preparações estéreis introdução preparações oftálmicas (e

UP6

Preparações estéreis – introdução

Preparações oftálmicas (e isotonia)

Preparações parentéricas e para irrigação, e recipientes de uso farmacêutico

UP6

Preparações estéreis – introdução

Preparações farmacêuticas estéreis (FP_9)

• para administração na pele ou mucosa lesada

(pós, preparações líquidas ou semi-sólidas, preparações cutâneas, nasais,

auriculares e espumas medicamentosas)

• lápis para uso uretral e os lápis intralesionais,

• oftálmicas,

• parentéricas

• para irrigação

• produtos alergénicos (via conjuntiva, mas também os destinados à via

brônquica)

• específicas de utilização veterinária …(eg intra-mamárias)

21.1

Esterilidade =

ausência de microrganismos vivos

Na inativação/esterilização pelo calor,

a probabilidade = 1 da total ausência

de microrganismos vivos pressupõe

tempo = + ∞

NSE (Nível de segurança de

esterilidade)

Sterility assurance level (SAL)

21.2

Por exemplo 10-6

A probabilidade de produzir uma unidade não estéril é de 1 em 1 milhão de

unidades

Problemas:

•ensaios de esterilidade por amostragem não garantem esterilidade

•A esterilização pode ter consequências na qualidade do produto

Recomendações para garantir a qualidade de produtos estéreis

1. Validação dos processos de produção antes de postos em prática

– Garantia da eficácia da esterilização

– Garantia da manutenção da integridade do produto

2. Utilização escrupulosa do processo validado

(necessária revalidação quando há alterações do processo de

esterilização)

3. Respeito pelas boas práticas de fabrico

– Pessoal qualificado e treinado

– Espaço adequado

– Equipamento adequado de fácil limpeza e esterilização

– Utilização de métodos validados em todas as etapas críticas de produção

– Vigilância do ambiente e controlos durante a produção

– Precauções para reduzir o risco de contaminação microbiana (biocarga)

antes da esterilização

• Controlo da qualidade microbiológica das matérias primas

21.3

Recomendações para garantir a qualidade de produtos estéreis

4. Esterilização na embalagem definitiva (esterilização final) sempre que

possível – escolher recipientes compatíveis com o métodos de esterilização

(Poderá permitir a autorização da libertação paramétrica)

5. Quando a esterilização final não é possível, recorrer à filtração ou à técnica

asséptica, sempre que possível com um tratamento complementar no

recipiente definitivo

6. Recipientes com sistemas de fecho capazes de manter a esterilidade

durante todo o tempo de validade do produto

7. Controlo do processo de esterilização durante a produção de todo o lote - de

forma a garantir que se verificam as condições definidas durante a validação

21.3

Câmaras de fluxo laminar

Laminar Flow Glovebox (or isolators)

high efficiency particulate air filter (HEPA)

As verticais são também, ou mais corretamente,

chamadas BSC’s (Biological Safety Cabinets)

http://www.ehs.umass.edu/biological-safety-

cabinets-vs-laminar-flow-hoods

http://www.youtube.com/watch?v=SWuL8LhZol0

Preparação de produtos estéreis em hospital

http://www.ehs.umass.edu/biological-safety-cabinets-vs-laminar-flow-hoods













http://www.youtube.com/watch?v=SWuL8LhZol0

Tipos de preparações farmacêuticas estéreis

(FP_9)

conceito “nível de segurança de esterilidade ou NSE”.

(FP_9 5.1.1. Métodos de preparação de produtos estéreis)

problemas associados à garantia de qualidade de produtos estéreis e

as recomendações para se conseguir essa qualidade.

