Mecanismos reguladores da fome e saciedade

Luiz Guilherme Kraemer de Aguiar

FCM - UERJ

Componentes do balanço energético

Ingesta alimentar

Gasto energético

Motivação Pré-prandial Alimento

Saciação Saciedade

Precoce Tardia

Fome

Motivação Pré-prandial

Fome

Fome – animais buscam alimentos

Prazer – animais buscam a continuação da refeição

Saciação – animais buscam a interrupção da refeição

Saciedade – animais buscam adiar a próxima refeição Qq fator que interfira com ou mais destes comandos pode alterar o

padrão alimentar ↓ saciação – hiperfagia

↓ saciedade - ↑ frequência das refeições

1 ano de consumo 5% acima do GET = +5kg

30 anos de consumo de + 8Kcal/dia acima do GET = + 10kg

Regulação da Fome e Saciedade

• REGULAÇÃO CENTRAL

• SNC

• REGULAÇÃO PERIFÉRICA

• TGI

• Fígado

• Pâncreas

• Tecido Adiposo

• Sistema Gustatório

Controle Central da homeostase energética

• Objetivo 1ário: MANUTENÇÃO DO PESO

Mecanismo sensor de estoque energético

Controle do gasto energético

Sinais de nutrientes

Sinais hormonais

Sinais Neurais

Insulina e Leptina (estoques estáveis) SINAIS DE ADIPOSIDADE

Insulina, CCK, glucagon,PYY, GLP-1, grelina, PP, OXM, etc; Glicose e aas (estoques momentâneos) SINAIS DE INGESTA ALIMENTAR (SACIEDADE)

Do TGI para o SNC coordenação da ingesta e absorção alimentar (n. vago → Núcleo do trato solitário)

Sinais de Saciedade

Sinais de Adiposidade

Sinais Periféricos de Fome/saciedade

• 1) Leptina – mais importante (variações são mais dependentes da massa do que da ingesta)

• Produzida pelo TA em proporção direta com a massa total de TA do organismo

• 2) Insulina – exerce uma função intermediária entre o controle da adiposidade e o controle da fome (saciedade)

• 3) Hormônios do TGI

• Jejum prolongado - ↑ grelina → sinal orexígeno

• Grelina (hipotálamo) – potencializa sinais orexígenos gerados pela ↓ disponibilidade de nutrientes e pelos baixos níveis de leptina e insulina

• Ingesta alimentar

• ↓ drástica dos níveis de grelina → sinal anorexígeno

• ↑ CCK, PYY, GLP-1, etc → sinal anorexígeno

Sinais de Adiposidade

Sinais de Saciedade

Controle funcional da fome e saciedade

• 1950 – Esterotaxia • Lesão no NPV → ↑ ingesta (fome)

• Estímulos ao NPV → ↓ ingesta (saciedade)

• Lesão no HL → ↓ ingesta (saciedade)

• Estímulos ao HL → ↑ ingesta (fome)

• 1º conceito – HL e NPV eram responsáveis primários pela regulação da fome e saciedade, respectivamente.

• Conceito atual – neurônios responsivos ao Núcleo Arqueado • Neurônios de 2ª ordem

SINAIS DE ADIPOSIDADE

SINAIS DE SACIEDADE

Núcleo Arqueado

Hipotálamo Lateral

Núcleo Paraventricular

Controle da fome e saciedade

Kenny PJ. Nat Rev Neurosci. 2011 Oct 20;12(11):638-51.

Controle do balanço energético

Nasrallah CM, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014 Nov;10(11):650-8.

NAC e sinais de Fome/Saciedade (adiposidade)

• Leptina

• Insulina

• Hormônios do TGI

• Nutrientes

NPY/AgRPérgicos

POMC/CARTérgicos

JEJUM ou Estoques Baixos

PÓS-PRANDIAL ou Grandes Estoques

↓ relativa

insulina e leptina ↑Grelina

JEJUM ou carência de nutrientes

Núcleo paraventricular

NPY/AgR

POMC/CART

NAC

+ +

+

↓ nutrientes

↑ AMP intraneuronal

+AMPK Transcrição gene NPY

↑ liberação NPY

Núcleo Lateral

Modulação do sinal

↓ relativa

insulina e leptina

- - -

-

↑ CA2+ ↑ secreção NPY

-

↓Grelina

PÓS-PRANDIAL ou Grandes estoques de

nutrientes

Núcleo paraventricular

NPY/AgR

POMC/CART

NAC

- -

-

↑ nutrientes ↓ AMP e CA2+ intraneuronal

Nos NPY/AgRPérgicos

-AMPK

Inibe transcrição gene e liberação NPY

Núcleo Lateral

Modulação do sinal

↑ relativos

insulina e leptina

e hormônios do

TGI

+ + +

-

PÓS-PRANDIAL ou Grandes estoques de

nutrientes

POMC (α-MSH)

