pablo fernando lauxen falsa folha de rosto …
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PABLO FERNANDO LAUXEN
FALSA FOLHA DE ROSTO
EVOLUÇÃO DA NEOPLASIA INTRA-EPITELIAL
PROSTÁTICA
Trabalho apresentado à Universidade
Federal de Santa Catarina, como requisito
para a conclusão do Curso de Graduação
em Medicina.
Florianópolis
Universidade Federal de Santa Catarina
2006
ii
PABLO FERNANDO LAUXEN
FOLHA DE ROSTO
EVOLUÇÃO DA NEOPLASIA INTRA-EPITELIAL
PROSTÁTICA
Trabalho apresentado à Universidade
Federal de Santa Catarina, como requisito
para a conclusão do Curso de Graduação
em Medicina.
Presidente do Colegiado: Prof. Dr. Maurício José Lopes Pereima
Professor Orientador: Prof. Dr. Rogério Paulo Moritz
Professor Co-orientador: Prof Dra. Maria Beatriz Cacese Shiozawa
Florianópolis
Universidade Federal de Santa Catarina
2006
iii
DEDICATÓRIA
Aos meus pais, Carmen Therezinha
Lauxen e João Edison Lauxen, os grandes
responsáveis pelo apoio infinito.
iv
AGRADECIMENTOS
À minha família, que me deu suporte e formação moral e emocional desde sempre
para que eu pudesse perseguir e atingir os objetivos almejados.
À minha namorada, Naninha, que seguiu do meu lado mesmo quando eu não pude
seguí-la, buscando forças para me aturar não sei onde, mesmo quando ela tinha os próprios
problemas para resolver.
Ao amigo e quase irmão José Moritz, que esteve presente em boa parte dessa minha
passagem por mais uma etapa de vida, dividindo alegrias, estresses, histórias e frustrações
(sociedade é para isso também).
À amigona Malu, que investiu muito em nossa amizade fazendo solidificar o carinho
que sinto por ela.
À Nicole, amiga extremamente querida e divertida que deu ajuda fundamental para a
concretização deste trabalho, por vezes indo até tarde da noite em frente ao computador do
laboratório caçando prontuários.
Aos meus amigos, nos quais encontrei a amizade personificada, a base de sustentação
para a vivência fora de casa, sendo muitas vezes a minha família.
Aos professores, que demonstraram que a dedicação à Medicina pode ser ilimitada.
Aos meus orientadores, prof. Dr. Rogério P. Moritz e prof. Dra. Maria Beatriz C.
Shiozawa, pelo grande auxílio na continuação deste trabalho nos momentos em que parecia
não ter mais como evoluir.
À minha turma de medicina toda, ATM 2007/1, que mostrou que mesmo com
diferenças e algumas desavenças é possível manter um grupo bastante unido e amigável.
v
RESUMO
Introdução. A neoplasia intra-epitelial prostática (PIN) é o mais provável precursor
do câncer de próstata, diagnosticado em biópsias de próstata, sendo que aproximadamente
35% evoluem para câncer.
Objetivos. Avaliar a incidência de PIN em biópsias de próstata, sua concomitância
com câncer e padrões de PSA, idade, toque retal, intervalo entre as biópsias e condutas.
Métodos. Foram avaliadas retrospectivamente 510 biópsias de próstata e 121 laudos
de peças de prostatectomia radical. Os prontuários forneceram informações sobre valores de
PSA sérico, toque retal e idade. Foram identificados 19 pacientes submetidos a uma segunda
biópsia. Ao comparar a diferença estatística entre as proporções, foi utilizado o teste do Qui-
quadrado ao nível de confiança de 95%.
Resultados. Em 61 (11,96%) das 510 biópsias foi identificado PIN isolado; em
14,71% PIN e câncer concomitantes e 25,69% de câncer. Das 121 peças cirúrgicas, 92,6%
apresentaram concomitância de câncer com PIN. Dentre os pacientes com biópsia repetida, o
grupo com PIN no segundo exame apresentou elevação de PSA sérico de 5,26 ng/mL para
7,27 ng/mL, enquanto que no grupo dos pacientes que evoluíram para câncer, o PSA
apresentou redução de 6,39 ng/mL para 6,36 ng/mL. A biópsia repetida identificou 7
pacientes com câncer, 4 com PIN, 2 com PIN e proliferação atípica de pequenos ácinos e 6
com próstata benigna. Foram encontradas alterações ao toque retal em 5 pacientes.
Conclusões. A maioria dos pacientes com PIN em biópsia inicial (36,8%) evoluiu
para câncer de próstata, sem correspondência com PSA e idade, mas relacionada com toque
retal sugestivo.
vi
ABSTRACT
Background. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) is the most likely
precursor of prostate adenocarcinoma, diagnosed on prostate biopsies, and approximately
35% will have prostate cancer on repeat biopsy.
Objectives. To assess the prevalence of PIN on prostate biopsies, the concomitant
presence of cancer, serum PSA patterns, age, digital rectal examination, the period between
biopsies and management.
Methods. Five hundred and ten prostate biopsies and 121 specimens of radical
prostatectomy were retrospectively reviewed. The patient’s medical records gave information
about serum PSA values, abnormalities on digital rectal examination and age. Nineteen
patients with a repeat biopsy were identified. The chi-square test was used to compare
variables, with p<0,05 considered statistically significant.
Results. Isolated PIN was identified in 61 (11,96%) of the 510 biopsies; 14,71%
identified concomitant PIN and cancer and in 25,69% was identified prostate carcinoma. In
patients with a repeat biopsy, the PIN group presented a serum PSA elevation from 5,26
ng/mL to 7,27 ng/mL, while in the cancer group the serum PSA reduced from 6,39 ng/mL to
6,36 ng/mL. The repeat biopsy identified 7 patients with cancer, 4 with PIN, 2 with PIN and
atypical small acinar proliferation and 6 with a benign prostatic tissue. Abnormalities on
digital rectal examination were found on 5 patients.