(FP_9 5.1.1. Métodos de preparação de produtos estéreis) - principal,

e (Aulton 2005, chap. 41, p. 645 – cinética de inativação celular- e 40,

p.639-640 - produtos estéreis)

Até aqui…

Aula TP UP6

21.4. Enumerar e descrever os métodos e condições de esterilização,

contemplando os requisitos para a validação do método, bem como a forma de

avaliar a eficácia do método na rotina (FP_9 5.1.1. Métodos de preparação de

produtos estéreis)

21. 5. Definir indicadores biológicos de esterilização, descrever como se utilizam,

descrever e interpretar como é caracterizado um indicador biológico e enumerar os

critérios para a sua escolha. (FP_9 5.1.2. Indicadores biológicos de esterilização)

UP6

Preparações oftálmicas e isotonia

Forte irrigação:

Possibilidade de

passagem/eliminação

pela corrente

sanguínea

Afeções comuns:

• Infeções (dos olhos ou pálpebra)

• Conjuntivites (alérgicas ou infeciosas)

• Hipertensão ocular

• Glaucoma (neuropatia ótica)

• Síndrome do olho seco

22.1

Ação: tópica

22.2

Excipientes podem modular

• Tonicidade

• Viscosidade

• pH

• Solubilidade

• Estabilidade

• antes de intervenção cirúrgica:

• Isentas de conservantes antimicrobianos

• Acondicionadas em recipientes para unidose ou multidose que impeça

contaminação microbiana

• Se em recipiente multidose e sem atividade microbiana contêm conservante

antimicrobiano, permitem a administração na forma de gotas, contêm no

máx. 10 ml

22.2


• Tonicidade

• Viscosidade

• pH

• Solubilidade

• Estabilidade

• antes de intervenção cirúrgica, ou primeiros socorros:

• Isentas de conservantes antimicrobianos

• Acondicionadas em recipientes unidose

• Se em recipiente multidose e sem atividade microbiana contêm conservante

antimicrobiano, e geralmente não excedem 200 ml

22.2


• Tonicidade

• pH

• Solubilidade ou

• Facilidade de dispersão

• Estabilidade

• Agregação das partículas

(inibição)

Acondicionamento:

• Tubos lavados, estéreis, munidos ou acompanhados de cânulas

• Contêm no máximo 10 g

• Ou unidose

22.2

• São tomadas medidas para assegurar o comportamento de dissolução apropriado

22.2

(todas as preparações oftálmicas)

(…)

(…)

(…)

(…)

22.2

(Sintetizando)

Exigências no desenvolvimento de preparações oftálmicas

• Esterilidade

• Conservação

• Tonicidade

• Tamponamento (pH)

• Viscosidade

• Biodisponibilidade

• Partículas

• Acondicionamento

Segurança (microbiológica)

• Em autoclave (121ºC 15 min)

• Filtração (vantagem de remover

partículas > 0,22 nm)

• Adição de conservantes

antimicrobianos para assegurar

esterilidade depois da abertura (obriga

a estudos de compatibilidade)

Exemplos:

• Cloreto de benzalcónio + EDTA

• Clorobutanol (decompõe-se por

autoclavação)

22.3

(Sintetizando)


• Esterilidade

• Conservação

• Tonicidade


• Viscosidade


• Partículas


Segurança (osmótica)

(conforto)

(…Aula TP)

22.3

(Sintetizando)


• Esterilidade

• Conservação

• Tonicidade


• Viscosidade


• Partículas


Segurança (conforto)

Estabilidade da formulação

Solubilidade do fármaco

Biodisponibilidade

Potenciar a eficácia do conservante

• Lágrima: pH 7,4 e com capacidade tampão, capaz de neutralizar o pH de

grande parte de soluções de fármacos.

• Desvios do pH no sentido da alcalinidade são menos desconfortáveis que no

sentido da acidez

Necessário pesar todos estes fatores

Na preparação extemporânea de colírios pode-se recorrer por exemplo a uma

solução salina isotónica de tampão fosfato (PBS)

22.3

(Sintetizando)


• Esterilidade

• Conservação

• Tonicidade


• Viscosidade


• Partículas


Eficácia terapêutica

• O aumento da viscosidade (ótima entre 15 – 25 cP) permite aumentar o

tempo de contacto dos fármacos com os tecidos.