e CART

Integração entre sinais hormonais e carreados por nutrientes

GLICOSE

NPY/AgR

POMC/CART

- - - + + +

Aminoácidos

ATP:AMP intraneuronal

AMPK

mTOR e S6K

↑ Leptina e Insulina

-

+

+

VIA COMUM ENTRE

NUTRIENTES E

HORMÔNIOS NA

REGULAÇÃO DA

SACIEDADE

HIPOTÁLAMO LATERAL

• 2 subpopulações neuronais: • 1) Produtores de orexina/MCH

• Ativados no jejum • Regulam a fome

• Estabelecem conexão entre fome, prazer e vigília

• Orexina – principal neurotransmissor responsável pelo estado de vigília durante o jejum

• MCH – regula indução da fome e estresse

BUSCA E OBTENÇÃO do ALIMENTO

PRESERVAÇÃO DA ESPÉCIE

NÚCLEO PARAVENTRICULAR

2 subpopulações neuronais:

Produtores de CRH e de TRH

Inibidos no jejum

Níveis elevam-se gradativa/ após a ingesta

Promovem a saciedade

Elevam a termogênese

TRH tem função predominante

Conexão entre sinais de adiposidade com sinais de controle endócrino, em particular tireóide e adrenal

Controle do gasto energético em HUMANOS

• Mais autônomo e sofre menor interferência de conexões corticais

• Maior parte do GE é dependente da motivação para movimentar-se (sinais gerados no HL→ centros corticais (influência cognitiva)

• Termogênese em tecidos periféricos

Hormônios (pp/ tireoideanos)

Sinais neurais Simpáticos e parassimpáticos

UCPs

TA Marrom/Bege

Funções: .Temperamento .Processamento de memória .Sono .Cognição

Funções: .Recompensa (motivação) .Prazer, euforia .Função motora fina .Compulsão .Preservação

Motivação Pré-prandial Alimento

Saciação Saciedade

Precoce Tardia

CÓRTEX ÓRBITO-FRONTAL

NAC

Hipot. Lateral

Núcleo paraventricular

Gosto Aparência Odor Textura

CÓRTEX INSULAR

Prazer/Recompensa

Fome

Sinais fisiológicos

Decisão

Tronco cerebral

Sabor e conteúdo energético

HIPOTÁLAMO

SPR Endocanabinóides Dopamina Opióides

↑ expressão de peptídeos orexígenos, bloqueando a

sinalização de peptídeos relacionados à saciedade

“Desliga” no hipotálamo o sistema homeostático

de regulação da saciedade

Aumento no consumo e piora qualitativa

EUA no ano de 2000 consumia-se +12% kcal/dia (~300kcal/dia) que em 1985 com piora qualitativa. • 300kcal

• 46% grãos (maioria refinados)

• 24% adição de gorduras

• 23% adição de açúcares

• 6% frutas e vegetais

• ↓ 1% carnes e laticínios

Hábitos alimentares atuais

Sociedades com hábitos ocidentais: Alimentos processados Alta densidade energética Ricos em lipídeos e carboidratos

EUA nos últimos 100 anos

Consumo de gordura 67% Consumo de açúcar 64% Consumo de verduras e legumas 26% Consumo de fibras 18%

Intervenção no padrão alimentar + bem sucedida ocorre na infância Criança e Propaganda

10.000 anúncios/ano sobre alimentos (90% fast food, cereais instantâneos açucarados, refrigerantes ou doces/balas)

Young e Nestle, 2002; Birsch e Fischer, 1998; Horgen et al., 2001

Piora qualitativa na dieta

• Consumo exagerado de dieta ricas em açúcar refinado e gorduras tem alta palatabilidade, baixo poder sacietógeno e alta densidade energética. Além de serem de fácil absorção e digestão.

