Definição:

“Preparações líquidas oftálmicas são estéreis, essencialmente livres de partículas

estranhas, manipuladas e acondicionadas de maneira adequada para instilação nos

olhos” (USP 23)

Considerações – Olhos : Volume normal do fluido lacrimal no saco conjuntival do olho humano é

de aproximadamente 7-8 µL.

Olho sem o ato de piscar pode acomodar, no máximo 30 µL de fluido lacrimal, quando piscado 10 µL.

Olho tem capacidade limitada de reter preparações líquidas por isso são administradas em pequenas quantidades, em gotas.

Líquidos em excesso são drenados rapidamente no olho.

Uma única gota de solução ou suspensão oftálmica tem cerca de 50 µL (20 gotas/ mL), portanto a maior parte administrada é perdida.

Devido à dinâmica do sistema lacrimal, o tempo de residência de uma preparação oftálmica sobre a superfície do olho é curto e a quantidade de fármaco absorvido é um apenas uma fração da quantidade administrada.

Assim a freqüência de administração é maior em comparação com preparações oftálmicas mais viscosas, como géis, pomadas pelo tempo de retenção ser maior.

Classes Terapêuticas de Fármacos de Uso Oftálmico:

Anestésicos; Antibióticos e antimicrobianos; Antifúngicos; Antiinflamatórios; Antivirais; Adstringentes; Bloqueadores beta adrenérgicos; Mióticos e outros agentes para glaucoma; Midriáticos; Protetores e lágrimas artificiais; Vasoconstritores;

Propriedades de Preparações Oftálmicas:

As preparações oftálmicas devem ser estéreis e livres de partículas – risco inerente de causar infecções sérias nos olhos pelo uso de produtos contaminados;

Requerem considerações especiais em relação a:- Esterilidade;- Conservação;- Tonicidade;- Tamponamento;- Viscosidade;- Biodisponibilidade;- Acondicionamento;

Exigências Farmacêuticas: Esterilidade:

- Soluções e Suspensões devem ser esterilizadas para o uso seguro, que podem ser feitas de 2 maneiras:

→ em autoclave na embalagem final a 121ºC por 15 minutos;→ por filtração por membrana filtrante, para formulações com

instabilidade térmica (exclusivamente soluções), que retêm toda substância particulada (microorganismos, poeira, fibras);

Exigências Farmacêuticas: Conservação:- Conservantes antimicrobianos são usados em formulações

oftálmicas para manter a esterilidade durante o uso;

- Em preparações usadas em cirurgias e tratamento de traumatismos oculares, não são usados conservantes, pois alguns conservantes são irritantes, embaladas em dose unitária;

- Conservantes devem ter compatibilidade química e física com os outros componentes da formulação e materiais de embalagem;

- Conservantes mais usados e concentrações efetivas: cloreto de benzalcônio 0,004-0,01%; cloreto de benzetônio 0,01%; clorobutanol 0,5% (não pode ser autoclavado se decompõe em HCl); acetato de fenilmercúrio 0,004%; nitrato de fenilmercúrio 0,004%; timerosal 0,005-0,01%;

- Para tratamento em córneas lesadas que podem ser invadidas por Pseudomonas aeruginosa os produtos devem conter cloreto de benzalcônio 0,01% e sulfato de polimixina B 1000UI/mL;

Exigências Farmacêuticas: Isotonicidade:“ a concentração de uma solução, à pressão osmótica, está relacionada

com o número de partículas de soluto dissolvidas”

Sacarose: soluto não eletrólito, depende do número de moléculas presentes

Cloreto de sódio: soluto eletrólito, as partículas dissolvidas não dependem só da concentração mas também do grau de ionização, NaCl – 2 partículas/íons

Fluidos corporais → sangue e lágrima possuem pressão osmótica correspondente a uma solução de cloreto de sódio a 0,9%,

Preparações oftálmicas terão a mesma concentração dos fluidos corporais (0,9% - isotônicas) e podem variar em relação ao NaCl de 0,6-2,0%, sem causar desconforto aos olhos.

Ácido bórico a 1,9% produz a mesma pressão osmótica que 0,9% de NaCl.Todos os solutos de uma solução oftálmica contribuem para a pressão

osmótica da solução.

Exigências Farmacêuticas: Cálculo de isotonicidade: São feitos com os dados relacionados às propriedades

coligativas das soluções. Semelhante à pressão osmótica, pressão de vapor,

ebulioscopia e crioscopia, que dependem do número de partículas em solução.

Essas propriedades coligativas são interdependentes, alteração em uma reflete nas outras.