Conclusions. Mostly of patients with a first biopsy diagnosing isolated PIN (36,8%)
had prostate carcinoma, without correlation with serum PSA and age, but with an abnormal
digital rectal examination.
vii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Próstata normal. Percebe-se a presença da camada de células basais (seta),
glândulas e tecido fibromuscular. Coloração HE, aumento 200×. (Cedido por Macro e
Micro Patologia S/C Ltda) ..................................................................................................2
Figura 2. Neoplasia intra-epitelial prostática. A camada basal está mantida (seta branca) e a
estratificação celular é visível (seta preta). Coloração HE, aumento 200×. (Cedido por
Macro e Micro Patologia S/C Ltda) ....................................................................................2
Figura 3. Desenho esquemático dos sextantes da próstata na biópsia guiada por ultra-som ....7
Figura 4. Distribuição de PIN e câncer de próstata (CaP) nas 510 biópsias. As porcentagens
referem-se ao total da amostra. ...........................................................................................9
Figura 5. Concomitância de PIN e câncer de próstata (CaP) em peças cirúrgicas....................9
Figura 6. Distribuição de diagnósticos na segunda biópsia.....................................................11
Figura 7. PSA na primeira biópsia (psa1) e na segunda biópsia (psa2) em relação aos
diagnósticos do segundo exame. As linhas retas correspondem à melhor adequação. 0)
Benigno. 1) PIN. 2) Câncer. 3) PIN + ASAP....................................................................14
viii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Relação de idade, PSA sérico e achado ao toque retal entre a biópsia inicial e a
consecutiva ao diagnóstico de PIN....................................................................................10
Tabela 2. Proporção de positividade para PIN em cada sextante. ...........................................11
Tabela 3. Lateralidade de PIN na primeira biópsia e número de sextantes acometidos em
relação aos diagnósticos na segunda biópsia.....................................................................12
Tabela 4. Número de sextantes acometidos com PIN por paciente na primeira biópsia.........12
Tabela 5. Idade em relação à segunda biópsia, dividido por diagnóstico................................13
Tabela 6. Divisão de PSA sérico por diagnóstico na segunda biópsia ....................................13
Tabela 7. Achados histológicos na segunda biópsia em relação aos valores de PSA. ............14
ix
SUMÁRIO
FALSA FOLHA DE ROSTO......................................................................................................i
FOLHA DE ROSTO ..................................................................................................................ii
DEDICATÓRIA........................................................................................................................iii
AGRADECIMENTOS ..............................................................................................................iv
RESUMO ...................................................................................................................................v
ABSTRACT ..............................................................................................................................vi
LISTA DE FIGURAS ..............................................................................................................vii
LISTA DE TABELAS ............................................................................................................viii
SUMÁRIO.................................................................................................................................ix
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ................................................................................x
1 INTRODUÇÃO.......................................................................................................................1
2 OBJETIVOS............................................................................................................................5
3 MÉTODOS..............................................................................................................................6
3.1 Critérios de inclusão .......................................................................................................7
3.2 Critérios de exclusão ......................................................................................................8
3.3 Variáveis estudadas ........................................................................................................8
3.4 Análise dos dados ...........................................................................................................8
4 RESULTADOS .......................................................................................................................9
5 DISCUSSÃO.........................................................................................................................15
6 CONCLUSÕES.....................................................................................................................21
REFERÊNCIAS .......................................................................................................................22
NORMAS ADOTADAS ..........................................................................................................25
APÊNDICE ..............................................................................................................................26
x
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ASAP Proliferação atípica de pequenos ácinos
CaP Câncer prostático
HGPIN Neoplasia intra-epitelial prostática de alto grau
HPB Hiperplasia prostática benigna
LGPIN Neoplasia intra-epitelial prostática de baixo grau
MM Macro e Micro Patologia S/C Ltda.
PIN Neoplasia intra-epitelial prostática
PSA Antígeno prostático específico
UCM Ultralitho Centro Médico
USG Ultra-sonografia
USTR Ultra-sonografia transretal
1
1 INTRODUÇÃO
O câncer de próstata é o tumor maligno mais freqüentemente diagnosticado no mundo
ocidental, após os tumores de pele.1 O número estimado de casos novos de câncer de próstata
para o Brasil em 2006 é de 47.280, correspondendo a um risco de 51 casos novos a cada 100
mil homens.2
Na neoplasia prostática, o período desde o início do tumor e progressão até sua
evolução para carcinoma invasivo geralmente inicia na quinta e sexta décadas de vida e se
estende por décadas.3
O rastreamento para câncer de próstata é feito pelo PSA e toque retal. Alterações em
qualquer dos exames indica a biópsia de próstata para confirmação de diagnóstico.
A neoplasia intra-epitelial prostática de alto grau (HGPIN) é o mais provável
precursor do adenocarcinoma prostático. HGPIN está associada com anormalidades
progressivas no fenótipo e no genótipo, que são intermediárias entre o epitélio prostático
normal e o câncer, indicando enfraquecimento da diferenciação celular e do controle
regulatório em estágios avançados da carcinogênese prostática.4 A neoplasia intra-epitelial
prostática é caracterizada por proliferação anormal dentro dos ductos prostáticos e glândulas,
com alterações citológicas similares ao câncer, incluindo aumento do núcleo com nucléolo
proeminente.5 Os ácinos na neoplasia intra-epitelial prostática geralmente apresentam
moderado tamanho, com estratificação celular (Figura 2), em oposição aos pequenos ácinos
da maioria dos cânceres.6 Não há desarranjo arquitetural e as células basais estão presentes, o
que representa um aspecto importante na diferenciação entre a neoplasia intra-epitelial
prostática (PIN) e câncer, sendo o critério mais seguro no diagnóstico diferencial com
adenocarcinoma.7
A neoplasia intra-epitelial prostática pode ser dividida em 4 tipos, dependendo de seu
arranjo arquitetural: plano, ondulado, micropapilar e cribiforme, sendo o segundo e o terceiro
os mais freqüentes.7
A Figura 1 mostra um corte histológico de próstata normal, onde os ductos e ácinos
aparecem alinhados por um epitélio com dois tipos celulares, a camada de células basais e a
camada de células luminais ou secretórias.8
2
Figura 1. Próstata normal. Percebe-se a presença da camada de células basais (seta), glândulas e tecido fibromuscular. Coloração HE, aumento 200×. (Cedido por Macro e Micro
Patologia S/C Ltda)
Figura 2. Neoplasia intra-epitelial prostática. A camada basal está mantida (seta branca) e a estratificação celular é visível (seta preta). Coloração HE, aumento 200×. (Cedido por Macro
e Micro Patologia S/C Ltda)
Originalmente, a neoplasia intra-epitelial prostática foi graduada de 1 a 3, mas
recomendações atuais reconhecem dois graus de PIN (baixo e alto grau). Atualmente, o uso
convencional do termo “PIN” sem qualificação refere-se apenas à neoplasia intra-epitelial de
alto grau, e o termo será utilizado desta mesma maneira neste estudo. PIN é um diagnóstico
padrão que deve ser incluído como parte do relatório de avaliação patológica de biópsias
prostáticas, fragmentos de ressecção transuretral e peças de prostatectomia radical.4 É
3
amplamente reconhecido que o relato de PIN de baixo grau (LGPIN) no laudo de patologia
não deve ser documentado devido à baixa reprodutibilidade deste diagnóstico, mesmo entre
patologistas urológicos experientes.9, 10
Não é possível suspeitar clinicamente do diagnóstico de neoplasia intra-epitelial
prostática, pois a lesão não apresenta característica ao toque retal e de PSA que a diferencie de
outras afecções da próstata.
