Prof. Roberto Stefan de A. Ribeiro

Lesão celular irreversível Excedidos os limites da resposta adaptativa ao

estímulo, ou quando a adaptação não é

possível, segue-se uma seqüência de eventos,

chamada de lesão celular.

A lesão celular é irreversível quando ultrapassa

a capacidade da célula lesada em manter-se

viável.

Morte celular Alterações morfológicas após a lesão irreversível

(morte celular)

Dois tipos de morte celular necrose e apoptose

Diferenças quanto a morfologia e a fisiopatologia

Necrose• Quando o dano às membranas é severo, as enzimas lisossômicas

entram no citoplasma e digerem a célula e os componentes

celulares vazam.

• Invariavelmente patológica

Apoptose• Alguns estímulos nocivos, especialmente aqueles que danificam

o DNA, induzem a apoptose, caracterizada pela dissolução

nuclear sem perda total da integridade das membranas.

• Patológica ou fisiológica

NecroseDefinição

Conjunto de alterações morfológicas que

ocorrem após a morte celular em um tecido

vivo, resultando da ação progressiva de enzimas

nas células mortas

Necrose Células fixadas imediatamente estão mortas mas não

necróticas!!!

Incapacidade de manter a integridade das membranas, com extravasamento de seu conteúdo (inflamação tecidual!)

Invariavelmente patológica

Necrose

A morfologia de uma célula necrótica resulta da desnaturação de proteínas e da digestão enzimática da célula (autólise e/ou heterólise)

Autólise

O processo de desintegração das células mortas é

realizado pelas próprias enzimas lisossômicas da célula

afetada

Heterólise

O processo de desintegração das células mortas é

realizado pelas enzimas lisossômicas dos leucócitos polimorfonucleares que chegam ao tecido morto

Necrose Processo de alterações morfológica leva várias horas para se

desenvolver

Morte súbita do miocárdio (sem alterações celulares detectáveis)

Primeiras evidências histológicas aparecem entre 4h e 12h após a lesão

Marcadores bioquímicos de proteínas de céls mortas aparecem no sangue até 2h após a morte celular

O método de investigação pode influenciar na rapidez do diagnóstico

Morfologia da célula morta•Microscopia eletrônica

Alterações citoplasmáticas

Defeitos na membrana celular

Lise do RE

Rompimento dos lisossomas

Tumefação mitocondrial

Grandes densidades na matriz mitocondrial

Aumento da eosinofilia

Figuras mielínicas

Alterações nucleares de células mortasCariólise

• Basofilia da cromatina diminuída, alteração que reflete a

atividade da DNase.

Picnose

• Encolhimento do núcleo e aumento da basofilia. O DNA

aparentemente se condensa em uma massa basofílica, sólida,

encolhida.

Cariorréxis

• O núcleo picnótico ou parcialmente picnótico sofre fragmentação.

Com o passar do tempo (1ou 2 dias) o núcleo da célula necrótica

desaparece totalmente.

Morfologia de uma célula morta•Microscopia óptica

Alterações nucleares

picnose

cariorrexe

cariólise

Alterações citoplasmáticas

acidofilia

PICNOSE NUCLEAR E EOSINOFILIA DO CITOPLASMA EM NEURÔNIO

PICNOSE NUCLEAR E EOSINOFILIA DO CITOPLASMA EM

ÁREA DE NECROSE TUMORAL

CARIÓLISE E CARIORREXE NUCLEAR, EOSINOFILIA DO

CITOPLASMA EM ÁREA DE NECROSE HEPÁTICA

Causas da necroseAnóxiaisquemia

Físicastraumatismos, frio, calor, eletricidade, radiações

Químicascáusticos, fenol, clorofôrmio, tetracloreto de carbono, alquilantes

BiológicasVírus, bactérias, protozoários, metazoários

Morfologia

Uma vez que as células necróticas tenham sofrido as

primeiras alterações nucleares descritas anteriormente,

a massa de células necróticas pode apresentar diversos

padrões morfológicos e clínicos

Classificação

Necrose de coagulação ou necrose isquêmica

Necrose de liquefação

Necrose caseosa

Esteatonecrose ou necrose do tecido adiposo

Necrose isquêmicaDefinição

Tipo de necrose no qual há preservação do contorno básico da célula por pelo menos alguns dias

ou semanas

• Causa

• anóxia e agentes coagulantes

• Macroscopia

• área necrosada bem delimitada, mais

consistente e pálida

• Microscopia

• alterações nucleares características

• citoplasma gelificado, opaco, acidófilo

• arcabouço celular preservado (início)

