1

PrincPrincíípios do Uso Racional de pios do Uso Racional de Medicamentos de Suporte ao Medicamentos de Suporte ao Tratamento Tratamento AntineoplAntineopláásicosico

LENITA WANNMACHER

1

2

ISENÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES

Declaro total ausência de conflito de interesses sobre

o tema a ser exposto.

3

TÓPICOS

URM – conceito; seleção e fundamentação de ME; etapas da prescrição

Medicamentos de suporte ao tratamento oncológico – grupos e representantes farmacológicos racionais

44Asclépio ou Esculápio

““Existe uso racional quando osExiste uso racional quando ospacientes recebem os medicamentospacientes recebem os medicamentosapropriados apropriados àà

sua condisua condiçção clão clíínica,nica,

em doses adequadas em doses adequadas ààs suas s suas necessidades individuais, necessidades individuais, por perpor perííodo de tempo adequadoodo de tempo adequadoe ao menor custo posse ao menor custo possíível para vel para eles e sua comunidade.eles e sua comunidade.””

OMS, Conferência Mundial sobre URM, Nairobi, 1985

Uso Racional de Medicamentos

5

MEDICAMENTOS ESSENCIAISMEDICAMENTOS ESSENCIAIS

MEDICAMENTOS ESSENCIAIS SÃO OS QUE MEDICAMENTOS ESSENCIAIS SÃO OS QUE SATISFAZEM SATISFAZEM ÀÀS NECESSIDADES PRIORITS NECESSIDADES PRIORITÁÁRIAS DE RIAS DE SASAÚÚDE DA POPULADE DA POPULAÇÇÃO, DEVENDO ESTAR DISPONÃO, DEVENDO ESTAR DISPONÍÍVEIS VEIS EM TODO MOMENTO, EM QUANTIDADES SUFICIENTES, EM TODO MOMENTO, EM QUANTIDADES SUFICIENTES, NAS FORMAS FARMACÊUTICAS APROPRIADAS, COM NAS FORMAS FARMACÊUTICAS APROPRIADAS, COM GARANTIA DE QUALIDADE E A PREGARANTIA DE QUALIDADE E A PREÇÇO QUE O PACIENTE O QUE O PACIENTE E A COMUNIDADE POSSAM PAGAR. E A COMUNIDADE POSSAM PAGAR.

OMS, 2002OMS, 2002

6

CRITCRITÉÉRIOS MAIORES DE SELERIOS MAIORES DE SELEÇÇÃO*ÃO*

EficEficááciacia SeguranSeguranççaa ConveniênciaConveniência do do pacientepaciente QualidadeQualidade CustoCusto comparativo favorcomparativo favoráávelvel

* * fortementefortemente baseadosbaseados em evidênciaem evidência

SeleSeleçção de MEão de ME

7

ComparaComparaççãoão

entre diferentes estratentre diferentes estratéégiasgiasTratar X Não tratar

Medicamento X Placebo

Medicamento novo X Medicamento usual

NNííveis de evidênciaveis de evidência

Qualidade

Poder

Graus de recomendaGraus de recomendaççãoão

Evidência fundamentadora de Evidência fundamentadora de condutascondutas

8

IndicaIndicaçção e seleão e seleçção apropriadasão apropriadas

Esquema de administraEsquema de administraçção adequadoão adequado

Paciente em coPaciente em condindiçções de receber o tratamento ões de receber o tratamento proposto: aproposto: ausência de contraindicausência de contraindicaçções e menor ões e menor potencial de interapotencial de interaçções e efeitos adversos.ões e efeitos adversos.

DispensaDispensaçção e administraão e administraçção corretas, ão corretas, incluindo informaincluindo informaçção adequada para o paciente.ão adequada para o paciente.

Seguimento do paciente.Seguimento do paciente.

URMURM

9

Dor aguda leve ou moderada e Dor aguda leve ou moderada e hipertermiahipertermia AnalgAnalgéésicos não opioidessicos não opioides

Ácido acetilsalicílico (600/650 mg VO) Edwards J, Oldman A, Smith LA, Collins S, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Single dose oral aspirin for acute pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010 Art. No. CD002067.

72 RCTs

(n= 6550), controlados por placebo, red. 50% dor

= 4,4; NND = 28 (19-52)

Paracetamol (600/650 mg VO) Toms Laurence, McQuay Henry J, Derry Sheena, Moore R Andrew. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) for postoperative pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010 Art. No. CD004602.

