princÍpios produÇÃo de medicamentos estÉreis

8ª Aula TeóricaFormas Farmacêuticas Estéreis (Preparações Farmacêuticas para Uso Parentérico)

PRINCÍPIOS – PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS ESTÉREIS

• A produção de medicamentos estéreis está sujeita a requisitos especiais para minimizar

os riscos de contaminação microbiológica e de contaminação por partículas e

pirogénios

• Métodos de preparação bem estabelecidos e validados

• A segurança relativa a estes produtos não pode ser colocada apenas no seu

processamento final ou em mero controlo analítico final

• A existência de um Sistema de Garantia da Qualidade é particularmente importante

• Utilização de métodos detalhados para determinar qualidade microbiológica e limpeza

do ar, superfícies, etc.

• Referência a padrões internacionais (ex. ISO)


GERAL

• A produção deve ser realizada em áreas limpas, com entrada controlada por zonas

estanques (air lock) para entrada do pessoal e equipamento

• As áreas limpas devem ser mantidas com padrões de limpeza apropriados e dotadas de

ar filtrado por sistemas de eficiência apropriada à qualidade final desejada

• As várias operações de preparação dos componentes, preparação do produto e

enchimento final devem ser conduzidas em áreas separadas dentro de área limpa

• As operações de produção devem ser divididas em duas categorias:

• Medicamento com esterilização final

• Medicamento produzido em ambiente asséptico em várias ou todas as fases de

produção

• As áreas limpas são classificadas de acordo com os requisitos necessários em termos de

características do ambiente


FARMACOPEIA PORTUGUESA MONOGRAFIA 5.1.1


CPMP/QWP/054/98


CONCEPÇÃO E OPERAÇÃO DAS SALAS LIMPAS



Modular clean room



Hybrid Modular

Room


SALAS LIMPAS: áreas principais


SALAS LIMPAS: fluxograma com 1 ou 2 salas de enchimento


SALAS LIMPAS: fluxograma com 4 salas ou multi-enchimento


SALAS LIMPAS: interação de processos

SALAS LIMPAS: áreas de trabalho; níveis sequenciais


SALAS LIMPAS: zona de transição/muda


SALAS LIMPAS:

ISO 14644-1 Cleanroom Standards


SALAS LIMPAS:

EU GMP (EC Guide to good manufacturing practice-manufacture of sterile medicinal products – directiva 2003/94/CE


SALAS LIMPAS:

• Nível A: Local para operações de alto risco. Condições geralmente atingidas por fluxode ar laminar homogéneo de 0,36-0,54 m/s ± 20% na posição de trabalho referida

• Nível B: Condições assépticas de preparação de enchimento (background para zonade nível A)

• Níveis C e D: áreas limpas para executar etapas menos críticas da produção de medicamentos estéreis.


SALAS LIMPAS:

• Limites recomendados para avaliação da contaminação microbiológica das áreaslimpas durante as operações• Valores médios• Placas individuais devem estar expostas > 4 horas


SALAS LIMPAS: produção de medicamentos estéreis

• Para atingir os níveis B, C e D, o número de ciclos de renovação do ar deveestar relacionado com a dimensão da sala e com o equipamento epessoal presente

• O sistema de ar deve estar equipado com filtros apropriados do tipo HEPApara os níveis A, B e C

• A orientação relativa ao número máximo de partículas permitido nacondição “em descanso” corresponde aproximadamente ao US FederalStandard 209E e às classificações ISO da seguinte forma:– Níveis A e B correspondem às classes 100, M3.5, ISO5– Nível C corresponde à classe 10000, M5.5, ISO7– Nível D corresponde à classe 100000, M6.5, ISO8

• Os requisitos e limites para o nível D em operação dependerão danatureza das operações a realizar


SALAS LIMPAS:

• Limites recomendados para avaliação da contaminação microbiológica das áreaslimpas durante as operações• Valores médios• Placas individuais devem estar expostas > 4 horas