Diferentemente de PIN, a proliferação atípica de pequenos ácinos (ASAP) não é um
diagnóstico específico, mas sim uma categoria que inclui um número de lesões atípicas que
são suspeitas mas não diagnósticas de câncer prostático. Tem sido reportada uma incidência
de ASAP em biópsias de próstata entre 2,5% e 9,0% com 30% a 60% dos casos evoluindo
para câncer clinicamente detectável.11
Nos Estados Unidos, a incidência de PIN isolada está na média de 9% (variando de 4-
16%) das biópsias prostáticas. Leite et al., em um estudo realizado em São Paulo constataram
incidência de PIN em biópsias de próstata (10%) semelhante à literatura internacional.12
Em seu primeiro estudo sobre o valor preditivo de PIN, Davidson et al. em 1995
relatou uma incidência de 35% de câncer em pacientes com biópsia inicial diagnosticando
exclusivamente PIN, enquanto que no grupo controle apenas 13% evoluiu para carcinoma.
PIN forneceu a maior relação de risco para câncer de todos os fatores preditivos conhecidos,
incluindo a idade do paciente, achados ao toque retal e concentração sérica de antígeno
prostático específico (PSA), apesar de outro estudo não ter comprovado essa associação.13, 14
Existem controvérsias a respeito da realização de nova biópsia em curto prazo frente
ao diagnóstico de PIN isolado. Estudos demonstram que a presença de PIN de alto grau na
biópsia multicêntrica de próstata não prediz câncer na rebiópsia imediata, sugerindo que não
há benefício comprovado na realização desta em intervalo de um ano.15, 16 O estudo de
Lefkowitz et al. relata que a utilização de amostras multicêntricas com 12 fragmentos
aumenta o valor preditivo negativo de biópsias guiadas por ultra-sonografia transretal (USTR)
suficientemente para resultar em baixa detecção de câncer na rebiópsia por PIN no período de
um ano, exceto quando há existência de outros fatores que aumentem a suspeita clínica para
câncer, como um toque retal alterado ou PSA sérico marcadamente elevado.16 Como o câncer
de próstata, PIN é geralmente uma lesão multifocal e coexiste com câncer em mais de 85%
dos casos.17
Soos et al., em trabalho húngaro que avaliou a incidência de câncer de próstata e de
PIN em 139 autópsias, acharam 38,8% de CaP e PIN esteve presente em 31,6%, sendo que 30
casos em associação com a presença de câncer e em 14 próstatas livres de câncer. Não
4
obstante, PIN foi achado em mais de 50% das próstatas contendo câncer. A respeito do
mapeamento de PIN e CaP, 10 focos de PIN demonstraram co-localização com as lesões
adenocarcinomatosas (15,6%), todas na região periférica18, corroborando a alta correlação de
PIN com câncer que a maioria dos trabalhos comprovam.
É pertinente o estudo desse achado histológico na biópsia de próstata, obtendo dados
atualizados e adequados ao contexto regional, para que se tome uma conduta adequada frente
ao diagnóstico de PIN na prática clínica.
5
2 OBJETIVOS
O estudo busca avaliar a incidência de PIN em pacientes que foram submetidos à
biópsia de próstata, analisando sua evolução em biópsias consecutivas e comparando os
resultados com a literatura mundial.
Avaliar a concomitância de PIN e câncer de próstata nas biópsias prostáticas e peças
cirúrgicas.
Avaliar os níveis de PSA que correspondem a PIN, bem como a idade e achados ao
toque retal.
Avaliar o intervalo de tempo médio entre a primeira biópsia e a realização do segundo
exame.
Objetiva também a avaliação das condutas tomadas frente ao diagnóstico de PIN,
contextualizando nas condutas estudadas e propostas por outros estudos do assunto.
6
3 MÉTODOS
Este é um estudo retrospectivo longitudinal de dados coletados a partir de prontuários
e laudos de patologia.
O projeto de pesquisa foi submetido à avaliação do Comitê de Ética em Pesquisa com
Seres Humanos da Universidade Federal de Santa Catarina (CEP-UFSC) e aprovado sob o
número 129/06.
Para a identificação dos sujeitos aptos a fazerem parte desse estudo, foram analisados
sistematicamente todos os laudos de anatomopatologia de próstata do sistema de banco de
dados do laboratório Macro e Micro Patologia S/C Ltda (Florianópolis, SC) - a partir de agora
citado como MM -, no período de primeiro de janeiro de 2002 a 30 de junho de 2006. Foi
utilizado filtro do sistema para que fossem somente listados exames de patologia de próstata
solicitados pelo Ultralitho Centro Médico (UCM). Com esses dados, foi criado um banco de
dados específico para estudo da próstata, incluindo resultados de biópsia e laudos
anatomopatológicos de peças cirúrgicas de prostatectomia radical. A partir desse banco de
dados, foram selecionadas todas as biópsias de próstata e colhidos dados dos pacientes para
identificação, somando 510 biópsias. A respeito das informações sobre peças cirúrgicas,
foram colhidos dados referentes à presença de PIN em concomitância com câncer de próstata,
diagnóstico que indica a prostatectomia radical. Foram encontrados 121 laudos de peça
cirúrgica.
