/PDGF), produzindo reticulina. A biópsia de medula óssea é indistinguível das neoplasias mieloproliferativas, o que difi culta o diagnóstico diferen-cial na ausência de um marcador clonal. Entretanto, ao contrário da Mielofi brose Primária, prognóstico é favorável, havendo boas respostas à imunossupressão com corticoste-roides e imunoglobulina venosa99. Assim, recomenda-se evitar a rea-lização de biópsia de medula óssea antes da tentativa de recuperação de contagens com o tratamento imunossupressor convencional2.

O 10º DESAFIO hematológico no LES é o paciente que surge com pancitopenia febril e aparenta es-tar infl amado/infectado. Síndrome de Ativação Macrofágica ou Síndro-me hemofagocítica é complicação gravíssima de infecções, neoplasias, drogas e doenças reumáticas crôni-cas especialmente Síndrome de Still (Artrite Reumatoide Juvenil de início

sistêmico), porém também vista em LES. Apesar de sua causa defi nitiva ser desconhecida, desregulação da comunicação entre macrófagos-lin-fócitos-células NK com subsequente aumento das citocinas infl amatórias produzidas por linfócitos T e macró-fagos parece ser o mecanismo prin-cipal (“tempestade de citocinas”), gerando resposta infl amatória sistê-mica intensa que domina o quadro e explica os achados clínicos100. Os pacientes se apresentam com sín-drome febril aguda/subaguda, febre alta, hepatoesplenomegalia, linfade-nopatia, sangramento cutâneo e mu-coso, pancitopenia e disfunção car-díaca, hepática, renal e neurológica. Na medula e nos órgãos acometidos nota-se hemofagocitose de células maduras e seus precursores. Alguns laboratórios auxiliam no diagnósti-co como a hiperferritinemia (muitas vezes acima de 10.000)101,102, hiper-trigliceridemia, hipofi brinogenemia, num contexto de atividade da doen-ça reumática de base. O tratamen-to envolve suporte clínico intensivo, controle de infeções (que muitas vezes funcionam como gatilho), reti-rada de desencadeantes e imunos-

supressão de alta intensidade com protocolos ainda não padronizados, porém que geralmente incluem pul-so de Corticosteroides, Ciclosporina, Ciclofosfamida, Etoposide e Imuno-globulina venosa103,105. No entanto, a mortalidade é extremamente ele-vada, beirando 70%, com sobrevi-das medianas menores que 40 dias, geralmente por falência de múltiplos órgãos106. O tratamento intensivo e precoce pode reduzir a morbimorta-lidade, e, neste aspecto, a hiperferri-tinemia auxilia bastante: iniciar o tra-tamento em até dois dias do pico de ferritina, talvez, parece ser o melhor preditor de sobrevida103.

Como se nota, no que tange o acompanhamento do paciente lú-pico, hematologia e reumatologia são especialidades afi ns, e aliar os conhecimentos de ambas permite sua condução e seguimento bem-sucedidos.

Tabela 1: Causas de Anemia em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

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SARAU REUMATOLÓGICO

Café e doenças autoimunes: do translacional à degustação

Dr. Leopoldo Luiz dos Santos NetoMedicina InternaPrograma de pós-graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (UnB)E-mail: leopoldo.luiz@uol.com.br

No Brasil, os primeiros cafezais surgiram no século XVIII. O café virou um fenômeno cultural. Apreciado-res dessa rubiácea vão desde os adeptos do clássico ao popular. Com mais de uma centena de espécies arbóreas, da família das Rubiáceas, Coff ea arábica e Coff ea canephora var. Robusta são as mais importan-tes no consumo mundial.

O uso de café - particularmente da cafeína - em doses moderadas, está associado com a redução da mortali-dade cardio-vascular, problemas respiratórios e infec-ções1,2. Outros compostos do café, como antioxidantes e polifenóis, podem ser importantes no efeito benéfi co desse produto. Como as interações entre o ambiente e genes são complexas, o uso de estudos epidemio-lógicos, para avaliar as possíveis associações, são os mais empregados. O nível de cafeína num café ex-presso pode variar de 50 a 100 mg, podendo atingir níveis de até 322 mg/xícara3.

