Novos medicamentos no tratamento do câncer

Por que desenvolver novas drogas?

• Tratar/curar enfermidades sem cura;• Gerar drogas que sejam mais eficazes do que

as existentes;• Evitar/diminuir custos socioeconômicos;• Eliminar/amenizar reações adversas;

Por que novos fármacos contra o câncer?

• Radio e quimioterapia nem sempre eficazes;• Possível retorno do câncer;• Sérios efeitos colaterais;• Células normais também são mortas;

Metas

• Novos medicamentos com ação molecular;• Alvos específicos;• Melhorar qualidade de vida de pacientes;

Andrea Motoyama

Capacidades adquiridas do câncer

Exemplos: Glivec: atua bloqueando a evolução da

substância produzida pela célula doente. "Teoricamente o remédio só ataca a célula cancerígena".

Iressa, que vem sendo testado com sucesso no combate ao câncer de pulmão em pacientes que estão em tratamento de quimioterapia, radioterapia ou submetidos a cirurgia.

Herceptina, via endovenosa, que tem mostrado eficácia no tratamento de câncer de mama.

Alvos potenciais e o desenvolvimento de novos medicamentos

Trail

Inibidores proteassomais

Trail Indutor extrínseco da transdução de

sinal do receptor TNF É um alvo em potencial na terapia

contra o câncer já que induz apoptose em tumores

Suprime o crescimento de cólon e de mama cancerígenos em seres xenotransplantados

Sistema ubiquitina/proteassomo Relacionado à regulação do

crescimento e da apoptose celular Regula as proteínas p53, ciclina e

inibidores de quinases-ciclina dependentes

Sistema ubiquitina/proteassomo A alta atividade provoca a

degradação excessiva de p53, ciclina e dos inibidores de quinases-ciclina dependentes

Inibidores proteassomais Atividade antitumoral Apoptose Inibe a angiogênese

Novos medicamentos no tratamento do câncer

Bortezomib

Glivec ®

Bortezomib Atividade antitumoral em vários

tipos de câncer Em união com a quimioterapia e a

radioterapia, é específico para células transformadas e de rápida proliferação

Bortezomib Inibe o sistema

ubiquitina/proteassomo Rara resistência ao medicamento

mesmo na ausência de p53

Glivec e a Leucemia Crônica Mielóide (LCM)

LCM é um distúrbio de células-tronco hematológicas

O distúrbio é causado pelo cromossomo Ph1

Glivec e a Leucemia Crônica Mielóide (LCM)

O cromossomo Ph1 promove o desenvolvimento do gene BCR-ABL

A atividade enzimática do gene BCR-ABL é um alvo para novos medicamentos

O receptor PDGF também é um alvo em potencial para o Glivec ® pois relaciona-se ao desenvolvimento de tumores

Glivec ® Medicamento que combate a LCM Primeira droga que conseguiu atingir

somente células de câncer de leucemia

Evita a fosforilação de tirosina-quinase

Foi desenvolvido para inibir a tirosina-quinase ABL

Perfil farmacológico do Glivec ® Camundongos singênicos

apresentaram inibição do crescimento tumoral

Perfil farmacológico do Glivec ® Camundongos nude

apresentaram inibição da fosforilação da tirosina

Camundongos sobreviveram por um longo período e não apresentaram câncer

Receptor PDGF também é um alvo do Glivec®

Camundongos que não expressavam o receptor, ao receberem doses de Glivec ®, voltaram a expressá-lo e inibiram a formação de tumor, a angiogênese e induziram a apoptose

Resultados do Glivec ® A produção do medicamento

mostrou que é possível desenvolver drogas especificas para um determinado tipo de câncer

O medicamento apresentou êxito devido à seleção correta dos alvos

Erlotinib

• Inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR também conhecido como HER1) tirosina quinase;

• O EGFR é expresso na membrana das células normais e das células tumorais;

• proliferação celular, angiogênese e metástase;

• EGF e TGFa →progressão do ciclo celular;

Ação do Erlotinib

• Inibição da fase G1 no ciclo celular;• Em modelos não-clínicos, a inibição do EGFR

resulta em morte celular;• apoptose pela ativação de moléculas pró-

apoptóticas como bax e caspase-8;• Inibição de angiogênese através da produção

diminuída do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF);

Novos Medicamentos Aprovados

Aprovação de novo medicamento para tratamento do câncer de rim avançado – FDA – 30 de Maio de 2007. O Torisel ® (temsirolimus) é utilizado no

tratamento de certos tipos de cânceres de rim avançados, conhecidos como carcinoma de células renais.

Estudo que mostrou que o seu uso prolonga a sobrevivência de pacientes com carcinoma de células renais.

É um inibidor enzimático, uma proteína que regula a produção celular, o crescimento celular e a sobrevivência celular.

No estudo com o temsirolimus: Comparou-se o medicamento sozinho com

interferon alfa isolado e uma combinação de ambos os medicamentos. As reações adversas mais comuns, ocorrendo em até 30% dos pacientes tratados com Torisel®, foram fadiga, rash, boca seca, náusea, edema e perda de apetite. Os achados laboratoriais adversos foram elevação da glicemia, dos lipídios e triglicérides, testes sanguíneos renais e hepáticos, além da redução de eritrócitos, leucócitos e contagem de plaquetas.

Gene que controla a metástase:

Bromodomain 4 (Grd4) produz uma proteína reguladora

que controla o crescimento do tumor e da metástase.

A atividade do gene está envolvida com processos celulares como a proliferação celular, o ciclo de progressão celular e a replicação do DNA.