A biópsia de próstata é realizada em sextantes (Figura 3) dos quais são retirados pelo
menos dois fragmentos de cada – biópsia estendida – por meio de agulha guiada por ultra-
som, sendo o material enviado para análise histológica. Dependendo da suspeita clínica, a
biópsia na zona de transição também é realizada.
Com essa primeira seleção, foram confrontados os dados de biópsia dos pacientes com
os dados de prontuário eletrônico do sistema do UCM, em busca de informações úteis ao
estudo como valores de PSA que possam ser relacionados ao período em que foi realizada a
biópsia de próstata; achados clínicos ao toque retal; dados de outras biópsias prostáticas que
eventualmente foram realizadas em outros locais e não analisadas pelo laboratório MM e que
continham informações suficientes para participarem do estudo.
7
A escolha dessas duas clínicas deve-se ao fato de que as biópsias solicitadas por
profissionais do UCM são sistematicamente analisadas pela MM, reduzindo a perda de
informações relevantes ao estudo.
Figura 3. Desenho esquemático dos sextantes da próstata na biópsia guiada por ultra-som
Confrontando dados colhidos do laboratório MM com os dados do UCM, foi possível
identificar os pacientes que tiveram acompanhamento do estado da próstata com pelo menos
duas biópsias consecutivas. Pacientes com dados de biópsia cujos valores de PSA não foram
registrados no prontuário, foram contatados a fim de buscar essas informações. Para consultas
em que o intervalo foi menor de 6 meses e que não requereram novo toque retal, este foi
considerado semelhante ao primeiro no momento da segunda biópsia. Para casos com
intervalo menor de 2 meses entre as biópsias, nos quais nova dosagem de PSA sérico não foi
necessária, foi considerado o valor do primeiro PSA como válido para a segunda biópsia.
Dezenove pacientes preencheram os critérios de inclusão no estudo.
3.1 Critérios de inclusão
Foram incluídos no estudo os pacientes que tiveram como resultado em uma primeira
biópsia de próstata a presença de PIN isolado (sem outras afecções) e que foram submetidos a
uma nova biópsia, independentemente do intervalo entre os exames e pacientes com
informações relativas ao PSA correspondente ao momento da solicitação da biópsia de
próstata; pacientes com informações de toque retal.
8
3.2 Critérios de exclusão
Foram excluídos do estudo os pacientes em que a primeira biópsia de próstata
diagnosticou presença de outra afecção além de PIN, pacientes que não tiveram seguimento
clínico com outra biópsia de próstata consecutiva e aqueles em que não foi possível recuperar
dados referentes aos valores de PSA e de toque retal.
3.3 Variáveis estudadas
Foram analisados dados referentes à idade do paciente, sextante(s) da próstata
afetado(s), valor do PSA em cada solicitação de biópsia, intervalo de tempo entre as biópsias,
escore de Gleason quando a segunda biópsia diagnosticou câncer de próstata e achados ao
toque retal, classificados como "normal" e "alterado".
Os locais com alterações à biópsia de próstata em sextantes foram descritos como
apical, médio e basal direito e esquerdo. Existe uma sétima região onde se retira amostra da
próstata para análise (denominada zona de transição), mas como em nenhum dos pacientes
estudados foi obtida positividade para PIN nessa região, esta não será incluída na análise.
A lateralidade também será estudada e diz respeito à localização de PIN na próstata,
dividida em “unilateral” e “bilateral” de acordo com os sextantes afetados.
3.4 Análise dos dados
Os dados foram tabulados no programa EpiData versão 3.1 e analisados por meio do
programa Epi Info versão 3.3.2 e EpiData Analysis versão 1.1. Os gráficos e tabelas foram
elaborados com os programas Microsoft® Word 2002, Microsoft® Excel 2002 e Epi Info
versão 3.3.2.
Ao comparar a diferença estatística entre duas ou mais proporções ou incidências, foi
utilizado o teste do Qui-quadrado ao nível de confiança de 95% de significância (p < 0,05).
9
4 RESULTADOS
O total de biópsias de próstata analisado no laboratório Macro e Micro, oriundos do
Ultralitho Centro Médico, foi 510. Dessas, 61 (11,96%) tiveram como diagnóstico inicial PIN
isolado. Em 206 (40,39%) biópsias houve positividade para câncer, sendo que em 75 destas
(36,41%) ocorreu concomitância com PIN contra os restantes 131 exames (63,59%) com
diagnóstico de carcinoma. A Figura 4 demonstra a distribuição desses achados. Os outros
diagnósticos possíveis e não detalhados aqui são de ausência de malignidade ou ASAP.
Figura 4. Distribuição de PIN e câncer de próstata (CaP) nas 510 biópsias. As porcentagens referem-se ao total da amostra.
Das 121 peças cirúrgicas estudadas, foi encontrada concomitância de câncer prostático
e PIN em 112 amostras (92,6%) e apenas 9 (7,4%) sem essa associação (Figura 5).
Figura 5. Concomitância de PIN e câncer de próstata (CaP) em peças cirúrgicas.
10
Obedecendo aos critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 19 pacientes do
total de biópsias.
A média de idade no momento da realização da primeira biópsia foi de 65,2 anos,
variando de 56 a 81 anos e desvio padrão de 7,0 anos. O PSA sérico medido correspondente à
primeira biópsia teve média de 6,72 ng/mL variando de 1,00 a 15,04 ng/mL com desvio
padrão de 3,35 ng/mL. Ainda em relação ao momento da realização da primeira biópsia, foi
encontrada alteração ao toque retal em apenas 5 pacientes (26,3%).
O seguimento clínico de um paciente com diagnóstico de PIN é feito com a realização
de novo PSA e nova biópsia, como o caso do presente estudo. A média de idade na realização
da segunda biópsia foi de 66,1 anos, com variação de 56 a 83 anos e desvio padrão de 7,4
anos. O PSA sérico relacionado à biópsia consecutiva apresentou a média de 8,09 ng/mL,
variando de 3,60 a 17,00 ng/mL e com desvio padrão de 3,33 ng/mL. O toque retal no
segundo exame não apresentou alteração em relação ao primeiro em nenhum paciente.