Morfologia

Necrose isquêmica Os tecidos afetados apresentam

uma textura firme

O aumento subseqüente da acidose intracelular desnatura as proteínas estruturais e as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise celular

No infarto do miocárdio células acidófilas, coaguladas, sem núcleo podem persistir por semanas

NECROSE DE

COAGULAÇÃO

EM RIM AO FRESCO

NECROSE DE

COAGULAÇÃO

EM BAÇO FIXADO

NECROSE DE

COAGULAÇÃO EM RIM

NECROSE DE

COAGULAÇÃO EM ADRENAL

CÉLULAS FANTASMAS

Necrose isquêmica

• Remoção das células necrosadas por fragmentação e

fagocitose pelos leucócitos que migram para a região.

• A necrose isquêmica é característica da morte por

hipóxia das células de todos os tecido, exceto o cérebro

(necrose por liquefação)

Necrose por liquefação

Definição

Característica de infecções bacterianas

focais ou, ocasionalmente, fúngicas, pois os microorganismos

estimulam o acúmulo de células inflamatórias

MorfologiaCausa inflamações purulentas

anóxia no tecido nervoso

• Macroscopia área necrosada tem consistência mole, semifluida ou

liquefeita

• Microscopia dissolução total do tecido

leucócitos PMN (neutrófilos) degenerados

Necrose isquêmica

• Devido a digestão das células mortas o tecido

transforma-se em uma massa viscosa

• Se o processo foi iniciado por uma inflamação

aguda, o material geralmente é amarelo cremoso

devido a presença de leucócitos mortos, sendo

chamado de pus

NECROSE DE LIQUEFAÇÃO

EM CEREBRO AO FRESCO

NECROSE DE LIQUEFAÇÃO

EM PULMÃO FIXADO

NECROSE DE LIQUEFAÇÃO EM FÍGADO

Necrose gangrenosa Não é um tipo característico de necrose

Usado em relação a um membro, especialmente a região

inferior da perna, que perdeu seu suprimento sanguíneo e

desenvolveu necrose de coagulação

Quando há uma infecção bacteriana concomitante, a

necrose de coagulação é modificada pela ação de

liquefação das bactérias e dos leucócitos que são atraídos para a região (conhecida como gangrena úmida).

NECROSE DE COAGULAÇÃO E

GANGRENA SECA EM DEDOS DO PÉ FIXADO

NECROSE DE

COAGULAÇÃO E

GANGRENA SECA

EM DEDO DA MÃO AO FRESCO

NECROSE DE COAGULAÇÃO E GANGRENA ÚMIDA EM MEMBRO INFERIOR AO FRESCO

Necrose caseosa

Definição

Forma distinta de necrose encontrada

mais freqüentemente em focos de

tuberculose e em algumas doenças

fúngicas

Necrose caseosa• Causa Tuberculose e outras inflamações por fungo

• Macroscopia Área necrosada tem consistência pastosa ou friável e seca,

sem brilho, cor esbranquiçada ou amarelada

• Microscopia Alterações nucleares características

Massa homogênea, acidófila, sem preservação do arcabouço celular

Necrose caseosa

• Ao exame microscópico, o foco necrótico se parece com fragmentos granulosos amorfos cercados por uma borda inflamatória distinta chamada de reação granulomatosa.

• A arquitetura tecidual está completamente destruída.

NECROSE CASEOSA EM

LINFONODO PULMONAR

COM TBC, AO FRESCO

NECROSE CASEOSA EM

PULMÃO COM TBC,

FIXADO

NECROSE CASEAOSA EM ÁREA DE INFLAMAÇÃO TBC

EM PULMÃO

Necrose gordurosa

Definição

Área de destruição de gordura que ocorre como resultado da liberação de lipases

pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal

Necrose gordurosa• Causa ação de lipases (pancreatite aguda)

traumatismo

• Macroscopia área necrosada esbranquiçada com manchas em

“pingo de vela”