51 RCTs

(n= 5762), controlados por placebo, NNT= 4,6 (3,9-5,5), por 4 h, efeitos

adversos mínimos e leves

Dipirona (500 mg VO) --

febre intensa, não controlada ou em pacientes intolerantes a outros antitérmicos (forma injetável) Edwards J, Meseguer F, Faura C, Moore RA, McQuay HJ, Derry S. Single dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD003227.

15 RCTs, n= 173, comparação

com placebo ou

controles ativos, alívio

de dor

em 70% dos pacientes, por 4-6 h

Ibuprofeno (200 mg e 400 mg VO)Derry C, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Single dose oral ibuprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane

Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD001548. 72 RCTs

(n= 9186), controlados por placebo, NNT (200 mg) = 2,7

(2,5-3,0) e NNT (400 mg) = 2,5

(2,4-2,6), por 4-6 h

10

Dor aguda leve ou moderada e Dor aguda leve ou moderada e hipertermiahipertermia AnalgAnalgéésicos não opioidessicos não opioides

Quando outro AINE diverso de ibuprofeno é requerido:

Naproxeno

- mesma eficácia e risco intermediário de reações adversas, especialmente gastrintestinais. Coorte retrospectiva (48.566 pacientes cardiopatas) - usuários de naproxeno apresentaram as menores taxas ajustadas de doença coronariana grave (infarto do miocárdio e morte por coronariopatia) e doença cardiovascular grave (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral), comparativamente a não usuários de AINEs e a usuários de outros AINEs.

Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, Castellsague

J, Murray KT, Stein CM et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal

antiinflammatory

drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 155-163.

Solomon DH. Searching for a safe analgesic in patients with cardiovascular disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 146-147.

11

Dor aguda moderada no câncerDor aguda moderada no câncer AnalgAnalgéésicos não opioidessicos não opioides e opioidese opioides

AINE ou AINE ou paracetamolparacetamol, isolados ou combinados com opioides, para dor do câncer , isolados ou combinados com opioides, para dor do câncer

42 RCTs

(n= 3084), controlados por placebo ou

entre si, isolados

versus associações; a variabilidade

dos estudos

impediu

a meta-análise.

AINEs

são

mais

eficazes

do que o placebo para a dor

do câncer.

Não

há

evidências

de superioridade

de um

sobre outro

AINE em termos de eficácia.

Combinações

de um

AINE com um

opioide não

mostraram

diferença

(4 de 14 estudos), ou

houve

apenas tendência

estatística

de superioridade

(1 de 14 estudos), ou

discreta vantagem

estatisticamente

significativa (9 de 14 estudos), comparativamente aos

fármacos em monoterapia.

A pequena

duração

dos estudos

não

permite a generalização

dos achados

de eficácia

e segurança

de AINEs

para dor

de câncer.

Analgésicos opioides não apresentam efeito teto. Entretanto, seu aumento de dose é

limitado pelo efeito teto do agente não opioide ou pelo aparecimento de efeitos adversos causados por quaisquer dos fármacos da associação.

McNicol

Ewan

D, Strassels

Scott, Goudas

Leonidas, Lau

Joseph, Carr

Daniel

B. NSAIDS or

paracetamol, alone

or

combined

with

opioids, for

cancer

pain. Cochrane Database

of

Systematic

Reviews. In: The Cochrane Library, Issue

9, 2010 Art. No. CD005180.

12

Dor aguda moderada no câncerDor aguda moderada no câncer AnalgAnalgéésicos não opioidessicos não opioides e opioidese opioides

ParacetamolParacetamol

com codecom codeíína na dor pna na dor póóss--operatoperatóória ria 26 RCTs

(n= 2295), controlados por placebo

NNT (1000+60 mg) = 2,2 (1,8-2,9); NNT (600+60 mg) = 3,9 (2,9-4,5); NNT (300 +30 mg) = 6,9 (4,8-12)

NNT para evitar remedicação

= 5,6 (4,0-9,0) com a associação

(600+60 mg, a cada 4-6 h)

Tempo para necessitar

analgésico de resgate: 4 h com a associação

e 2 h com placebo.

Eventos adversos de leve a moderada intensidade

foram

maiores

com a associação comparativamente ao

placebo.

Toms

L, Derry

S, Moore

RA, McQuay

HJ. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with

codeine

for

postoperative

pain

in adults. Cochrane Database

of

Systematic

Reviews. In: The Cochrane Library, Issue

9, 2010 Art. No. CD001547.