O intervalo médio entre as duas biópsias foi de 12,05 meses, variando de 1 a 30 meses,
com desvio padrão de 9,82 meses.
A Tabela 1 demonstra a relação entre a primeira biópsia com diagnóstico de PIN
isolado e a segunda.
Tabela 1. Relação de idade, PSA sérico e achado ao toque retal entre a biópsia inicial e a consecutiva ao diagnóstico de PIN.
1ª biópsia 2ª biópsia
Idade 65,2 (56 – 81) 66,1 (56 – 83)
PSA 6,72 ng/mL (1,00 – 15,04)
8,09 ng/mL (3,60 – 17,00)
Toque retal alterado 5/19 (26,3 %) 5/19 (26,3 %)
Analisando os diagnósticos obtidos na segunda biópsia, podemos avaliar a evolução de
PIN, ilustrada na Figura 6. Dos 19 pacientes com biópsia consecutiva ao diagnóstico inicial de
PIN isolado, 2 pacientes (10,5%) tiveram o diagnóstico de ASAP concomitantemente ao PIN;
4 pacientes (21,1%) mantiveram o diagnóstico de PIN isolado; em 6 casos (31,6%) a biópsia
de próstata demonstrou tecido benigno; e em 7 pacientes (36,8%) a biópsia consecutiva pôde
evidenciar alterações histológicas compatíveis com adenocarcinoma de próstata.
11
Figura 6. Distribuição de diagnósticos na segunda biópsia.
Dentre os cinco pacientes que apresentaram alterações ao toque retal, 3 (60,0%)
tiveram diagnóstico de câncer de próstata no seguimento com biópsia.
A biópsia em sextantes, descrita anteriormente, permitiu analisar o acometimento
dessas regiões com evidência histológica de PIN no primeiro exame. Houve acometimento de
sextante apical direito em 4 pacientes dos 19 (21,1%); 4 pacientes (21,1%) com PIN em
sextante médio direito; 10 pacientes (52,6%) onde o sextante basal direito apresentou a lesão;
4 (21,1%) em sextante apical esquerdo; 5 (26,3%) em médio esquerdo; e em 9 pacientes
(47,4%) houve acometimento de sextante basal esquerdo (Tabela 2). Em nenhum caso foi
realizada biópsia na zona de transição.
Tabela 2. Proporção de positividade para PIN em cada sextante.
PIN Sextante No. %
Apical direito 4/19 21,1
Médio direito 4/19 21,1
Basal direito 10/19 52,6
Apical esquerdo 4/19 21,1
Médio esquerdo 5/19 26,3
Basal esquerdo 9/19 47,4
12
O estudo dos sextantes permite descrever a presença de PIN nos lobos da próstata,
demonstrando a lateralidade e a extensão dessa afecção. A Tabela 3 resume essas
informações, relacionando-as com os diagnósticos no segundo exame.
Tabela 3. Lateralidade de PIN na primeira biópsia e número de sextantes acometidos em relação aos diagnósticos na segunda biópsia.
Benigno PIN Câncer PIN + ASAP Total Unilateral* 5 1 5 2 13
Bilateral 1 3 2 − 6
1 sextante† 3 1 5 − 9
>1 sextante 3 3 2 2 10 *p = 0,17 †p = 0,24
O número de sextantes acometidos por PIN na primeira biópsia também pôde ser
avaliado (Tabela 4).
Tabela 4. Número de sextantes acometidos com PIN por paciente na primeira biópsia.
N° de sextantes N° de pacientes % 1 9 47,4%
2 7 36,8%
3 1 5,3%
4 1 5,3%
5 − −
6 1 5,3%
A Tabela 5 demonstra as idades dos pacientes no momento da realização do segundo
exame, divididos por diagnóstico. Não houve, novamente, diferença estatisticamente
significativa.
13
Tabela 5. Idade em relação à segunda biópsia, dividido por diagnóstico.
Diagnóstico Idade na segunda biópsia, em anos (± DP) Benigno 69 (± 9,27)
PIN 64 (± 3,37)
Câncer 65,29 (± 8,38)
PIN + ASAP 65 (± 8,49) p = 0,47
O PSA sérico no grupo dos pacientes com diagnóstico de PIN na biópsia inicial
apresentou média de 5,26 ng/mL. Na segunda biópsia, os pacientes que mantiveram
diagnóstico de PIN apresentaram média de PSA sérico de 7,27 ng/mL. Não houve diferença
estatisticamente significativa (p = 0,21).
Para os pacientes com diagnóstico de câncer na segunda biópsia, o PSA sérico
apresentou média de 6,39 ng/mL no primeiro exame, quando do diagnóstico de PIN, sendo
que no segundo exame apresentou média de 6,36 ng/mL. A diferença novamente não foi
estatisticamente significativa (p = 0,22).
A Tabela 6 demonstra as médias de PSA sérico no momento da segunda biópsia,
divididos por diagnóstico histológico. Não houve diferença estatisticamente significativa.
Tabela 6. Divisão de PSA sérico por diagnóstico na segunda biópsia
PSA na segunda biópsia Diagnóstico Casos (%) Média em ng/mL (± DP)
Benigno 6 (31,6) 9,92 (± 4,11)
PIN 4 (21,1) 7,27 (± 2,66)
Câncer 7 (36,8) 6,37 (± 1,70)
PIN + ASAP 2 (10,5) 10,28 (± 5,97) p = 0,21
A Figura 7 ilustra a evolução do PSA sérico no momento da biópsia inicial em relação
ao segundo exame, divido por diagnóstico.
14
2,5
5,0
7,5
10,0
12,5
15,0
5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5
PSA na primeira e segunda biópsia vs Diagnóstico
psa
1
psa2
0 1 2 3
Figura 7. PSA na primeira biópsia (psa1) e na segunda biópsia (psa2) em relação aos diagnósticos do segundo exame. As linhas retas correspondem à melhor adequação.
0) Benigno. 1) PIN. 2) Câncer. 3) PIN + ASAP.