SALAS LIMPAS: qualificação da instalação e sistemas de apoio

• Controlo de temperatura e humidade

• Filtros HEPA

• Monitorização ambiental

• Limpeza

• Desinfecção

• Manutenção


• Qualificação de instalação (IQ)– Especificações do equipamento ou sistema

– Lista de peças

– Desenho industrial

– Diagramas dos sistemas eléctricos

– Diagramas das tubagens e instalações

– Declaração de certificação da instalação




• Qualificação operacional (OQ): verificação de que o equipamento ousistema em teste desempenha as suas funções de acordo com asespecificações de concepção, nas condições operacionais

– Descrição completa do sistema

– Documentos de certificação da calibração

– Planos de controlo

– Critérios de aceitabilidade

– Registo completo de resultados do controlo

– Declaração de certificação



• Muitos sistemas são necessários para a operacionalização deuma unidade de produção mas apenas alguns com contactodirecto com o medicamento e requerendo (por isso)qualificação

– HVAC (aquecimento, ventilação e ar condicionado)

– Água (incluíndo vapor)

– Gases comprimidos



HVAC (aquecimento, ventilação e ar condicionado)


SALAS LIMPAS: qualificação da instalação e sistemas de apoioHVAC• Aspectos com impacto na qualidade (esterilidade) do

medicamento:

– Integridade dos filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air Filter)

– Controlo de partículas em suspensão no ar

– Direcção do fluxo de ar

– Diferenciais de pressão nas salas

– Controlo de temperatura e humidade


SALAS LIMPAS: qualificação da instalação e sistemas de apoioHVAC

Integridade dos filtros HEPA (protocolos escritos para IQ ou OQ)

• Concepção: folhas de fibra de vidro, dobradas em acordeão (área desuperfície elevada), mantidas por estrutura de alumínio e ligadas porpoliuretano ou silicone

• Certificação: capaz de remover todas as partículas com diâmetro igual ousuperior a 0,3 mm com 99,97% de eficiência

• Instalação: Controlo adequado do processo de instalação para verificaçãoda manutenção das características filtrantes

• Teste de integridade: aerosol polidisperso (ar através de dioctilftalato ouDOP), seguido da verificação da sua passagem através de fotómetro deaerosol que identifica fugas no filtro.


SALAS LIMPAS: filtros HEPA



Qualidade da água de uso farmacêutico

• Garantir o fornecimento contínuo e em quantidade de uma água que apresente

características organoléticas, físico-químicas e microbiológicas, adequadas à

produção de um determinado produto farmacêutico.

• A validação e qualificação dos sistema de purificação, armazenamento e

distribuição de água fazem parte das GMP e fazem parte integral dos sistemas

de inspeção das GMP.


Água para Uso Farmacêutic (FP/Ph Eur)

• Água purificada

• A granel

• Acondicionada em recipientes

• Água altamente purificada

• Água para preparações injectáveis

• Água para preparações injectáveis a granel

• Água esterilizada para preparações injectáveis

• Água para diluição de soluções concentradas para hemodiálise


Água purificada (FP)

ÁGUA PURIFICADA A GRANEL

• Obtida a partir da água destinada ao consumo humano, por destilação, porpermuta de iões ou por qualquer outro processo apropriado.

• Conservada e distribuída em condições tais que impeçam o crescimento de microorganismos e evitem qualquer contaminação.

Água destinada à preparação de formas farmacêuticas com excepção das que sãoobrigatoriamente estéreis e isentas de pirogénios, salvo excepção justificada e autorizada.

ÁGUA PURIFICADA ACONDICIONADA EM RECIPIENTES

• Água purificada a granel repartida por recipientes e conservada em condiçõesque permitam assegurar a qualidade microbiológica desejada, sendo isenta de qualquer aditivo.