13

Dor aguda intensa no câncer Dor aguda intensa no câncer AnalgAnalgéésicos opioidessicos opioides

A maioria dos pacientes com câncer avançado experencia dor.

O tratamento da dor do câncer é baseado em terapia escalonada (OMS). 71% a 100% dos pacientes obtêm analgesia adequada. 10% a 30% não respondem àmorfina ou apresentam efeitos adversos limitantes.

Morfina é o medicamento de escolha no manejo da dor intensa, por mostrar a maioreficácia analgésica e ser mais custoefetiva. Morfina oral é a mais indicada.

Opioides transdérmicos (fentanila e buprenorfina) devem ser reservados para pacientes com demandas estáveis.

Os prescritores devem guiar-se pelas regras da terapia escalonada e somente usar fármacos com que estejam familiarizados.

O passo para o degrau seguinte deve ser dado após utilizar a dose máxima do fármaco próprio da cada etapa.

Quigley C. The role of opioids in cancer pain. BMJ 2005; 331:825-829.

14

Dor aguda intensa no câncer Dor aguda intensa no câncer AnalgAnalgéésicos opioidessicos opioides

Morfina

- 54 ECRs (3749 participantes)morfina oral de liberação imediata (MLI) x morfina oral de liberação modificada (MLM) – 15 estudos

MLM em diferentes concentrações – 12 estudosavaliação de produtos com liberação de 24 horas – 5 estudosMLM x outros opioides – 13 estudosMLI x outros opioides – 6 estudosMLM oral x MLM retal – 2 estudosMLI oral x MLI por outra via de administração – 2 estudosMLM comprimido x MLM suspensão – 1 estudoMLM x não opioides; MLI x não opioides; morfina oral x morfina epidural (1 estudo, cada)

Wiffen

PJ, McQuay

HJ. Oral morphine

for

cancer

pain. Cochrane Database

of

Systematic

Reviews.

In: The

Cochrane Library, Issue

9, 2010. Art. No. CD003868.

15

Dor aguda intensa no câncer Dor aguda intensa no câncer AnalgAnalgéésicos opioidessicos opioides

Ensaios clínicos de morfina são insuficientes dada a importância desse medicamento. Seu desenho experimental e número de participantes por estudo não permite a obtenção de dados apropriados para a meta- análise. Não está claro se os ensaios têm poder suficiente para detectar diferenças entre formulações e medicamentos de comparação. Nove estudos adicionados a essa revisão reforçam a ideia de que é possível usar MLM para titular o efeito analgésico. Há evidência qualitativa de que a eficácia da morfina oral é comparável à de outros opioides disponíveis. Há limitada evidência de que fentanila por via transmucosa determine mais rápido alívio de dor.

Wiffen

PJ, McQuay

HJ. Oral morphine

for

cancer

pain. Cochrane Database

of Systematic

Reviews. In: The

Cochrane Library, Issue

9, 2010. Art. No. CD003868.

16

Dor aguda intensa no câncer Dor aguda intensa no câncer AnalgAnalgéésicos opioidessicos opioides

Fentanila em dor aguda episódica (breakthrough)4 estudos (393 participantes): Fentanila oral transmucosa (FOT) x placebo x morfina e

em diferentes concentrações mostrou-se eficaz.Zeppetella

G, Ribeiro

MDC. Opioids

for

the

management

of

breakthrough

(episodic) pain

in cancer

patients. Cochrane Database

of

Systematic

Reviews. In: The Cochrane Library, Issue

9, 2010. Art. No. CD004311.

6 ECRs: fentanila intranasal (FIN) - fentanila oral transmucosa (FOT) - fentanila comprimido oral (FC) - morfina oral x placebo; diferença de intensidade de dor em 15 min (escala): 1,7 pontos FIN x 0,4 pontos FOT x 0,5 pontos FC em relação ao placebo. A superioridade de FIN foi mantida em todos os tempos medidos antes de 45 minutos.

Vissers

D, Stam

W, Nolte

T, Lemre

M, Jansen J. Efficacy

of

intranasal

fentanyl

spray versus other

opioids

for

breakthrough

pain

in cancer. Curr Med Res Opin 2010; 26(5):1037-1045.

17

NNááusea e vômitousea e vômito EmetogenicidadeEmetogenicidade de quimioterde quimioteráápicos intravenosospicos intravenosos

17

Nível Incidência

estimada de êmese

sem

profilaxiaFármacos

1 Risco Mínimo < 10%Bevacizumabe, bleomicina, vincristina,

vinorelbina

2 Risco Baixo 10% a 30%Cetuximabe, docetaxel, etoposídeo, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, topotecana

3 Risco Moderado 31% a 90%Carboplatina, ciclofosfamida

≤1,5g/m2, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina,

oxaliplatina

4 Risco Alto > 90%Carmustina, cisplatina, ciclofosfamida

>1,5g/m2, dacarbazina, estreptozocina

18

NNááusea e vômitousea e vômito EmetogenicidadeEmetogenicidade de quimioterde quimioteráápicos oraispicos orais

Nível Incidência

estimada de êmese

sem

profilaxiaFármacos

1 Risco Mínimo < 10% Clorambucila, hidroxiureia, metotrexato, gefitinibe, erlotinibe, tioguanina

2 Risco Baixo 10% a 30% Capecitabina, fludarabina

3 Risco Moderado 31% a 90% Ciclofosfamida, etoposídeo, temozolomida, vinorelbina

4 Risco Alto > 90% Procarbazina

19

NNááusea e vômitousea e vômito Medidas geraisMedidas gerais

Prover ambiente confortável e livre de odoresProver distrações (música e televisão)Lavar a boca com soluções refrescantesMascar chicletes e chupar balas para mascarar o gosto de agentes como

ciclofosfamida.Entretanto, evidências relativas a essas recomendações são exíguas.

ECR (14 HU; n=208) terapia antiemética padrão x terapia antiemética padrão + programa de enfermagem (consulta, otimização da profilaxia, aconselhamento nutricional, relaxamento) para reduzir anorexia/ náusea/vômito em pacientes com câncer. NS (P = 0,733).

Jahn P et al. Reduction of chemotherapy-induced anorexia, nausea, and emesis through a structured nursing intervention: a cluster-randomized multicenter trial. Support Care Cancer 2009; 17 (12):1543- 1552.

20

NNááusea e vômitousea e vômito AntiemAntiemééticosticos

Nível Emetogênico

Antes da quimioterapia Depois da quimioterapia

1 Nenhum Nenhum

2Dexametasona

ou proclorperazinaNenhum

3 Antraciclinas

+ ciclofosfamida

Antagonista 5-HT3 + dexametasona

+ aprepitanto

Dexametasona

ou aprepitanto

nos dias 2 e 3 3 Outros esquemas

Antagonista 5-HT3 + dexametasona Antagonista 5-HT3 +dexametasona

nos dias 2 e 34 Antagonista 5-HT3 + dexametasona

+ aprepitanto

Dexametasona

nos dias 2 a 4 e aprepitanto

nos dias 2 e 3

1.The Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). Ann Oncol 2006; 17:20-28.

21

NNááusea e vômitousea e vômito AntiemAntiemééticosticos em quimioterapia nem quimioterapia níível 4vel 4

Agentes antisserotoninérgicos

equiparam-se em suas propriedades antieméticas

e efeitos adversos, sendo discutível a existência de vantagem marginal de algum representante.

16 ECRs

(7808 participantes) –

9 estudos

-

granisetrona

versus ondansetrona; demais

comparações

–

1 estudo

cada.Granisetrona

e ondansetrona

mostram

resultados similares em vômito

agudo (OR= 0,89; IC95%: 0,78-

1,02), náusea aguda (OR= 0,97; 0,85-1,10), vômito

retardado (OR= 1,00;0,74-1,34) e náusea retardada (OR=0,96; 0,75-1,24). Efeitos

adversos foram

similares, exceto

por constipação

que foi

menor com ondansetrona.

Billio

A, Morello

E, Clarke

MJ. Serotonin

receptor antagonists

for

highly

emetogenic

chemotherapy

in adults. Cochrane Database

of

Systematic

Reviews. In: The Cochrane Library, Issue

9, 2010. Art. No. CD006272.

ECR fase III (n=1114): Palonosetrona

+ dexametasona

versus granisetrona

+dexametasonaFase aguda (0-24 h) –

eficácia

não

inferior a granisetronaFase retardada (24-120 h): palonosetrona

foi

superior a granisetrona

na

resposta

completa (sem

episódios

de vômito

e sem

medicação

de resgate) (P<0,0001). Perfil de segurança

similar entre os dois

antieméticos.Saito

M et al. Palonosetron

plus dexamethasone

versus granisetron

plus dexamethasone

for

prevention

of

nausea and

vomiting

during

chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative

phase

III trial. Lancet Oncol 2009; 10 (2): 115-124.