Usa-se frequentemente a

• Metilcelulose 4000 cP a 0.25%

• Metilcelulose 25 cP a 1%

• Hidroxipopilmetilcelulose

• Álcool polivinílico

22.3

(Sintetizando)


• Esterilidade

• Conservação

• Tonicidade


• Viscosidade


• Partículas


Eficácia terapêutica

Depende de fatores como:

• Extensão da ligação do fármaco às proteínas das

lágrimas – impede penetração na córnea

• Metabolização pelas enzimas presentes nas lágrimas

• Drenagem lacrimal

• Composição química do fármaco (deve apresentar

grupos hidrofóbicos e grupos hidrofílicos se se

pretende a penetração através da córnea)

• Preparações semi-sólidas misturam-se menos

facilmente com as lágrimas do que colírios,

permanecendo por mais tempo no saco conjuntival

22.3

(Sintetizando)


• Esterilidade

• Conservação

• Tonicidade


• Viscosidade


• Partículas


Segurança e conforto

Exigido o controlo do tamanho das partículas presentes

Suspensões (líquidas ou semi-sólidas): pós porfirizados ou micronizados

22.3

(Sintetizando)


• Esterilidade

• Conservação

• Tonicidade


• Viscosidade


• Partículas


Doseamento (conta-gotas)

Aplicação facilitada (cânulas)

Segurança

Pretende-se evitar a contaminação dos

recipientes multidose

• embalagens moles com conta-gotas fixo

• limite de volume

22.3

Até aqui…

as principais afeções oftálmicas tratadas

preparações oftálmicas (tipos de requisitos)

critérios tidos em conta no desenvolvimento de preparações oftálmicas

Aula TP

22.4. Enumerar as propriedades coligativas de solutos e definir, relacionar e

aplicar corretamente os conceitos de pressão osmótica, osmose, tonicidade,

osmolalidade (e osmolaridade), iso-(ou hiper- ou hipo)tonia, isosmia, hemólise

e plasmólise.

(Allen, Popovich, and Ansel 2007, 572–574)

(Allen, Popovich, and Ansel 2007, 481 – cápsula de física farmacêutica

15.1: propriedades coligativas dos fármacos)

(Debnam 2008)

22.5. Saber calcular a quantidade de soluto necessária para tornar uma

solução isotónica pelos métodos do abaixamento crioscópico (também

designado da comparação do ponto de congelamento), do equivalente em

cloreto de sódio e de White-Vincent.

UP6

Preparações parentéricas e para irrigação, e recipientes de uso farmacêutico

Preparações parentéricas e para irrigação

• Água para preparações injetáveis • Soluções isotónicas* preparadas em

“água para preparações injetáveis” de substâncias ativas** Eletrólitos Subs. osmoticamente ativas

(Glicina, sorbitol, manitol …) Recipientes unidose (interditos sistemas de adaptação a equipamentos de administração i.v.)

* Isotónicas com o sangue * *em Inglês: Active Pharmaceutical Ingredient (API)

23.1

Preparações parentéricas: Injetáveis

Preparações injetáveis

• Soluções

(aquosas, oleosas, mais raramente noutros solventes como o propelinoglicol)

• Suspensões

(oleosas ou aquosas, podem apresentar sedimento facilmente dispersível)

• Emulsões

(principalmente O/A, de aspeto homogéneo)

…Estéreis!

Prista vol. I, cap. 4.3.10: descrição e requisitos especiais da administração de injetáveis

23.2

Preparações parentéricas: Injetáveis 23.2

Preparações parentéricas: Injetáveis

s.c.:

•Soluções (aquosas ou oleosas)

•Suspensões (oleosas ou aquosas)

•Emulsões (O/A ou A/O)

•implantes

i.m.:

•Soluções (aquosas, oleosas,

noutros solventes)

•Suspensões (oleosas ou aquosas)

•Emulsões (O/A, A/O)

i.v.:

•Soluções (aquosas)

•Suspensões (aquosas, d<7 µm de pref.