Desequilíbrio energético

Excesso de carboidratos (balanço positivo) ↓ oxidação de gorduras

Disfunção hipotalâmica – surgimento da hipótese

Schimdt MI. Rev Saude Pub. 2009;43:74-82

Hiperinsulinêmicos e Hiperleptinêmicos

Resistência hipotalâmica à leptina e insulina ???

Sinalização da Leptina/Insulina nos neurônios POMC/CARTérgicos

Transcrição de genes do α-MSH e CART

PI3K

Insulin

Disfunção hipotalâmica

• Injeção de leptina intra-hipotalâmica

↓ ingesta alimentar

Animais magros

50% 10-20%

Animais obesos

Resistência à leptina

Mecanismos envolvidos na resistência hipotalâmica à leptina e insulina

• Papel chave da inflamação hipotalâmica

• Geração da inflamação ?? • Ácidos graxos de cadeia longa

• Maior potência inflamatória • Esteárico (C18:0)

• Araquídico (C20:0)

• Behênico (C22:0)

• Ácidos graxos insaturados

• Papel anti-inflamatório • Oleico (C18:1)

• Linoleico (C18:2)

• Até momento: • Inflamação hipotalâmica foi gerada pelo

ambiente com ativação das vias SOCS3, JNK, IKK e PTPB1 e consequente, resistências à leptina e insulina

Citocina-R

Sistema endocanabinóide

• Anandamida e 2-Ag (2-araquidonoil-glicerol) – endocanabinóides endógenos sintetizados a partir do ac. Aracdônico da MC.

• Moduladores da atividade neuronal por supressão retrógrada.

• Receptores – CB1 e CB2 • CB1 – pp/ cérebro (hipotálamo, TC e reg. mesolímbica)

• periferia – TGI, T.adiposo, fígado, músculo, tireóide e pâncreas.

• Agonismo do CB1 = função anabólica • ↑ apetite / ganho ponderal / lipogênese / ↓ SI

Tronco Cerebral

NAC

POMC CART

NPY AgRP

ANANDAMIDA

CB1

2-AG

+

Endocanabinóides

Bloqueio sinal de naúsea e de saciedade via aferente vagal

-

Reg. Mesolímbica (centro de Prazer/recompensa)

↑ motivação para procura e consumo de alimentos. ↑ palatabilidade

CB1

CB1

Periferia ↑ absorção nutrientes ↑ Lipogênese

↓ Captação de glicose no músculo

Leptina ↓ EC Grelina ↑ EC Glicocorticóide

CCK Dopamina

Hipótese da hiperativação do SEC

Dietas hiperlipídicas ↑ substratos para formação de anandamida e 2-AG

Hiperativação do SEC

Hiperfagia

Antagonismo do CB1 •↓ Apetite

•↓ peso corporal

•Melhora Si

•↑ Adiponectina •Melhora perfil lipídico

Hipótese da hiperativação do SEC

Dietas hiperlipídicas ↑ substratos para formação de anandamida e 2-AG

Hiperativação do SEC

Hiperfagia

Antagonismo do CB1 •↓ Apetite

•↓ peso corporal

•Melhora Si

•↑ Adiponectina •Melhora perfil lipídico

Regulação Periférica do Balanço energético

Locais de Regulação Periférica

• Sistema gustatório

• TGI

• Fígado

• Veia Porta

• Pâncreas

• Tecido Adiposo

Tronco cerebral

Sabor e conteúdo energético

Sist. Gustatório

Neurônios Motores

Controle Motor da alimentação Boca, musculatura lisa do canal alimentar e de órgãos abdominais Trato Gastrointestinal

Sibutramina: mecanismo de ação

Dietrich MO, et al. Nat Rev Drug Discov. 2012 Sep;11(9):675-91.

Topiramato: mecanismo de ação (?)

Bell CG, et al. Nat Rev Genet. 2005 Mar;6(3):221-34.

Fentermina: mecanismo de ação

Dietrich MO, et al. Nat Rev Drug Discov. 2012 Sep;11(9):675-91.

Bupropiona + naltrexona: mecanismo de ação

Billes SK, et al. Pharmacol Res. 2014 Jun;84:1-11.

Lorcaserina

Garfield AS, et al. J Physiol. 2009 Jan 15;587(Pt 1):49-60.

Liraglutida (análogo do GLP-1): mecanismo de ação

Secher A, et al. J Clin Invest. 2014 Oct;124(10):4473-88.