A proteína produzida pelo gene Brd4 regula e interage com a atividade de um outro gene conhecido como SIPA1 (Signal-induced proliferation-associated gene 1). Este, por sua vez, atua na redução do poder invasivo do câncer, em camundongos.

Testes clínicos:

Quando o gene Brd4 está na forma ativa, as chances de as pacientes desenvolverem um câncer pouco agressivo são grandes, já na forma inativa, as pacientes têm chances maiores de desenvolver a metástase.

Será possível identificar se uma mulher terá maior ou menor risco de desenvolver uma metástase, mesmo antes de ela ocorrer

Células cancerosas têm crescimento bloqueado por droga anti-viral

Drogas utilizadas no tratamento contra o vírus da Aids poderão ser utilizadas para combater o crescimento de alguns tipos de cânceres.

Essas drogas têm como princípio ativo inibidores de protease.

Nos experimentos com ratos foram utilizadas seis drogas anti-HIV em células cancerosas de pulmão e em sessenta tipos de células de câncer humano, provenientes de nove diferentes tipos de tecido maligno. Das seis drogas utilizadas três mostraram um efeito redutor no tamanho dos tumores e um aumento na morte dos mesmos.

As três drogas que apresentaram

melhores resultados Nelfinavir Ritonavir Saquinavir• Impedir a atividade da degradação de proteínas

enzimáticas nas células.• Inibiu o crescimento das células cancerosas

resistentes e sensíveis às drogas usadas normalmente na quimioterapia.

Molécula X Câncer

Molécula chamada AlKB pode ser uma nova possibilidade na concepção de novos e mais eficazes tratamentos contra o câncer.

Descoberta há cerca de 20 anos em uma bactéria (E. coli), a molécula foi detectada em outros seres vivos, incluindo humanos.

A molécula utiliza um processo químico, que somado com a presença de ferro no organismo e outros tipos de processos, consegue reparar defeitos na estrutura do DNA.

Promessas... AlKB é apontada pelos pesquisadores como uma

das causas principais de alguns tumores resistirem aos tratamentos quimioterápicos. Agora, ao descobrir o seu funcionamento, poderá se encontrar uma forma de driblar essa resistência do tumor ao tratamento e combater a doença com uma maior eficácia.

Sabendo como a molécula funciona o próximo passo para os pesquisadores é realizar pesquisas para descobrir um método de bloquear os efeitos nocivos da quimioterapia em células saudáveis.

A apoptose na luta contra o câncer

Algumas proteases conhecidas como caspases são essenciais na apoptose celular, um dos principais tipos de morte celular programada durante o desenvolvimento e em outras fases da vida adulta. O processo de morte celular programada tem início quando a célula detecta algo de errado.

Uma proteína chamada procaspase-3, presente em todas células, é transformada pelo organismo em uma enzima chamada caspase-3, dando início ao processo de destruição das células.

A apoptose não ocorre em células cancerosas. Pesquisadores encontraram uma molécula

chamada PAC-1, a qual tem a capacidade de fazer a transformação necessária para que o processo de auto-destruição possa ser ativado causando assim a morte da célula cancerosa.

Maiores testes clínicos são necessários para verificar se possíveis efeitos adversos podem ocorrer em humanos.

Stimuvax - a vacina para câncer de pulmão

Este medicamento direciona o sistema de defesa do corpo para atacar uma substância química chamada MUC-1, encontrada na superfície das células cancerígenas.

Componentes:

Proteína sintética MUC-1 que consiste numa repetição de 20 aminoácidos.

Imunoadjuvante chamado de MPL. Ambos estão encapsulados num veículo

lipossomal.

• MUC-1 é expresso em tecidos epiteliais normais bem como em células tumorais, mas nestas últimas cria-se uma resposta imunológica específica.

Fungo patógeno de planta é usado contra o neuroblastoma

  HC-toxina, isolado de

um fungo patogênico do milho.

A substância que é um patógeno do milho ‘reprograma’ as células do neuroblastoma de tal maneira que estas voltam a se comportar de forma saudável outra vez.

Atua nas enzimas conhecidas como histonas deacetilases (HDACs) que estruturam o empacotamento do material genético, podendo as HDACs mudar as histonas (proteínas em torno do DNA).

As alterações no empacotamento do material genético são suspeitadas de causar câncer ou promover seu desenvolvimento. Conseqüentemente, os cientistas estão estudando as substâncias que inibem as enzimas de HDAC para que estas passem a combater os tumores malignos.

As células do neuroblastoma perdem diversas de suas propriedades cancerígenas quando estão sob a influência da substância: passam a dividirem-se com menos freqüência, mostrando menor crescimento evasivo e mesmo sua aparência exterior, após algum tempo, passa a assemelhar-se a células nervosas saudáveis.

A molécula microRNA let-7 no combate ao câncer pulmonar

Uma pequena molécula de RNA, conhecida como microRNA let-7 (miRNA), reduziu substancialmente o crescimento do tumor em ratos que sofriam de câncer pulmonar Universidade de Yale (New Haven, Connecticut, EUA), publicado na Revista Cell Cycle.

Let-7 como um gene supressor do tumor...

A let-7 está geralmente presente em níveis substancialmente reduzidos em tumores do pulmão e que esses baixos níveis de let-7 provavelmente contribuem no desenvolvimento dos mesmos.

Inibe o crescimento de células cancerígenas do pulmão em cultura in vitro e em tumores do pulmão em ratos vivos.

Pode ser aplicada como uma droga intranasal para reduzir a formação de tumores pulmonares em modelos, como os ratos RAS.