< 1 µm )

•Emulsões (O/A, d<1 µm)

Controlo da cedência do fármaco

(prolongamento do efeito terapêutico):

Adm. s.c. ou i.m. de

• soluções oleosas

• suspensões (oleosas ou aquosas),

• ou em veículos viscosos ou, no caso

das injeções s.c., com subs.

adstrigentes (zinco)

Prista vol. I, cap. 4.3.10: descrição e requisitos especiais da administração de injetáveis

23.2

Perfusão é a introdução lenta e contínua duma substância medicamentosa, ou sangue, num organismo ou órgão. (Praticam-se perfusões intravenosas, subcutâneas…) Um grande volume introduzido rapidamente = administração em bolus

Preparações parentéricas: Para perfusão

+ Preparações parentéricas: Para injeção ou perfusão após diluição Pós para injeção ou para perfusão • preparação extemporânea de soluções e suspensões injetáveis e

para perfusão por adição de um líquido (estéril) ao recipiente do pó • Inclui substâncias liofilizadas* Geles injetáveis (coloides liófilos!) • Libertação no local de injeção modificada pela viscosidade Implantes • Sólidas (período de libertação longo)

23.2

Importante controlar no desenvolvimento e/ou produção:

• Esterilidade (nalguns casos adicionam-se excipientes de ação antimicrobiana)

• Isotonia (risco de hemólise - irreversível, ou plasmólise - reversível)

• pH (tanto mias importante quanto maior o volume e a sensibilidade do local de

injeção)

• Apirogenicidade

• Ausência de partículas nas soluções sem filtro terminal, >100 ml

Produção:

• Segue as recomendações da farmacopeia “5.1.1. Métodos de preparação de

produtos estéreis”

• Demonstra-se a eficácia do conservante antimicrobiano, se utilizado

• Usa-se água que satisfaça as exigências da “água para preparações injetáveis

a granel”

Preparações parentéricas 23.2

Preparações parentéricas

ENSAIOS:

Contaminação por partículas não

visíveis, (2.9.19.)

Esterilidade (2.6.1)

Uniformidade das preparações unitárias

(2.9.40) – suspensões em recipientes

unidose, pós para injeção ou perfusão

que não os liofilizados

Endotoxinas bacterianas (2.6.14)

Ou

Pirogénios (2.6.8) (10 ml/Kg de massa

do coelho nas preparações para

perfusão)

(rotulagem como “isenta de toxinas

bacterianas” ou “apirogénica”,

respetivamente)

Preparações para irrigação

ENSAIOS:

Esterilidade (2.6.1)

Endotoxinas bacterianas (2.6.14):

menos de 0,5 U.I/ml

Pirogénios (2.6.8) – quando não é

possível validar o de Endotoxinas

bacterianas (10 ml/Kg de massa do

coelho)

23.3

Aula TP

…Descrever sinteticamente os ensaios

de esterilidade, de endotoxinas

bacterianas e de pirogénios

(FP_9 2.6.1., 2.6.8., 2.6.9)

Preparações parentéricas

Recipientes:

• transparentes e estanques

• De vidro

• De plástico

• Seringas pré-cheias

Fecho

• Plástico ou elastómero

• Resistente à penetração de

uma agulha sem libertar

(muitos) fragmentos

• Garantem a obturação da

perfuração após retirada da

agulha

O que é um recipiente

estanque?

O fecho faz parte do

recipiente?

Diz a monografia das preparações parentéricas

acerca dos recipientes:

Aula T

23.4. …exigências relativas aos recipientes de vidro, plástico e rolhas de

borracha, nomeadamente: (FP_9, monografia das prep. parent., + 3.2_intro +

3.2.1 + 3.2.2 + 3.2.9)

a) Enumerar e descrever os tipos de vidro para uso farmacêutico segundo a

presença ou não de cor e segundo a composição

b) Definir o que é a resistência hidrolítica do vidro, o que expressa e como se

avalia

c) Enumerar e descrever os tipos de vidro quando à resistência hidrolítica …

d) Enumerar os outros ensaios exigidos nos recipientes de vidro destinados

às preparações aquosas para uso parentérico e interpretar e descrever os

princípios subjacentes a cada um deles.