Estudos Epidemiológicos

O café é uma das bebidas mais consumidas e que possui componentes bioativos, que modulam o siste-ma imunológico via biomarcadores pró-infl amatórios4. A imunopatogenia das doenças autoimunes depende de uma interação complexa entre fatores genéticos, ambientais e diferentes gatilhos infeciosos e/ou eco-lógicos.

A pesquisa da ecologia na autoimunidade é um tópi-co que vem despertando interesse cada vez maior na comunidade científica. O tabagismo, o uso moderado de bebida alcoólica, níveis sanguíneos de vitamina D, exposição à luz solar e o uso do café tem sido descrito como potenciais fatores ambientais5. Sharif

e cols6, numa revisão narrativa, analisaram a com-plexidade da avaliação das evidências do efeito do café em diversas doenças autoimunes. O consumo do produto foi atribuído ao aumento do risco de de-senvolver artrite reumatoide (AR) e diabetes mellitus do tipo 1. Por outro lado, o seu uso pode reduzir e proteger da esclerose múltipla, colangite esclerosan-te primária e retocolite ulcerativa. Já o Lúpus Eri-tematoso Sistêmico (LES), psoríase, colangite biliar primaria e a doença de Crohn não tiveram associa-ção com melhora ou piora5,6.

Nos pacientes com AR, apenas no subgrupo com sorologia positiva, foi identificado aumento de risco quando usavam ≥ 4 xícaras de café por dia (risco relativo de 2.4 [95%CI 1.060-5.554], p=0.036)7. En-tretanto, esses resultados devem ser interpretados com cautela, visto que não existem outros estudos que confirmem essa associação. Na revisão ainda foi incluído duas análises com resultados contradi-tórios, possivelmente relacionados a interferência do uso concomitante de metotrexato (MTX) com café cafeínado. Nesher e cols8 estudaram a influência do consumo de café nos pacientes com AR de início re-cente em uso de MTX. Foi definido como baixo con-sumo de café < 120 mg/dia (ou duas xícaras/dia) e alto consumo >180 mg/dia (ou > 3 xícaras/dia). Só houve significância estatística no aumento do núme-ro de juntas doloridas e no tempo de rigidez matutina, quando comparado pouco café com muito (p=0.028 e p=0.013, respectivamente). Estudo recente apon-ta que 54.8% dos pacientes com artrite reumatoide em tratamento com MTX e café cafeinado não apre-sentaram piora da AR9. Nos pacientes com psoríase, com e sem artrite, o uso da bebida não interferiu na eficácia do MTX10.

30 Capital Reumato

A determinação do metabolismo da cafeína, pela sua principal via metabólica catalizadora da enzima CYP1A2, pode explicar parte da variabilidade iden-tificada nos diversos estudos. A meia-vida (T1/2) da cafeína é de 2,5-4,5 h, mas pode chegar a mais de 30 h em mulheres que utilizam anticoncepcionais hormonais orais, durante a gestação ou nos pacien-tes com hepatopatias3.

Estudos translacionais

Fatores epigenéticos, incluindo o processo de metila-ção/desmetilação do DNA, fazem parte da fisiopatoge-nia da Artrite Reumatoide (AR)11 e do Lúpus Eritema-toso Sistêmico (LES)12. EK e cols estudaram a seleção genômica ampla (Genome Wide Selection) em quatro coortes europeias (N= 3.096), não tendo identificado metilação do DNA naqueles que faziam uso de café13. A presença de vieses confundidores, não ajustados na pesquisa, podem ter influenciado esses resultados, tais como fatores genéticos individuais, técnica de preparação e até a marca do produto utilizada.

Janus Kinase/Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição (JAK/STAT) é uma das mais importantes vias de sinalização para transdução do sinal usadas pelas citocinas. A cascata de sinalização JAK-STAT consiste em três componentes principais: um receptor

de superfície celular, uma Janus Kinase (JAK) e duas proteínas de transdutor do STAT. A variabilidade gê-nica que controlam citocinas, receptores de citocinas e seus respectivos JAKs e STATs estão relacionados com o LES e a AR14.