Dividindo-se os valores de PSA sérico em 3 grupos (de 0 a 4,0 ng/mL; 4,1 a 10,0
ng/mL; acima de 10,0 ng/mL) podemos distribuir os pacientes por diagnóstico na segunda
biópsia (Tabela 7). No primeiro grupo (0 - 4,0 ng/mL) temos apenas 1 caso, o qual
diagnosticando câncer. No segundo grupo (4,1 - 10,0 ng/mL), encontramos 3 casos sem
alterações, indicando benignidade; 3 casos mantendo o diagnóstico de PIN; 6 casos com
evolução para câncer; e apenas 1 caso que evoluiu para a concomitância de PIN e ASAP. No
terceiro grupo (> 10 ng/mL), foram encontrados 3 pacientes com próstata benigna; 1 caso
mantendo PIN; nenhum caso com evolução para câncer; e 1 caso com concomitância de PIN e
ASAP.
Tabela 7. Achados histológicos na segunda biópsia em relação aos valores de PSA.
PSA (ng/mL) Benigno PIN Câncer PIN + ASAP Total
0 – 4,0 − − 1 − 1
4,1 – 10,0 3 3 6 1 13
> 10,0 3 1 − 1 5
Total 6 4 7 2 19
15
5 DISCUSSÃO
Os dados apresentados nesse trabalho são úteis porque derivam de centros médicos
privados importantes de Florianópolis e refletem o que ocorre com a população local quando
os assuntos são da área de urologia e patologia, e pode ser um indicador do manejo adotado
pelos urologistas frente ao diagnóstico de neoplasia intraepitelial prostática.
Os estudos que demonstram a incidência de PIN na biópsia por agulha têm se
mostrado bastante variáveis, de 0% a 24,6%, como relata a revisão de Epstein e Herawi. A
média relatada é de 7,7% (mediana 5,2%). Parece que não há diferença a respeito da
incidência de PIN quando relacionado ao setor estudado, ou seja, entre comunidade
hospitalar, laboratório comercial ou comunidade acadêmica.10
Girasole et al., em um estudo com uma amostra expressiva de mais de 40 mil biópsias
de próstata, demonstraram que a incidência total de PIN foi de 3,0%.11 Gokden et al., em um
estudo realizado com 24.893 homens submetidos a rastreamento para o câncer de próstata, em
que alteração no toque retal ou PSA sérico acima de 4 ng/mL indicava biópsia prostática
guiada por USG, identificaram 219 pacientes com diagnóstico de PIN isolado, demonstrando
uma prevalência de 0,8% nessa população.14
Em busca de dados brasileiros a respeito do assunto, achamos apenas um estudo em
publicações internacionais. O estudo de Leite et al., envolvendo a revisão de mais de 1400
biópsias realizadas em um grande hospital privado, demonstrou que a incidência de PIN como
diagnóstico isolado foi de 10%.12
No presente estudo, onde foram avaliadas 510 biópsias, foi achado uma incidência de
11,96% (61 biópsias) de PIN isolado na primeira biópsia, que, apesar do pequeno número de
pacientes, encontra-se compatível com a maioria dos dados encontrados na literatura.
O achado de PIN em peças de prostatectomia radical concomitantemente ao câncer
mostrou-se um dado importante, já que essa relação positiva pôde ser verificada em 92,6%
das amostras do presente estudo (Figura 5). Qian et al. relataram, em um estudo que analisou
histologicamente 195 espécimes de prostatectomia radical, a concomitância entre câncer e
PIN de 86% (167 casos), geralmente com padrões arquiteturais variados e geralmente com
distância menor de 2 mm da área com câncer.17 Este mesmo trabalho demonstrou a
característica multicêntrica da neoplasia intraepitelial em 72% dos casos, ou seja, uma mesma
próstata pode apresentar múltiplos núcleos de PIN.
16
A biópsia de próstata realizada, atualmente, é definida como em duplo sextante ou
estendida, que significa que são retirados pelo menos dois fragmentos de cada sextante,
aumentado a amostragem do espécime e diminuindo a necessidade de realização de novo
exame.
O trabalho de Lefkowitz et al. levantou a discussão sobre o intervalo de tempo
necessário entre as biópsias após o diagnóstico inicial de PIN isolado por amostragem de 12
fragmentos, encontrando evolução para câncer em apenas 2,3% dos casos. Esse tipo de
biópsia aumenta o valor preditivo negativo de maneira suficiente para resultar em uma baixa
taxa de detecção para câncer e o autor relata que não há necessidade de rebiópsia no período
de um ano, desde que não haja alterações ao exame clínico, como alterações ao toque retal ou
níveis de PSA significativamente aumentados.16 Um outro estudo corrobora os dados
anteriores, demonstrando que a presença de PIN na biópsia estendida inicial não prediz câncer
em uma biópsia repetida imediatamente após a primeira, levando a um benefício para os
pacientes se o intervalo entre biópsias for maior de um ano.15 Epstein e Herawi, em uma
extensa revisão do assunto, confirmam que a presença de PIN em biópsia de próstata não
garante a necessidade de realizar a segunda biópsia na ausência de indicadores clínicos.10
De Matteis et al., em um estudo italiano, apresentam uma visão mais rigorosa em
relação ao seguimento, afirmando que uma segunda biópsia prostática deve ser realizada em
intervalo inferior a seis meses quando se depara com um paciente com positividade para PIN
no primeiro exame, pois os resultados de seguimento com PSA sérico não foram adequados
para suspeitar-se de câncer na evolução.19
Lefkowitz et al., em um estudo com seguimento de 3 anos após o diagnóstico de PIN
isolado, relataram que uma grande parcela desses homens evoluem para câncer prostático
mesmo sem possuir alterações nos níveis de PSA sérico, reafirmando a necessidade de
seguimento com rebiópsias buscando a exclusão do diagnóstico maligno e recomendando esse
seguimento mesmo sem alterações ao exame clínico.20
A média de intervalo entre as biópsias do presente estudo foi de 12,05 meses, mas
apresentou desvio padrão de 9,82 meses, demonstrando grande variação de intervalo, o que
significa que a solicitação de nova biópsia foi devida à conduta pessoal do médico urologista,
levando em consideração a individualidade do paciente e de seus achados ao exame clínico.