Aprepitanto

+ ondansetrona

+ dexametasona

x ondansetrona

+ dexametasona. O esquema que incluiu o antagonista dos receptores da neurocinina-1 mostrou-se superior.

Ann Oncol 2006; 17:1000-1006.

22

NNááusea e vômitousea e vômito AntiemAntiemééticosticos em quimioterapia nem quimioterapia níível 3vel 3

RCT de fase III (848 participantes)

Aprepitanto, ondansetrona

e dexametasona versus ondansetrona

e dexametasona, administrados oralmente.

Mais pacientes no grupo aprepitanto

alcançaram

os desfechos

de não

vomitar e não

precisar de medicação

de resgate

até

120 h após a quimioterapia,

estando ou

não

recebendo

esquemas com antraciclina

e ciclofosfamida. A incidência

de eventos adversos foi

similar entre os dois

grupos.

Rapoport

BL, Jordan K, Boice

JA, Taylor A, Brown C, Hardwick

JS, et al. Aprepitant

for

the

prevention

of

chemotherapy-induced

nausea and

vomiting

associated

with

a broad

range

of

moderately

emetogenic

chemotherapies

and

tumor types: a randomized, double-blind

study. Support Care Cancer 2010;18(4):423-431.

23

NNááusea e vômitousea e vômito AntiemAntiemééticosticos em vômito e nem vômito e nááusea não relacionados a usea não relacionados a quimioquimio ou radioterapia ou radioterapia antineoplantineopláásicassicas

“Que evidência dá

suporte a escolhas de antieméticos em câncer avançado?”

Revisão sistemática de 93 estudos (14 RCTs)Metoclopramida – modesta evidência de eficácia nesses pacientes;Octreotida, dexametasona e butilbrometo de hioscina – eficazes em reduzir

sintomas de obstrução intestinal;Múltiplos antieméticos x antiemético único – sem evidência de

superioridade;Modificação de dose, substituição do agente intraclasse ou entre classes

ou substituição de agente único por combinação - pobre evidência de obtenção de melhor resultado.

Davis MP, Hallerberg

G; Palliative

Medicine Study

Group of

the

Multinational

Association

of

Supportive

Care in Cancer. A systematic

review

of

the

treatment

of

nausea and/or

vomiting

in cancer

unrelated

to

chemotherapy

or

radiation. Pain Symptom Manage 2010; 39 (4): 756-767.

24

ECR (n=164 em uso de capecitabina

oral) programa domiciliar x cuidado padrão por 18 semanas

Melhora

significativa de mucosite

oral, diarreia, constipação, náusea, dor, fadiga (4 ciclos iniciais) e insônia

(todos P < 0,05) e diminuição

de dias

de

hospitalização

(57 x 167; P = 0,02)Molassiotis

A et al. Effectiveness

of

a home

care

nursing

program

in the

symptom

management

of

patients

with

colorectal

and

breast

cancer

receiving

oral chemotherapy: a randomized, controlled

trial. J Clin Oncol 2009; 27(36):6191-6198.

Substituição

de morfina por metadona resulta em significativa redução

de constipação

(P < 0,001) e xerostomia

(P = 0,03).

Cubero DI, del Giglio A.Early switching from morphine to methadone is not improved by acetaminophen in the analgesia of oncologic patients: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Support Care Cancer 2010; 18 (2): 235-242.

ConstipaConstipaçção e diarreiaão e diarreia

25

ECR (n=150 pacientes com câncer colorretal

em uso 5-FU) Suplementação

vs. não

suplementação

de Lactobacillus rhamnosus GG e fibras

A suplementação

determinou

menos diarreia de graus

3 ou

4 (22% vs. 37%; P=0,027) e menos desconforto

abdominal, menos necessidade

de hospitalização

e de redução

de doses

do quimioterápico

devida

à

toxicidade

intestinal.Osterlund

P et al. Lactobacillus supplementation for diarrhoea

related to chemotherapy of colorectal cancer: a randomised

study. Br J Cancer 2007; 97 (8): 1028-1034.