O ponto de congelamento de solução é o mais usado para cálculos de isotonicidade.

Os pontos de congelamento de 2 fluidos corporais críticos – sangue e lágrima foram determinados experimentalmente obtendo-se valores semelhantes de -0,52⁰C.

Portanto uma preparação oftálmica deve apresentar esse mesmo ponto de congelamento, -0,52⁰C .

Exigências Farmacêuticas: 1 mol de soluto não-eletrólito em 1000g de água produz um

abaixamento de 1,86⁰C, ou seja -1,86⁰C em relação a água pura. Ex.: Dextrose(mol=180g)/Sacarose (mol=342g)

1 mol de soluto eletrólito monovalente-monovalente em 1000g de água produz um abaixamento de 2 x 1,86⁰C = 3,72⁰C, ou seja -3,72⁰C em relação a água pura. Ex.: NaCl (mol=58,5g)

Exemplo 1:1 mol de ác. bórico (não-eletrólito) – 61,8g em 1000g de água

Assim a dissolução de 17,3g de ác. bórico em 1000g de água leva à obtenção de uma solução isosmótica com lágrima e sangue.

Exigências Farmacêuticas:Exemplo 2:1 mol de cloreto de sódio (eletrólito) – 58,5g em 1000g de águaNaCl em solução fraca se apresenta 80% dissociado, cada 100

moléculas produzirão 180 moléculas dissolvidas, ou 1,8 vezes partículas dissolvidas a mais que um não-eletrólito

Assim 9,09g de cloreto de sódio em 1000g de água leva à obtenção de uma solução isosmótica.

Exigências Farmacêuticas:Os valores de dissociação não foram determinados para todos

os fármacos, porém pode-se generalizar:Não-eletrólitos e substâncias fracamente ionizáveis

1,0Substâncias que se dissociam em 2 íons

1,8Substâncias que se dissociam em 3 íons

2,6Substâncias que se dissociam em 4 íons

3,4Substâncias que se dissociam em 5 íons

4,2

Fórmula Geral:

Exigências Farmacêuticas:Como a solução de cloreto de sódio 0,9% é isotônica com a

lágrima, outras substâncias ativas são comparadas em relação a seu “equivalente em cloreto de sódio”.

Regra: quantidades de 2 substâncias equivalentes em tonicidade são proporcionais ao peso molecular de uma multiplicada pelo valor de i da outra.

Exemplo: Cloreto de sódio = 58,5(mol), i = 1,8Sulfato de atropina = 695(mol), i = 2,6

Assim o equivalente em cloreto de sódio para o sulfato de atropina é 0,12g.

Explicando: 1g de sulfato de atropina produz a mesma tonicidade que 0,12g de cloreto de sódio.

Exigências Farmacêuticas:Considerando a prescrição:Sulfato de atropina 1%Cloreto de sódio q.s. para tonicidadeÀgua estéril purificada qsp 30 mL

- 30mL de sol. Isotônica de NaCl: 30mL X 0,9% = 0,27g - Sulfato de atropina 1% em 30mL = 0,3g- Visto que o sulfato de atropina contribui para tonicidade e

seu equivalente em NaCl é 0,12 = 0,12 X 0,3g = 0,036g- Assim: 0,27g – 0,036g = 0,234g NaCl são necessários para

tornar a solução isotônica.

Equivalentes em cloreto de sódio:

Exigências Farmacêuticas: Tamponamento:O pH de uma preparação oftálmica pode ser ajustado e

tamponado para:- Maior conforto aos olhos;- Tornar a formulação mais estável;- Aumentar a solubilidade aquosa do fármaco;- Melhorar a biodisponibilidade, maior quantidade de moléculas

na forma não-ionizada;- Maximizar a eficácia do conservante;

O pH da lágrima ± 7,4 normalmente, mas em usuários de lentes de contato é mais ácido.

A lágrima tem discreta capacidade tamponante, qualquer medicamento (fracamente ácido ou básico) que entra em contato com os olhos, aumenta o fluxo de lágrimas na tentativa de neutralizar o excesso de íons, para prevenir um desconforto acentuado

Exigências Farmacêuticas: Tamponamento:Para conforto máximo, preparação oftálmica deve ter o mesmo

pH da lágrima, porém do ponto vista farmacotécnico isso não é possível, visto que:

- Muitos fármacos são insolúveis em água em pH = 7,4- Alguns fármacos são muito ácidos e sobrecarregam a ação

tamponante da lágrima- Maioria dos fármacos possui atividade terapêutica em níveis

de pH que favorecem a presença de moléculas na forma não-dissociada, entretanto um pH com maior ação terapêutica pode ser um pH de maior instabilidade

Portanto: o pH de uma preparação é selecionado e mantido por tampões em valores que permitam a maior atividade do fármaco e maior estabilidade da preparação.