Borboroglu et al. encontraram alta taxa de evolução para câncer no grupo de pacientes
que tiveram como diagnóstico inicial ou PIN, ou ASAP ou ainda a associação dessas duas
condições. Quarenta e sete por cento do total de pacientes apresentou adenocarcinoma, sendo
17
48% com diagnóstico prévio de PIN e 57% de ASAP, porém sem diferença estatisticamente
significante entre os dois grupos.21
A revisão de Epstein e Herawi demonstra que há grande variação nos estudos a
respeito de evolução para câncer em uma segunda biópsia, variando de 2,3% a 100%. A
média de risco para câncer no seguimento de uma biópsia diagnosticando PIN foi de 31,5%
(mediana de 21,4%). Os autores avaliaram também os estudos com mais de 50 pacientes,
sendo a média de risco para câncer de 25,3%.10
Dos 19 pacientes com diagnóstico inicial de PIN deste trabalho, 36,8% evoluíram para
câncer. O achado de ASAP juntamente a PIN, o que significa incerteza diagnóstica, reforça a
capacidade de malignização da neoplasia intra-epitelial prostática, já que aproximadamente
33% a 46% evoluem para câncer, sendo um valor preditivo bastante elevado.22, 23
Em relação ao PSA sérico médio, percebe-se um aumento de 6,72 ng/mL para 8,09
ng/mL. A Figura 7 ilustra a dispersão das medidas de PSA por diagnóstico.
O grupo dos pacientes com diagnóstico de PIN na segunda biópsia demonstrou um
leve aumento do PSA sérico de 5,26 ng/mL para 7,27 ng/mL, mas este aumento não foi
estatisticamente significativo. Em relação ao grupo dos pacientes que evoluíram para câncer,
os valores de PSA apresentaram, inesperadamente, uma leve redução nas medidas de PSA
sérico de 6,39 ng/mL para 6,36 ng/mL, porém este resultado também não tem significado
estatístico.
O trabalho de Alexander et al., de 1996 avaliou o aumento de PSA sérico em 195
espécimes de prostatectomia radical. O volume de PIN dessas peças esteve relacionado à
concentração sérica de PSA quando o volume do câncer é maior que 6 mL, porém quando
este volume é menor de 6 mL, essa relação não é confirmada. As alterações na concentração
do PSA sérico podem ser explicadas pelo aumento do volume de câncer, peso da glândula,
escore de Gleason e extensão extraprostática, sem nenhuma contribuição por parte do volume
de PIN.24
Ramos et al. compararam o PSA entre pacientes com câncer prostático, HGPIN,
hiperplasia prostática benigna (HPB) e com próstata normal, demonstrando que não há
diferença entre os grupos de câncer, PIN e HPB. O PSA livre nos pacientes com próstata
normal demonstrou ser significativamente maior que os outros três grupos; aqueles com
HGPIN e baixos níveis de PSA livre apresentam maior probabilidade de haver câncer
prostático indetectável concomitante.25
Quando analisados separadamente os diagnósticos na segunda biópsia, percebe-se uma
discrepância das medidas de PSA sérico deste estudo (Tabela 6). A amostra pequena e os
18
valores de desvio padrão altos prejudicam uma análise correta. O grupo com maiores índices
de PSA sérico é o da associação de PIN e ASAP, enquanto que o grupo com menores valores
é o de pacientes com câncer, mas essa diferença não foi estatisticamente significativa (p =
0,21).
A idade parece não representar um fator determinante para predizer características
patológicas no câncer de próstata como escore de Gleason e volume.26
Neste estudo, a idade não apresentou relação estatisticamente significativa com os
diagnósticos na segunda biópsia.
Alteração ao exame físico, ou seja, um toque retal anormal, não parece ser consistente
para predizer alterações histológicas da próstata. Dentre as referências estudadas para este
trabalho, a variação de toque retal anormal foi de 14 a 31,7%. Excetuando o estudo de
Gokden, que demonstrou uma diferença estatística entre pacientes com próstata benigna e
com PIN, os outros demonstram não haver essa associação.14-16, 22, 26-30 Este estudo apresenta
5 casos de toque retal alterado, onde 60% evoluíram para câncer no segundo exame sugerindo
que há tendência de evolução para câncer com toque retal anormal, mas também não pôde ser
relacionado pois a diferença não foi estatisticamente significante (p = 0,22).
A divisão da biópsia por sextantes permite delinear um mapa anatômico da próstata
que contém as afecções. Quando analisada a incidência de PIN por sextante, percebe-se que
os sextantes basais foram os mais afetados, sendo que aproximadamente metade dos pacientes
apresentou lesão localizada nessas regiões. Isso pode ter ocorrido devido ao maior volume
desses sextantes, pois considerando que a forma da próstata tem a forma aproximada de um
triângulo de base invertida, a base detém o maior volume. Não foram achados estudos na
literatura internacional sobre a incidência de câncer ou PIN por sextantes para que se pudesse
fazer uma comparação de resultados.
Devido à grande relação entre PIN e câncer, supõe-se que áreas acometidas por aquela
afecção tenham tendência maior a evoluir com alterações malignas, o que comprovaria a
associação entre os diagnósticos histológicos. Borboroglu et al. analisaram esse assunto,
constatando que o sextante em que a neoplasia intraepitelial prostática e/ ou a proliferação
atípica de pequenos ácinos foram localizados coincidiu com o sextante onde câncer foi
diagnosticado em 42% das biópsias repetidas.21
Infelizmente não foram encontrados dados suficientes para que se pudesse traçar um
perfil em relação aos sextantes com evolução para câncer, corroborado por outro estudo.17, 21
A lateralidade da afecção, isto é, se PIN pôde ser diagnosticado em apenas um lobo
prostático ou em ambos é um dado importante, pois fornece pistas sobre a extensão do
19
acometimento da glândula. A presença de PIN bilateralmente claramente nos leva a pensar
que esta afecção não está confinada a apenas um local. Comparando esses achados da biópsia
inicial com a evolução desses pacientes, parece que há tendência de afecção unilateral, já que
apenas 6 pacientes (31,6%) representaram lesão em ambos os lobos prostáticos, mas não há
diferença estatística. Não é possível traçar um perfil de evolução de acordo com a lateralidade
de PIN neste estudo devido à pequena amostra.