ECR (n=215 pacientes com câncer anorretal

em quimioterapia ou

radiação)Acetato de octreotida

de longa ação

(LAO) vs. placebo, por via

IM

Incidência

de diarreia aguda de graus

2-4 foi

similar em ambos os grupos (49% placebo vs. 44% LAO; P = 0,21).

Zachariah B et al. Octreotide

acetate in prevention of chemoradiation-induced diarrhea in anorectal

cancer: randomized RTOG trial 0315.

J Natl Cancer Inst 2010; 102(8): 547-556.

ConstipaConstipaçção e diarreiaão e diarreia

26

ECR (n= 150) Controle de dor aguda e crônica pós-mastectomia

com venlafaxina

x gabapentina

x placebo, administrados por 10 d, iniciando na véspera da cirurgia.Dor aguda: V = G na redução da demanda de analgésicos nos 10 primeiros dias. Dor crônica (6 meses): V, mas não G, reduziu a incidência de síndromes dolorosas pós-

mastectomia. G só

mostrou eficácia em dor de caráter neuropático.Amr

YM, Yousef

AA. Evaluation

of

efficacy

of

the

perioperative

administration

of

Venlafaxine

or

gabapentin

on

acute

and

chronic

postmastectomy

pain. Clin J Pain 2010; 26(5): 381-385.

ECR (n=309 pacientes com câncer de próstata sob uso de leuprorrelina

por 6 meses e com fogachos)

Venlafaxina

x acetato de medroxiprogesterona x ciproterona

por 6 meses Frequência diária de fogachos diminuiu com os 3 fármacos em relação à

situação basal (

P < 0,0001), mas foi maior com medroxiprogesterona/ciproterona.

Irani

J et al. Efficacy

of

venlafaxine, medroxyprogesterone

acetate, and

cyproterone

acetate

for

the

treatment

of

vasomotor hot flushes

in men

taking

gonadotropin-releasing

hormone

analogues

for

prostate

cancer: a double-blind, randomised

trial. Lancet Oncol 2010; 11(2): 147-154.

FFáármacos que atuam sobre ormacos que atuam sobre o SNCSNC

27

ECR (n= 50 crianças entre 1-18 anos, com câncer e necessidade de inserção de agulha subcutânea)

Midazolam

oral em baixa dose x placebo, administrado antes da inserção de agulha. No grupo midazolam

ocorreu menor medo segundo pais (P = 0,001), enfermeiros

(P = 0,001) e crianças

(P = 0,015). Pais

e enfermeiros

referiram

menor aflição

(P = 0,020 e 0,007, respectivamente). Os efeitos

foram

mais

pronunciados em crianças

<7 anos. Hedén

L, von

Essen L, Frykholm

P, Ljungman

G. Low-dose oral midazolam reduces fear

and

distress during

needle

procedures

in children

with

cancer. Pediatr Blood Cancer 2009; 53 (7):1200-1204.

Revisão

sistemática de 30 ECRs

mostrou

que pré-medicação

com midazolam

oral em crianças

reduziu

a ansiedade

associada

com separação

dos familiares e indução anestésica, com mínimo efeito

no tempo de recuperação. Não

afetou

agitação

na emergência

e comportamentos

na

unidade

pós-anestésica e no domicílio.Cox RG

et al. Evidence-based

clinical

update: does

premedication

with

oral midazolam lead

to

improved

behavioural

outcomes

in children? Can J Anaesth 2006; 53 (12):1213-1219.

FFáármacos que atuam sobre ormacos que atuam sobre o SNCSNC

28

HiperuricemiaHiperuricemia

Estudo observacional não randomizado (n=32 crianças com síndrome de lise tumoral)Rasburicase (forma recombinante de urato oxidase) vs. AlopurinolRasburicase foi mais eficaz em reduzir os níveis séricos de ácido úrico nas 4 h após a

administração (P< 0,0001), com menor aumento de creatinina sérica em comparação a alopurinol. 56% x 0% dos pacientes que receberam alopurinol e rasburicase, respectivamente, necessitaram hemodiálise.

Sánchez Tatay V et al. Rasburicasa

versus alopurinol

como tratamiento de la hiperuricemia en el síndrome de lisis tumoral. Anales de Pediatría 2010; 72 (2):103-110.

Estudo retrospectivo do tratamento de SLT com dose única de rasburicase em 21 adultos. Houve redução média de 89,7% ácido úrico em relação aos níveis basais nas primeiras 24 h (P < 0,001), mantendo-se normais por 48 h. Os níveis de creatinina não se modificaram em relação à medida basal.

