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Quiminformática e o

planejamento de fármacos

Carlos Montanari

NEQUIMED/DQFM/IQSC/USP

montana@iqsc.usp.br

Quiminformática

Banco de Dados

Análise e Modelagem Estatística

Identificação do Ligante

Geração do Composto

Matriz

Evolução do Matriz

Otimização do Matriz

Tecnologias usadas para a descoberta de fármacos

1. Animais transgênicos (validação)

2. Genômica, proteômica, farmacogenômica

3. Ensaio biológico em larga escala (HTS e uHTS)

4. Ensaio virtual: Fármaco-similar

5. Química combinatória

6. Quiminformática (engloba quimiometria)

7. Da estrutura 3D de proteínas aos ligantes

8. Robotização

9. Miniaturização

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Gerenciamento, manipulação e otimizaçãodas propriedades úteis no processo dedescoberta e desenvolvimento de novos fármacos

• Coletânea de dados químicos, análise e gerenciamento

• Representação e comunicação de dados

• Planejamento e organização de banco de dados

• Predição da estrutura e propriedade

• Propriedades de fármaco ou protótipo

• Similaridade e diversidade molecular

Quiminformática

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• Planejamento e otimização de coleções de compostos

• Ensaio virtual e busca em banco de dados

• Classificação e seleção de compostos

• Relações qualitativas e quantitativas estrutura-atividade e estrutura-propriedade

• Modelos estatísticos e descritores (quimiometria)

• Predição de características de compostos in vivo

• Integração com a bioinformática

(Montanari, C. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004;Eur. J. Med. Chem. 2008; Lett. Drug Discov. Dev. 2008)

Sem 3D, sem ligantes

Combichem, VS, HTS

3D, sem ligantes

de novo

Sem 3D, ligantes

Farmacóforos, similaridade 3D

QSAR 3D

3D, ligantes

Planejamento Baseado naestrutura

LBVS

SBVS

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Identificaçãodo ligante

Idéias

Coleçãovirtual

Modelos in silico(afinidade, potência,

ADME)Viabilidade sintética

Coleção realColeção comercial

Síntese de novos compostos

HTS

Ensaio farmacológico(afinidade, potência)

Liganteconfirmado

Planejamento de fármacos: Integração de métodos teóricos e experimentais

Identificaçãodo protótipo

Modelos in silico(afinidade, potência,

ADME)

Síntese de novos compostos

Ensaio farmacológico(afinidade, potência)

Análise de dados

SAR/SPR

Perfil do composto

Refinamento do modeloe reparametrização

Não

Sim

Otimização:

EficáciaADME/Tox experimental

Modelo ADME/Toxlocal

Otimizaçãodo protótipo

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# de estruturas em Novembro de 2011: 77.394

Informações Contidas na Proteína

� Estrutura terciária (Quaternária)

� Sequência primária

� Sequência de “assinaturas”

� Localização Genôma/cromossomo

� Substratos

� Co-fatores

� Compartimento celular

� Tipo de célula

� Tecido

� Organismos

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Do alvo a NCE

Obtenha a estrutura 3D do alvoObter a estrutura 3D do alvo

Construir modelos comparativos do alvo

Selecionar moléculas e gerar suas conformações

Docagem contra o alvo e o modelo

Selecionar 20 e testarcontra

o alvo específico

Identificar oligante

Construir uma coleçãodirigida de compostos

EnsaioNovos ligantesidentificados Complexo

ligante-receptor

Wiggers, H. J.; Rocha. J. R.; Cheleski, J.; Montanari, C. A.Integration of Ligand-and Target-Based Virtual Screening for the Discovery of Cruzain Inhibitors. Mol. Info. 2011, 30, 365-578.

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Localização do modelo:

Navegação no espaço químico

1D

2D

3D

Coligativas

Estereodinâmica

Estereoeletrônica

InteraçãoLigante-receptor

X Y C

Variáveis Classe

1, 2, 3, ..., p 1, 2, 3, ..., r 1

Classes

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Estratégias quimiométricas

Dados Exploração de dados

OtimizaçãoRegressãoClassificação

Análise de agrupamentos

Experimentos

Planejamento experimental

Problema Objetivos

Hipóteses

Modelo qualitativo Modelo quantitativo Modelo empíric o

Tipos de planejamentoEvolução do fragmento

União de fragmentos

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Auto-ligação de fragmentos

Otimização de fragmentos

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Bancos de dados

Navegação doespaço químico

Raios X (PDB)

Mapeamento do receptor

Docagem SAR/QSAR 3D

Presença

Orientação

Conformação

SAR por NMR: identificação de moléculas (fragmentos) com

interação ligante-receptor fraca

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SAR por NMR

13

14

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SELEÇÃO

(nosso sistema)

• Coleção de substâncias

• (DOCAGEM, PCA, SIMCA, ANN, RANDOM FOREST)

• Agrupamento (SIMILARIDADE, HCA)

• Modelos DMPK: Solubilidade, Absorção, Metabolismo, BBB, Toxidez (GRID/VolSurf)

• QSAR 2D e 3D (CoMFA/CoMSIA/HQSAR/ROCS)

• Assinatura molecular

2.000.000

20

Fragmento-similar

Ligante-similar

Fármaco-similar

Efic

iên

cia

do

liga

nte

ao

n

íve

l atô

mic

o-m

ole

cula

r

30-60% melhores pontuados

Alvo 3D

(Glide)

FLEx-X

A-dock

Análise pós-docagem

M1

P1

P2 P3

P4

P5

Candidatos a fármacos

Ensaio

BioquímicoEnsaio Celular

Coleção de substâncias

ZINC, Produtos Naturais (in-home DB)

Filter

1. MM2. Lig.-H

3. Rotação4. NHOH5. ClogP

Banco de dados filtrado

1. 2D ⇒⇒⇒⇒ 3D2. Ad H/Carga

3. Conformeros

Omega

Conformeros

Docagem de corpo rígido

Fred

Inibidoresconhecidos

30-60% melhores pontuados

Seletivi-dade

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Seletividade

PCA/SIMCAPLS escores (PC1)

PLS

esc

ores

(P

C2)

Nossaestratégiaatual

Coleção de inibidores da TcGAPDH

Pose com docagem próxima

à CYS166

↑ Energia de interação

(predita) com TcGAPDH

↓ Energia de interação (predita)

com hGAPDH

Escores ≥ que inibidores

conhecidos da GAPDH

Seleção de

Ligantes

(Moda, Montanari, Andricopulo Bioorg. Med. Chem. 2008)