Iris e cols15 avaliaram a ação da cafeína numa dose equivalente a uma xícara de café, em células linfomo-nonucleares do sangue periférico de indivíduos hígi-dos. Houve uma significativa downregulation de genes pró-inflamatórios (STAT1, TNF e PPARG) e redução na expressão de diversas citocinas (IL-8, MCP-1, IFN--γ, MIP-1β, IL-6, GM-CSF, TNF, IL-2, IL-4 e IL-10)15. Esse efeito foi dose dependente com supressão da produção do RNAm do TNF, assim, como IL-6, IL10 e outras citocinas e quimocinas pró-inflamatórias. Esse efeito foi mediado, parcialmente, pela supressão da fosforilação do STAT-1. A via de sinalização interferon (IF), que inclui o STAT (sinal e ativador de transcri-ção), foi um dos genes mais modulados (downregula-ted) pela cafeína15.

Os efeitos do café no sistema imunológico são múlti-plos e complexos, que pode interferir tanto na fisiopa-togenia como na evolução das doenças autoimunes.

Capital Reumato 31

Perspectivas

O uso faz parte de uma ampla dieta saudável. Con-tudo, a cafeína pode ser uma faca de dois gumes, necessitando de equilíbrio entre efeitos benéfi cos e eventuais impactos negativos, dependendo variabi-lidade e susceptibilidade as múltiplas interações da cafeína3.

O uso regular de café é seguro, nos padrões de até três xícaras por dia, com exceção dos indivíduos com risco de fratura óssea, mulheres em uso de anticon-cepcionais orais, gestantes e hepatopatas. Enquanto aguarda-se estudos clínicos defi nitivos, os pacientes com AR inicial em uso de MTX devem restringir o uso de cafeína para ≤ 120 mg/dia.

Como a maior parte dos estudos sobre café - assim como os da cafeína - são pesquisas que apresentam vieses metodológicos, que será necessário a reali-zação de análises randomizadas para confi rmar os benefícios e segurança do seu uso nas doenças au-toimunes. Ludwig e cols3 concluíram que “uma xícara de café não é uma medida bem defi nida”. Portanto, o emprego de metodologias que quantifi quem os níveis de cafeína consumido, assim, como dos seus meta-bólitos, irão minimizar as incertezas na estimativa de consumo da bebida.

Degustação

Johann Sebastian Bach dedicou uma cantata a esse produto (o BWV 211, Cantata do Café)16. Essa mú-sica narra a história de uma moça casadoura - que diz preferir o café a mil beijos - e afirma que só se casará com um marido que te dê café.

O nosso mestre, Dr. Aires, (foto 1) irá preferir um clássico popular, como “O cafezinho”, de João Ro-berto Kelly e Augusto Melo Pinto, interpretado por Cyro Monteiro17:

“Zé, me serve um cafezinho que seja pingado.Pouco açúcar. Louça fria. Estou ali sentado na terceira mesa embaixo do re-trato desbotado do seu time que perdeu.“

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IMAGEM

Dra. Tânia Liete OliveiraReumatologista da Secretaria de Saúde do Distrito Federal Hospital Regional de Taguatinga

Paciente de 20 anos, diagnóstico de LES há uma década, com nefrite refratária a ciclofosfamida e micofenolato de mofetil. Realizado rituxi-mabe 375mg/m2 de superfície corporal. Excelente reposta renal, po-rém, lesão em Press cerebral com edema, alterações occipitais com afi lamento de substância branca. Clinicamente crises convulsivas reentrantes que melhoraram com o tratamento, mas foi necessário in-terromper o rtx. No momento função renal estável, proteinuria 750mg/ 24h em uso de micofenolato de mofetil para manutenção.