Campara M, Shord

SS, Haaf

CM. Single-dose rasburicase

for

tumour

lysis

syndrome

in adults: weight-

based

approach. J Clin Pharm Ther 2009;34(2):207-213.

29

MucositesMucosites

Revisão Cochrane de 32 ECRs (n=1505)Cloridrato de benzidamina vs. placeboSucralfato vs. placeboLaser de baixo nível vs. procedimento sham

Somente o laser mostrou redução de mucosite grave comparativamente ao procedimento simulado (RR=5,28; IC95%:2,30-12,13).

Menor uso de opioides por hora e menor duração de dor (1,9 dias menos; IC95%:0,3-3,5) ocorreram com analgesia controlada pelo paciente versus infusão contínua.

Clarkson

JE, Worthington

HV, Furness S, McCabe

M, Khalid

T, Meyer S. Interventions

for

treating

oral mucositis

for

patients

with

cancer

receiving

treatment. Cochrane Database Syst Rev 2010 Aug

4;8:CD001973.

30

MucositesMucosites

No authors. Oral mucositis

due

to

cancer

treatments. Orodental hygiene

and

ice cubes. Prescrire Int 2008 Feb;17(93):33-35.

Esta complicação pode ser atenuada com extração de dentes com lesão, tratamento de cáries e cuidados com traumas devidos a dentaduras.

Chupar gelo durante a quimioterapia reduz a incidência de mucosite oral grave, de 14-74% para 4-21% (3 ECRs -200 pacientes)

Analgésicos (especialmente morfina) são usados para dor intensa.Anestésicos locais não foram testados, mas podem causar sensação de

queimação e edema orofaríngeo. Na prática, prevenção de mucosite oral devida a quimio e radioterapia

antineoplásicas se baseia em cuidados orodentais e gelo, em vez de medicamentos.

31

MucositesMucosites

No authors. Palifermin: new

drug. Prevention

of

oral mucositis: inappropriate

evaluation. Prescrire Int 2007 Aug;16(90):135-138.

RCT (n=212 adultos tratados com alta dose de quimioterápicos e irradiação total)

Palifermin vs. PlaceboRedução da incidência de mucosite oral grave (63% versus 98%) e de

sua duração (3 dias versus 9 dias)Esquema de administração: não se conhece dose ótimaEfeitos adversos: hiperpigmentação, eritema e edema cutâneos;

anafilaxiaTratamento caro: 4800 euros na França

No authors. Palifermin: anaphylaxis, oedema

and

hyperpigmentationSucking

ice is

safer

for

preventing

mucositis. Prescrire Int 2009 Dec; 104: 257.

32

Toxicidade induzida por metotrexato

Ortiz Z, Shea B, Suarez-Almazor ME, Moher D, Wells GA, Tugwell P. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010 Art. No. CD000951.

7 ECRs

(n= 307 pacientes; 147 tratados com suplementação

de folato, 80 com ácido folínico

e 67 com ácido fólico.

Redução

de 79% em efeitos

em mucosas e sistema gastrintestinal com ácido fólico (OR= 0,21; IC95%: 0,10-0,44).

Redução

de 43% com ácido folínico, sem

significância

estatística

(OR = 0,57; IC95%: 0,28-1,15).

Não

se observaram

maiores

diferenças

com baixas

ou

altas doses

de ambos os agentes.

Ácido folínico

é

mais

caro.

33

Toxicidade induzida por ciclofosfamida e ifosfamida

Prevenção

de cistite

hemorrágica (CH)Hidratação vigorosaDiurese frequenteAlcalinização urináriamesna

(especialmente em altas doses dos antineoplásicos)

Estudo não randomizado

com controles históricos (n=80) Irrigação contínua da bexiga + mesna

vs. protocolo usual

Ocorrência

de CH: 32% vs. 50% (P = 0,11). Duração

média

de CH: 10 vs. 18 dias

(P = 0,02).

Duração

de hospitalização: 0,2 vs. 39,6 (P < 0,001)Hadjibabaie

M

et al. Continuous bladder irrigation prevents hemorrhagic cystitis after allogeneic

hematopoietic cell transplantation. Urol Oncol 2008; 26(1): 43-46.