Tipos de vidro

- Incolor

- Corado (com óxidos metálicos escolhidos em função do seu espectro de

absorção

- Vidro neutro ou borosilícico (composição resistente a choques

térmicos, com maior quantidade de óxidos de boro e de alumínio que

noutros vidros

- Vidro sódico-cálcico (composição de moderada resistência hidrolítica,

rica em óxidos de cálcio

Exprime o grau de estabilidade química do vidro

(resistência a ceder minerais solúveis, alcalinos)

Avaliada por titulação da alcalinidade de água

colocada em contacto com a superfície do vidro,

ou com este pulverizado

3.2.1. RECIPIENTES DE VIDRO PARA USO FARMACÊUTICO


ensaios

• de «resistência hidrolítica». (… é necessário proceder a um ou a vários

dos ensaios indicados)

efetuados para

• definir o tipo de vidro (I, II ou III)

• e controlar a resistência hidrolítica do vidro.

Além disso, os recipientes destinados às preparações aquosas para uso

parentérico são submetidas ao ensaio

• «Arsénio»

• e os recipientes de vidro corado submetidos ao ensaio «Transmissão de

luz nos recipientes de vidro corado».


Ensaio de «resistência hidrolítica».

O ensaio é realizado por titulação das soluções de extração obtidas nas

condições descritas para os ensaios A, B e C.

Tipo de recipiente Ensaio a realizar

Recipientes de vidro do tipo I e do tipo II Ensaio A (ensaio de superfície)

(para os distinguir dos recipientes

de vidro do tipo III)

Recipientes de vidro do tipo I Ensaio B (ensaio sobre o vidro

(para os distinguir dos recipientes pulverizado)

de vidro do tipo II e III) ou ensaio C* (ensaio de corrosão)

Recipientes de vidro do tipo I e do tipo II Ensaio A e B ou ensaios A e C

(quando é necessário determinar se

a resistência hidrolítica elevada é devida

à composição química ou ao tratamento

de superfície)

http://pt.wikipedia.org/wiki/Metal_alcalinoterroso

Metal alcalinoterroso – wiki:

As monografias da FP têm alguns erros, por exemplo a dos recipientes de

vidro…

As monografias são corrigidas ou alteradas alguma vez? Como se processa?

Pharmeuropa – link:

http://www.edqm.eu/en/pharmeuropa-bio-and-scientific-notes-584.html

“Contains proposals for new and revised monographs and general texts that

are intended for inclusion in the European Pharmacopoeia and are submitted

for public comment.”

18 3.2.1. Glass containers for pharmaceutical use Reference number: PA/PH/Exp. GLS/T (12) 1 ANP Monograph number: 30201

GLS 25.2 21.02.2013 30.06.2013

Text Group Issue Posted Deadline

Pharmeuropa 25.2: 3.2.1. Glass containers for pharmaceutical use

Reference number: PA/PH/Exp. GLS/T (12) 1 ANP Monograph number: 30201

http://pt.wikipedia.org/wiki/Metal_alcalinoterroso












http://pharmeuropa.edqm.eu/TextsForComment/




TEST C. TO DETERMINE WHETHER THE CONTAINERS HAVE BEEN

SURFACE-TREATED

(ETCHING TEST)

When it is necessary to determine if If there are doubts wether a container

has been surface-treated, and/or distinguish between type I and type II

glass containers, test C is used in addition to test A. Alternatively, test A and

B may be used. Test C may be carried out either on unused samples or on

samples previously tested for test A.

• «Transmissão de luz nos recipientes de vidro corado».

Aparelhagem. Um espectrofotómetro UV-VIS, equipado com um detector com

fotodíodo ou equipado com um tubo fotomultiplicador acoplado a uma esfera de

integração.