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Mean SE Range NI Range

Serum Calcium (mg/dL)* 9.4 0.1 8.5-10.2 8.5-10.4

PTH (pg/mL) 93 5 65-182 10-65

Serum Phosphorus (mg/dL) 3.3 0.1 2.4-4.8 2.1-4.3

Alkaline Phosphatase (U/L) 72 5 39-134 20-125

Urinary Calcium (mg/24h) 193 12 71-350 50-300Urinary NTX (nM BCE/mM Cr) 38 5 7-69 10-11025-hydroxyvitamin D (ng/mL)** 33 1 20-54 30-100

1,25-dihydroxyvitamin D (pg/mL) 62 4 31-109 19-67

Tabela DESAFIOS DO HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO

Tabela 1 - Parâmetros bioquímicos basais no hiperparatiroidismo primário normocalcêmico. Silverberg SJ et al. JCEM, 2007.

SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. – Rua Alexandre Dumas, 1860 – 3º andar – Chácara Santo Antonio – CEP 04717-904 - São Paulo/ SP – Todos os direitos reservados.

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Material de distribuição exclusiva a pro� ssionais habilitados a prescrever ou a dispensar medicamentos. Proibida a reprodução ou compartilhamento com terceiros.

Para efeitos de segurança e eficácia, os BIOSSIMILARES são altamente similares aos medicamentos biológicos existentes, sem diferenças clínicas significativas1

Os BIOSSIMILARES são altamente complexos e seus biológicos de referência são criados a partir de células vivas e exigem competências significativas e tecnologia de ponta no desenvolvimento e na fabricação2-5

Os BIOSSIMILARES são avaliados em quatro etapas de estudos rigorosos antes de serem aprovados pelo EMA1,6

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Os biossimilares reforçam o compromisso da Pfizer de oferecer tratamentos que podem melhorar a vida do paciente, aproveitando nossa presença global e conhecimento para oferecer biossimilares de alta qualidade10-13

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Os BIOSSIMILARES podem oferecer uma série de possíveis benefícios às partes interessadas7-9

*A necessidade de dados clínicos comparativos será avaliada em cada caso, de acordo com a incerteza residual

Melhorias no acesso e nos resultados7-9

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14

Referências: 1. US Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. Silver Spring, MD. FDA. 2015. 2. Elgert KD. Antibody structure and function. In: Elgert KD, ed. Immunology: Understanding the Immune System. Hoboken, NJ: Wiley & Sons, Inc.; 1998;58-78. 3. Kozlowski S, Woodcock J, Midthun K, Sherman RB. Developing the nation’s biosimilars program. N Engl J Med. 2011;365(5):385-388. 4. Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H. The challenge of biosimilars. Ann Oncol. 2008;19(3):411-419. 5. US Food and Drug Administration (FDA). Abbreviated New Drug Application (ANDA): Generics. July 14, 2015. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/. Accessed March 3, 2017. 6. Schneider CK, Vleminckx C, Gravanis I, et al. Setting the stage for biosimilar monoclonal antibodies. Nat Biotechnol. 2012;30(12):1179-1185. 7. Scheinberg MA, Kay J. The advent of biosimilar therapies in rheumatology—“O brave new world.” Nat Rev Rheumatol. 2012;8(7):430-436. 8. Henry D, Taylor C. Pharmacoeconomics of cancer therapies: considerations with the introduction of biosimilars. Semin Oncol. 2014;41(suppl 3):S13-S20. 9. Strober BE, Armour K, Romiti R, et al. Biopharmaceuticals and biosimilars in psoriasis: what the dermatologist needs to know. J Am Acad Dermatol. 2012;66(2):317-322. 10. Data on File. Pfizer Inc. Biosimilars: Manufacturing Critical. 2014;July:1-12. 11. Pfizer 2015 Annual Review. Manufacturing and Supply Chain. https://www.pfizer.com/files/investors/financial_reports/annual_reports/2015/manufacturing-and-supply-chain.htm. Accessed March 3, 2017. 12. Hodgson J. WHO guidelines presage US biosimilars legislation? Nat Biotechnol. 2009;27(11):963-965. 13. Pfizer Inc. Pfizer Pipeline. February 2, 2016. http://www.pfizer.com/sites/default/files/product-pipeline/Produce_Pipeline_Update.pdf. Accessed March 3, 2017. 14. Araujo FC, et al. Curr Rheumatol Rep 2016;18:50.

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