Água altamente purificada (FP)

PRODUÇÃO

• Obtida por processos apropriados a partir de água para consumo humano quecumpre os requisitos fixados pela autoridade competente.

• Os actuais processos de produção incluem, por exemplo, a osmose inversa pordupla passagem, associada a outras técnicas apropriadas como a ultrafiltração e a desionização.

Água utilizada na preparação de medicamentos quando se requer uma água de elevada qualidade biológica, salvo nos casos em que se exige a utilização de água para preparações injectáveis.


Água PARA PREPARAÇÕES INJECTÁVEIS (FP)

Água destinada à preparação de formas farmacêuticas para administração porvia parentérica cujo veículo é aquoso.

ÁGUA A GRANEL PARA PREPARAÇÕES INJECTÁVEIS

• Obtida a partir da água potável ou da água purificada que é destilada numaparelho cujas superfícies de contacto com a água são de vidro neutro, dequartzo ou de metal apropriado, munido de um dispositivo eficaz para impediro arrastamento de gotículas.

• O aparelho fornece uma água isenta de pirogénios. A primeira fracção dodestilado, obtida após o início da operação, é rejeitada. O destilado é recolhidode seguida.



Água destinada à preparação de formas farmacêuticas para administração porvia parentérica cujo veículo é aquoso.

ÁGUA ESTERILIZADA PARA PREPARAÇÕES INJECTÁVEIS

• Destinada à dissolução ou à diluição de substâncias, ou preparações, paraadministração parentérica no momento do emprego. A água para preparaçõesinjectáveis é repartida por recipientes apropriados e, de seguida, fechados eesterilizados pelo calor, em condições tais que satisfaça ao ensaio endotoxinasbacterianas, sendo isenta de qualquer aditivo.


CIRCUITO DE ÁGUA PURIFICADA


DESIGN DO SISTEMA

FILTROS DE AREIA• Usados no pré-tratamento para remoção de sólidos em suspensão

FILTROS DE CARVÃO• Remoção de cloro e compostos orgânicos dissolvidos• Podem ser fonte de contaminação bacteriana e de endotoxinas• Exigem sanitização periódica por vapor de água ou água quente (24-48 h)• Podem ser precedidos por filtros de poro 0,22 μm ou 0,45 μm que também devem ser

sujeitos a sanitização periódica

FILTROS DO ANEL DE RECIRCULAÇÃO• Pré-filtros (1-10 μm)• Filtros de 0,22 μm

• Cartridges convencionais• Filtração tangencial


DESCALCIFICADORES• Remoção de iões Ca2+ e Mg2+ antes do sistema de tratamento principal (osmose inversa)• Regeneração com NaCl• Forte possibilidade de proliferação microbiana• Exigem sanitização periódica por água quente em contra-corrente (90-100ºC)• Podem ser precedidos por filtros de poro 0,22 μm ou 0,45 μm que também devem ser

sujeitos a sanitização periódica.

COLUNAS DE DESIONIZAÇÃO• Aniónicas, catiónicas ou mistas.• Regeneração com ácidos ou bases fortes, o que assegura a sanitização• Existe sempre a possibilidade de proliferação microbiana, sendo preferível a osmose

inversa

DESIGN DO SISTEMA


DESTILAÇÃO• Tratamento preferencial para preparação de água para injectáveis• Remoção de iões sólidos dissolvidos• Destruição de microrganismos e inactivação de endotoxinas• Precauções para evitar a contaminação do destilado pelo vapor aquecido e pela água

de arrefecimento

DEPÓSITOS DE ARMAZENAMENTO• Em aço inox• Devem ser arejados para evitar diferenças de pressão• Providos de filtro de ar hidrófobo de poro 0,22 μm

DESIGN DO SISTEMA

LÂMPADAS DE UV (vapor de hg, 255 nm)• Efeito bactericida de superfície• Remoção do ozono nos processos em que é usado• Monitorização contínua• Colocadas imediatamente antes do anel de recirculação