Preparação da amostra. Parta os recipientes de vidro ...Seleccione os

fragmentos que representem a espessura média da parede e ajuste-os para os

montar num espectrofotómetro. …

Método. Coloque a amostra no espectrofotómetro com o eixo cilíndrico paralelo à

fenda, de tal modo que o raio luminoso seja perpendicular à superfície da secção

e que as perdas de luz devidas à reflexão sejam mínimas. Determine a

transparência em relação ao ar na região espectral entre 290 nm e 450 nm,

continuamente ou em intervalos de 20 nm.

• «Transmissão de luz nos recipientes de vidro corado».

Limites. A transmissão de luz para os recipientes de vidro corado destinados a

preparações de uso NÃO parentérico não ultrapassa 10 por cento entre 290 nm

e 450 nm, sem ter em conta o tipo de vidro e a capacidade do recipiente. A

transmissão da luz observada nos artigos de vidro corado para preparações

para uso parentérico não ultrapassa os limites estabelecidos no quadro 5.

(mais transparentes ao UV-solar)

(menos transparentes ao UV-solar)

• «Arsénio»

Espectrometria de absorção atómica com geração de hidratos (2.2.23, Método I).

Utilize o extracto da solução obtido a partir dos recipientes de vidro do tipo I e do

tipo II, … como o descrito no ensaio A … (OU PADRÕES) +ácido clorídrico +

iodeto de potássio

Utilize um aparelho com geração de hidretos para introduzir a solução problema no

queimador de um espectrómetro de absorção atómica.

Limite: no máximo, 0,1 ppm de As

2.2.23. ESPECTROMETRIA DE ABSORÇÃO

ATÓMICA

PRINCÍPIO GERAL

A absorção atómica é o fenómeno observado

quando um átomo no estado fundamental

absorve uma radiação electromagnética de

comprimento de onda específico e passa a um

estado excitado. Os átomos no estado

fundamental absorvem energia na sua

frequência de ressonância e a radiação

electromagnética é atenuada devido à

ressonância. A absorção de energia é, em

teoria, proporcional ao número de átomos

presentes.

Existem 3 técnicas de atomização das

amostras.

– Atomização na chama

– Atomização electrotérmica

– Geração de hidretos e vapor frio

O vapor atómico também pode ser gerado no

exterior do espectrómetro. É o que acontece

quando se recorre ao método dito do vapor frio

para o mercúrio ou à geração de hidretos para

elementos como o arsénio, o antimónio, o

bismuto, o selénio e o estanho. (…)

Aula TP

23.4. …exigências relativas aos recipientes de vidro, plástico e rolhas de

borracha, nomeadamente: (FP_9, monografia das prep. parent., + 3.2_intro +

3.2.1 + 3.2.2 + 3.2.9)

a) Descrever a utilização dos diferentes tipos de vidro no acondicionamento

de preparações farmacêuticas.

b) Enumerar os requisitos gerais do vidro no acondicionamento dos

diferentes tipos de preparações parentéricas

c) Enumerar os ensaios de resistência hidrolítica do vidro e interpretar e

descrever os princípios subjacentes a cada um deles

d) Enumerar os critérios de escolha dos recipientes e fechos de matéria

plástica par auso farmacêutico e os cuidados a ter após a “primeira

escolha”.

e) Descrever os recipientes de matéria plástica destinados a acondicionar

soluções aquosa para perfusão

f) Reter que os fechos de borracha têm de ser igualmente selecionados com

critério e cumprir rigorosas exigências de qualidade

23.6. Enumerar, e para além da água descrever sucintamente, os principais

veículos para preparações injetáveis (Nogueira Prista, Correia Alves, and

Ramos Morgado 2012, vol. III, chap. 12.4.2.1 e 12.4.2.3–12.4.2.11) – há tabela

para completar

http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074909.htm

Lyophilization of Parenterals (FDA) – ver introdução

Liofilização

• O que é?

• Vantagens?

• Desvantagens? (no contexto de preparações parentéricas)

http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074909.htm

preparações estéreis introdução preparações oftálmicas (e

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