Exigências Farmacêuticas: Soluções-estoque para tamponamento: - 8g de fosfato de sódio monobásico (NaH2PO4) por litro- 9,47g de fosfato de sódio dibásico (Na2HPO4) por litro

ambos anidros

Veículo isotônico à base de tampão:

Exigências Farmacêuticas: Viscosidade:“É a propriedade dos líquidos relacionados à resistência ao fluxo”.“Expressa numa dada temperatura, pois a viscosidade altera com

variação da mesma”.

- Em preparações oftálmicas, a metilcelulose ou outro agente espessante são usados para aumentar a viscosidade da preparação,

- Maior viscosidade → maior o tempo de contato do fármaco com os tecidos → maior a eficácia terapêutica.

- Geralmente: * metilcelulose 4000cp a 0,25% ou metilcelulose 25cp a 1%; * hidroxipropilmetilcelulose ou álcool polivinílico

- Viscosidade ótima: 15 – 25cp.

Concentração dos Adjuvantes para Preparações Oftálmicas:

Método de Preparação: Conferir cuidadosamente a dose/concentração do fármaco;

As partículas do fármaco devem estar finamente divididas, micronizadas, no caso de uma suspensão para minimizar a irritação ocular;

No caso de solução que será esterilizada por filtração, preparar cerca de 2-5 mL a mais para compensar as perdas;

Fármaco em pó estéril ou como solução aquosa estéril;

Diluir em água estéril, adicionar adjuvantes necessários para conforto do paciente, efeito terapêutico, estabilidades física, química e microbiológica;

Se não houver disponibilidade de todos os materiais estéreis deverá ser esterilizado no final, por meio de calor úmido (autoclave) ou filtração esterilizante;

Usar Técnicas de Manipulação de Preparações Parenterais;

Acondicionamento: Em embalagens plásticas moles com conta-gotas

fixo ou em pequenos frascos com conta-gotas de plástico ou vidro;

Capacidades: 2; 2,5; 5; 10; 15; 30 mL;

Embalagens com conta-gotas fixo menos sujeitas a contaminação, pois não são completamente expostas ao ar a cada abertura;

Para banhos oculares, preparações devem ser embaladas com copos especiais para a lavagem dos olhos, que devem estar limpos e secos antes de cada uso;

Prazo de Validade: Devem ser mais curtos que preparações farmacêuticas tópicas;

Alto risco de contaminação pelo uso inadvertido;

Geralmente 1 – 2 semanas para fármacos estáveis em soluções com conservantes;

Para fármacos suscetíveis à degradação prazo de validade ainda menor;

Preparações sem conservantes devem ser dispensadas em frascos de dose única e tratadas como soluções parenterais não-conservadas, preferencialmente preparadas para uso imediato ou para uso posterior, devem ser conservadas sob refrigeração e aquecida a temperatura ambiente antes do uso;

Uso Correto de Preparações Oftálmicas:

Lavar cuidadosamente as mãos com água morna e sabão;

Se o recipiente for transparente, avaliar a solução antes do uso, para verificar qualquer alteração de cor, presença de partículas a partir do momento da compra;

Se o recipiente contiver bulbo de borracha retire uma pequena quantidade do medicamento no conta-gotas; primeiro pressione levemente e depois libere a pressão sobre o bulbo;

Incline a cabeça para trás com o queixo virado para cima, olhando para o teto;

Com os dois olhos abertos, puxe a pálpebra do olho afetado suavemente para baixo com o dedo indicador (figura A);

Uso Correto de Preparações Oftálmicas:

Na “bolsa” formada, instile o número necessário de gotas;IMPORTANTE: frasco aplicador deve estar mais perto possível

da pálpebra sem tocá-la; Se possível, mantenha os olhos abertos e não pisque por 30

segundos; Pode ser pressionado o canto interno do olho por 1 minuto,

ajudará a manter o medicamento no olho (figura B); Feche o frasco com firmeza;

EVITAR: encostar o frasco ou a tampa para não contaminar; não usar maquiagem durante o tratamento.

Referências:

THOMPSON, J. E. A Prática Farmacêutica na Manipulação de Medicamentos. Porto Alegre: Artmed, 2006. partes II/ V. cap. 10/27.

ALLEN Jr, L.V.; POPOVICH, N.G.; ANSEL, H.C. Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos. 8ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. seção VII. cap. 17.