34

Neutropenia e mieloxicidade Filgrastim, lenograstim e pegfilgrastim

Meta-análise

de 3 estudos

(n= 608 pacientes em quimioterapia)G-CSF biossimilar

(XMO2) x filgrastim

em profilaxia no primeiro

ciclo de quimioterapiaXM02 demonstrou

não

inferioridade

em comparação

a filgrastim

quanto

à

incidência

de neutropenia

febril, sem

relação

com o regime quimioterápico. Engert

A

et al. Incidence of febrile neutropenia

and myelotoxicity

of chemotherapy: a meta-analysis of biosimilar

G-CSF studies in breast cancer, lung cancer, and non-Hodgkin's lymphoma. Onkologie 2009; 32(10):599-604.

Wang J

et al. Prophylactic

use of

granulocyte

colony-stimulating

factor after

chemotherapy

does

not

affect

survival

rate

in acute

myeloid

leukemia: a meta-analysis. Acta Haematol 2009;121(4):223-

226.

Meta-análise

de 11 estudos

(n= 2282 pacientes em quimioterapia por câncer de mama) que compararam

profilaxia primária

com pegfilgrastim

versus manejo usual de neutropenia

febril (NF) mostrou

redução

de sua

frequencia

com

pegfilgrastim

(OR: 0,124; IC95%: 0,08-

0,194; P<0,0001). von Minckwitz G

et al. Febrile neutropenia

and related complications in breast cancer patients receiving pegfilgrastim

primary prophylaxis versus current practice neutropaenia

management: results from an integrated analysis. Eur J Cancer 2009; 45 (4): 608-617.

35

Avaliação econômica do uso de filgrastim e pegfilgrastim Administração única por ciclo com pegfilgrastim e 6 administrações diárias de filgrastim

Risco absoluto estimado de NF associada a pegfilgrastim foi 5,5% e 10,5% menor daquele visto com filgrastim usado por 11 e 6 dias, respectivamente. No cenário do RU, a profilaxia primária com pegfilgrastim foi mais custo-efetiva comparativamente a filgrastim. Liu Z

et al. The economic value of primary prophylaxis using pegfilgrastim

compared with filgrastim

in patients with breast cancer in the UK. Appl Health Econ Health Policy 2009; 7(3):193-205.

Pegfilgrastim permaneceu mais custo-efetivo, com incremento inferior ao limite aceito de 50000 euros/ano de vida ganho em análises de sensibilidade. Danova

M

et al. Cost-effectiveness of pegfilgrastim

versus six days of filgrastim

for preventing febrile neutropenia

in breast cancer patients. Tumori 2009; 95(2):219-226.

Pegfilgrastim é custo-efetivo em profilaxia primária de NF em pacientes sob quimioterapia mielossupressiva. Limitação dos estudos consiste na falta de evidência direta entre uso do fármaco e redução de mortalidade por NF. Lyman G

et al. Cost-effectiveness of pegfilgrastim

versus 6-day filgrastim

primary prophylaxis in patients with non-Hodgkin's lymphoma receiving CHOP-21 in United States. Curr Med Res Opin 2009; 25 (2): 401-411.

36

Infecções oportunistas

Uso em infecções não sensíveis e doenças não infecciosas, sob esquemasinadequados, especialmente em profilaxia e terapia empírica, terminaram por gerar resistência microbiana, decorrente da capacidade infinita de muitos micro- organismos desenvolverem mecanismos de defesa.

O aumento de resistência a antimicrobianos de uso corrente requer a descoberta de novos representantes, que, expostos ao mesmo desgaste, exigem o desenvolvimento de outros agentes, realimentando o processo.

Praticamente todos os grupos de antibióticos datam das décadas de 1940 e 1950, reconhecendo-se haver esgotamento de descobertas de novos antibióticos sintetizados por fungos.

Novos representantes são comercializados com base em estudos de não inferioridade, aferindo desfechos substitutos, com comparações inadequadas.

37

Infecções oportunistas

Há forte pressão comercial pela preferência de indicação de novos representantes.

A eficácia microbiológica desses agentes não supera, em geral, a de agentes tradicionais.

Ensaios clínicos também mostram, como regra, equivalência de novos e antigos representantes.

Aventadas vantagens em outras condições, como comodidade posológica, melhor tolerabilidade, aliada à irresistível atração pela novidade, determinam forte tendência de emprego de novos agentes na prática assistencial.

Há poucas situações clínicas em que se demonstrou clara sinergia de associação de antimicrobianos, destacando-se o benefício em tuberculose, malária e AIDS.

38

Muito obrigada!