AÇO INOX (304L 316 E 321) (ATENÇÃO SOLDADURAS)• material de preferência• inerte após passivação• fácil sanitização• Suporta altas temperaturas

ANEL DE RECIRCULAÇÃO• Ausência de dead-legs• Velocidade de recirculação elevada (turbulência)

TUBAGEM: REQUISITOS

PVC• Utilizável para sistemas de água à temperatura ambiente sem utilização de ozono como

agente de sanitização.• Como alternativa pode usar-se o PVDF (fluoreto de polivinilideno)


PASSIVAÇÃO• Deve ser efectuada após a instalação.• Destina-se a eliminar iões à superfície da tubagem, aumentando a resistência à

corrosão.• Sistemas de produção de água ultra-purificada, devem ser periódicamente repassivados

(!)

FASES DO PROCESSO• Água + detergente (remoção de poeiras, corpos gordos, etc)• Água (remoção do detergente e da sujidade)• Passivação: solução de ácido nítrico a 20-40% (remoção de iões ferro, iões metálicos e

óxidos metálicos)• Lavagem com água purificada

DESIGN DO SISTEMA

Procedimentos (SOP’s)

• Start-up• Monitorização diária• Acções a tomar após paragem prolongada do sistema• Acções a tomar após paragem não programada• Sanitizações: procedimento e periodicidade• Amostragem• Substituição periódica de componentes• Calibração da instrumentação• Procedimento para regeneração de resinas• Sanitização da unidade de osmose inversa ou coluna de desionização• Monitorização da lâmpada de UV e procedimento de substituição• Manutenção preventiva• Controlo de modificações

DESIGN DO SISTEMA


VALIDAÇÃO DE SISTEMAS DE ÁGUA

A validação de um sistema de tratamento de águas equivale à demonstração da capacidade do mesmo em produzir água de forma contínua de acordo com osatributos de qualidade pré-definidos.

Tem que incluir documentos que comprovem:• Design de engenharia• Procedimentos de operacionalidade e limites aceitáveis para o controlo de parâmetros• Procedimentos de manutenção




Etapas:

• Pré-qualificação do design do sistema• Qualificação de Instalação• Qualificação Operacional• Qualificação de Performance• Documentação e Controlo de Modificações


Pré-qualificação:

• Descrição do sistema

• Especificações do equipamento e componentes

• Especificações de instrumentação

• Diagramas esquemáticos de fluxo

• Projectos de procedimentos (SOP’s) para:

1. Amostragem

2. Operacionalidade

3. Manutenção

4. Checklists para avarias

5. Especificações de construção

6. Procedimentos de inspecção




Etapas:



Qualificação da instalação:

• Verificação do equipamento e componentes conforme as especificações

• Verificação dos sistemas eléctricos

• Verificação da limpeza e passivação (se aplicável) após construção




Etapas:



Qualificação operacional:

• Calibração de todos os instrumentos críticos e dispositivos de controlo

• Verificação de que as bombas proporcionam os débitos e pressões desejáveis

• Verificação de que os filtros operam às temperaturas e pressões desejáveis

• Verificação do sistema eléctrico e de controlo de modo a comprovar as respostas

adequadas (alarmes) através de sinais simulados




Etapas:



Qualificação de performance:

• Verificação da qualidade da água (química e microbiológica)

• Verificação dos parâmetros operacionais normais, limites de acção e limites de alerta

• Verificação da adequação de todas as SOP’s



• The manufacture of sterile products is subject to special requirements in order to minimize risks of

microbiological contamination, and of particulate and pyrogen contamination.

• Much depends on the skill, training and attitudes of the personnel involved.

• Quality Assurance is particularly important, and this type of manufacture must strictly follow

carefully established and validated methods of preparation and procedure.

• Sole reliance for sterility or other quality aspects must not be placed on any terminal process or

finished product test.

princÍpios produÇÃo de medicamentos estÉreis

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