• Microscopia dissolução do tecido

depósito de material basófilo

ESTEATONECROSE

EM GORDURA

PERIPANCREATICA

ESTEATONECROSE

EM GORDURA

PERIPANCREATICA

Evolução da necrose.Eliminação

absorção

drenagem

. Reparo

regeneração

cicatrização

. Encistamento

calcificação (distrófica)

gangrena

seca

úmida

ÁREA DE ENCISTAMENTO EM NECROSE DE LIQUEFAÇÃO EM CEREBRO

CALCIFICAÇÃO

DISTRÓFICA EM

LESÃO DE VÁLVULA CARDÍACA

Apoptose

Definição

Via de morte celular induzida por programa intracelular altamente

regulado, no qual as células destinadas a morrer

ativam enzimas que degradam DNA nuclear e proteínas citoplasmáticas

Apoptose Conservação da membrana citoplasmática (sem reação

inflamatória)

Fagocitose dos restos celulares

Difícil visualização morfológica

ApoptoseNecrose

• Perda da

integridade

das

membranas

• Digestão

enzimática

das células

• Reação do

hospedeiro

Apoptose

• Membrana

plasmática

intacta

• Eliminação

rápida

• Não

desencadeia

reação pelo

hospedeiro

Causas fisiológicas Destruição programada de células durante a

embriogênese

Involução de órgãos dependente de hormônios nos

adultos

Eliminação celular em populações celulares em

constante proliferação

Causas patológicas Morte celular produzida por vários estímulos nocivos

(ex.: lesão ao DNA por radiação)

Lesão celular em várias doenças viróticas (ex.:

hepatite B)

Morte celular nos tumores

Morfologia • Encolhimento celular

• Condensação da cromatina

• Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos,

• Fagocitose das células apoptóticas ou corpos celulares, geralmente pelos macrófagos

Mecanismos de apoptose Participação de caspases para degradação do

citoesqueleto e ativação de nucleases

Caspases iniciadoras (caspases 8 e 9) e efetoras (caspases 3 e 6)

Via intrínseca e extrínseca

Mecanismos da apoptose

Caspasesiniciadoras

Caspases efetoras

Destruição do citoesqueleto e

ativação nucleases

Mecanismos da apoptose

Ativação das caspases ocorre via

Receptor membranar da família TNFR (via extrínseca)

Proteínas mitocondriais (via intrínseca)

Via extrínseca

Ativação via receptor tipo TNFR

Ativação da caspase 8

Via extrínseca

Dependendo da proteína citoplasmática recrutada pode ocorrer morte ou sobrevivência celular

Via intrínseca

Aumento da permeabilidade mitocondrial que libera moléculas pró-apoptóticas (Bak, Bax) que agem em contraponto as anti-apoptóticas (Bcl-2 e Bcl-x)

Via intrínseca Quando os níveis das moléculas pró-apoptóticas é

maior que as anti-apoptóticas ocorre liberação das mitocôndrias de citocromo c, Apaf-1 e AIF

Sobrevivência

Apoptose

Moléculas anti-apoptóticas

Moléculas pró-apoptóticas

Moléculas anti-apoptóticas

Moléculas pró-apoptóticas

Via intrínseca

Apf-1 liberada se combina com citocromo c

Ativação da caspase 9 no citoplasma (iniciadora)

Cascata de ativação de caspases e apoptose

Fase efetora

Ativação das caspases 3 e 6

Destruição de proteínas do citoesqueleto, membrana nuclear e ativação de DNase(destruição em fragmentos de 200 pares de bases)

Remoção das células mortas

• Marcadores da superfície celular facilitam o

reconhecimento por células fagocitárias

• Desaparecimento das células apoptóticas sem deixar

vestígios e sem causar inflamação

Apoptose e p53• p53 – guardiã do genoma!

• Quando o DNA é danificado há o acúmulo de p53

(para o ciclo em G1 para a célula ter tempo de se

reestabelecer)

• Mas, se o reparo de DNA falhar, a p53 desencadeia a

apoptose, pela ativação da fase efetora (ex.:

Exposição à radiação/quimioterapia)

Apoptose Seguro

Desempenhado por “operários”

Remoção dos dejetos

ApoptoseSeguro

Formação dos corpos apoptóticos

ApoptoseDirigido por operários

Caspases

Apoptose

Remoção dos dejetos

Fagocitose por macrófagos

Morte celular

Certos estímulos podem induzir tanto apoptose como necrose

Pode haver alguma sobreposição e mecanismos

comuns a essas duas vias

robertostefanbio@gmail.com