Sob um outro ponto de vista mas mantendo o mesmo princípio da avaliação da
extensão da lesão, foi analisada a quantidade de sextantes acometidas por PIN relacionando
com a evolução na segunda biópsia. Seria esperado que quanto maior fosse a extensão, maior
seria a probabilidade de ocorrer evolução para câncer, mas não é o que pareceu acontecer
neste trabalho. Estudando as porcentagens dos números de sextantes acometidos, podemos
perceber uma tendência à menor extensão. A literatura confirma esse achado de forma mais
clara.22 A divisão entre pacientes com apenas um sextante acometido e pacientes com pelo
menos dois sextantes acometidos não mostrou dados que pudessem predizer câncer pelo
número de fragmentos com PIN, já que também não há diferença estatística. A característica
de acometimento de mais de um fragmento já foi estudada por Kronz et al., que
demonstraram que dentre os aspectos histológicos, como número de glândulas com PIN,
maior porcentagem de glândulas envolvidas, padrão de PIN, proeminência nucleolar,
porcentagem de células com PIN e nucléolo proeminentes, o único achado que pôde predizer
câncer foi o número de fragmentos envolvidos com PIN, sendo o primeiro estudo a
demonstrar a importância clínica da extensão da lesão.28 Outro estudo realizado define como
lesões plurifocais a presença de PIN em dois ou mais fragmentos e comprova que tais lesões,
na primeira biópsia, são os mais fortes fatores preditivos para câncer de próstata.31
Na tentativa de traçar um perfil de PSA sérico associado com a evolução para câncer,
os valores foram divididos em 3 grupos distintos. Essa divisão já foi feita em outro estudo,
mas, como nosso trabalho, não foi preditiva para câncer no seguimento com biópsia.28
A identificação de pacientes com PIN, candidatos a desenvolverem o adenocarcinoma
de próstata, é importante para que se possa traçar uma estratégia de tratamento. O diagnóstico
de PIN oferece uma oportunidade para que se tente atrasar ou até reverter o processo da
carcinogênese. Muitas drogas potencialmente quimiopreventivas têm sido estudadas em
modelos de carcinogênese in vitro e in vivo. As estratégias disponíveis são diversas, como
manipulações hormonais e alteração da dieta com reeducação alimentar e inclusão de outros
compostos.3
20
Atualmente, porém, o seguimento de pacientes com diagnóstico de PIN normalmente
não inclui ações preventivas em relação ao câncer.
21
6 CONCLUSÕES
De acordo com os dados apresentados neste trabalho, pode-se concluir que:
1. A incidência de PIN em biópsias de próstata no centro médico em estudo é de
11,96%, podendo ser estendido à população local.
2. Quando realizada uma segunda biópsia de próstata, o diagnóstico de carcinoma de
próstata é feito em 36,8%; o diagnóstico de PIN é feito em 21,1%; de PIN e ASAP em
concomitância em 10,5%; e de tecido benigno em 31,6%.
3. A maior parte dos pacientes com diagnóstico de PIN em uma primeira biópsia
evoluiu para câncer de próstata.
4. A presença simultânea de PIN e CaP foi de 14,71% no total das biópsias analisadas
e de 92,6% nas peças cirúrgicas de prostatectomia radical.
5. Não foi possível delinear um perfil de PSA, idade e alterações ao toque retal que
possam levantar a suspeita clínica de PIN.
6. Apesar de o achado de 60% dos casos com toque retal alterado evoluírem para
câncer não ser estatisticamente significativo, representa uma tendência de que pacientes com
PIN e toque retal alterado no primeiro exame possam apresentar câncer em um segundo
exame.
7. Atualmente a conduta frente ao diagnóstico de PIN ainda não segue critérios
definidos em relação à realização de nova biópsia e indicação de tratamento preventivo. A
imposição de tratamento em busca do retardo da evolução para câncer parece ser uma
alternativa viável, juntamente com exame clínico periódico e solicitação de nova biópsia na
dependência de alterações ao exame físico e de PSA sérico.
22
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25
NORMAS ADOTADAS
Este trabalho foi realizado seguindo a normatização para trabalhos de conclusão do
Curso de Graduação em Medicina, aprovada em reunião do Colegiado do Curso de
Graduação em Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina, em 17 de novembro de
2005.
26
APÊNDICE
27
APÊNDICE 1
Modelo do formulário de coleta de dados
PROTOCOLO DE PESQUISA – ANATOMOPATOLOGIA UROLÓGICA
Nome do paciente: N° ex. MM:
Data nascimento: ___/___/___ Idade: Pront. Ultralitho:
Clínica PSA (ng/ml) Toque retal Anotações
/ / 0 / /
/ / 1 / /
Data
/ / PO
D
ata
/ /
Biópsia � Benigno Fragmentos % por amostra � Partes moles: � S � N
Data: / / Nº fragmentos:
Registro: Outra região (7):
Responsável:
� Prostatite � ASAP � PIN � Câncer
_____________ _____________ _____________ _____________
__________________ __________________ __________________ __________________ Gleason: ___ ( + )
Obs: � inv. angiolinfática � inv. perineural
Rebiópsia � Benigno Fragmentos % por amostra � Partes moles: � S � N
Data: / / Nº fragmentos:
Registro: Outra região (7):
Responsável:
� Prostatite � ASAP � PIN � Câncer
_____________ _____________ _____________ _____________
__________________ __________________ __________________ __________________ Gleason: ___ ( + )
Obs: � inv. angiolinfática � inv. perineural
Imunohistoquímica � Benigno Fragmentos % por amostra
Data: / / Nº fragmentos:
Registro: p63 34βE12
Responsável:
� Prostatite � ASAP � PIN � Câncer
_____________ _____________ _____________ _____________
__________________ __________________ __________________ __________________ Gleason: ___ ( + )
Peça Volume da peça (mm
3)/ peso (g):
/ Estadiamento patológico:
Data: / / Vol. Tu / % da peça: /
Registro: Gleason:___ ( + )
� Lobo E � Lobo D
� margem uretral � margem vesical � margem lateral � D � E
� Prostatite � PIN � Câncer � HPB
� inv. angiolinfática � inv. perineural � inv.de partes moles � D � E � inv. vesículas � D � E
� linfonodos � D � E
Responsável: Obs.:
Anotações
Data: / / Conclusão: Folha n°: