Revista Racine 32

Panorama Geral

Infecção pelo HIV/Aids: uma Doença Crônica e TratávelAlexandre Naime Barbosa e Lenice do Rosário de Souza

“Uma das 6 das Metas de Desenvolvimento do

Milênio da Declaração do Milênio da Organização

das Nações Unidas é Combater o HIV/Aids, a

malária e outras doenças. Em várias regiões

do mundo, epidemias mortais vêm destruindo

gerações e ameaçando qualquer possibilidade

de desenvolvimento. Ao mesmo tempo, a

experiência de países como o Brasil, Senegal,

Tailândia e Uganda vem mostrando que pode-

se deter a expansão do HIV. Seja no caso da Aids

ou de outras doenças que ameaçam, acima de

tudo, as populações mais pobres e vulneráveis,

como a malária, a tuberculose e outras, parar

sua expansão e depois reduzir sua incidência

dependerá fundamentalmente do acesso da

população à informação, aos meios de prevenção

e aos meios de tratamento, sem descuidar da

criação de condições ambientais e nutritivas que

estanquem os ciclos de reprodução das doenças.”Fonte: Relatório de Desenvolvimento Humano 2003, Programa das Nações Unidas

para o Desenvolvimento (PNUD)

Perspectiva histórica

Passados mais de 25 anos da descrição do primeiro caso, atualmente a Aids pode ser considerada uma doença crônica e tratável. Popularmente conhecida como coquetel, a estratégia de associação entre diferentes drogas, denominada terapia anti-retroviral combinada e potente (em inglês, highly active antiretroviral therapy, ou HAART), aumentou de forma significativa a expectativa de vida das pessoas vivendo com HIV/Aids (PVHA). Isso, porque foi possível inibir de forma eficaz a reprodução do vírus, sendo que os pacientes que usam o medicamento de forma regular atingem a indetectabilidade da carga viral plasmática do HIV (CV HIV), e, na maior parte das vezes, conseguem aumentar os níveis de linfócitos T CD

4,

que antes estavam sendo constantemente destruídos. Com isso, há recuperação parcial da imunidade e as infecções oportunistas que levavam, invariavelmente, à morte na era pré-HAART, antes de 1996, hoje são mais raras nos indivíduos em tratamento, resultando em importante aumento da sobrevida (Figura 1).

Figura 1 - População cumulativa de PVHA, divididos pelo ano de diagnóstico (1) (modificado)

tem outros números assustadores, como o de órfãos de pais que morreram por Aids, que já somam mais de 10 milhões (2).

Figura 2 - Distribuição das PVHA em 2005 (2) (modificado)

Panorama Geral

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Ano do diagnóstico

% d

e so

brev

iven

tes

Meses pós o diagnóstico

Epidemiologia

Este cenário, porém, só ocorre em locais em que as PVHA têm acesso à terapia HAART, o que não aconte-ce na maioria dos países pobres, em especial na África Sub-Saariana, região que concentra mais de 60% dos 40 milhões de casos em todo o mundo (Figura 2). Muitos países africanos têm mais de 30% da população adulta total infectada pelo HIV, sendo que o número anual de casos novos nesse continente gira em torno de 2,5 mi-lhões, e o de mortes atinge dois milhões. Essa tragédia

O Brasil concentra entre 600 a 700 mil PVHA, 1/3 do total da América Latina. Desde o início da epidemia, em 1981, até junho de 2006, foram notificados 433.067 casos, sendo que desses, 183.074 evoluíram para óbito (3). A conclusão é que, atualmente, cerca de 400 mil brasileiros desconhecem ser portadores do HIV. O número de casos novos é estável desde 1998, com uma incidência nacio-nal em torno de 34 mil por ano. A relação entre homens e mulheres infectados, que já foi de mais de 25H:M em 1985, atualmente está em 1,5H:M, mostrando tendência de feminização da epidemia. A maior concentração ocorre na faixa etária entre 20-49 anos, com mais de 80% dos casos em ambos os sexos (3).

Porém, em indivíduos acima de 35 anos, as taxas de incidência continuam crescendo, especialmente entre as mulheres entre 40-49 anos. Há também aumento proporcional do número de infectados entre a população parda, decrescendo nos brancos. Em relação ao modo de aquisição do HIV, historicamente houve uma importante queda da transmissão vertical (mãe-filho), bem como pelo uso de drogas ilícitas injetáveis, pela utilização de sangue e hemoderivados e entre os homens que fa-zem sexo com homens (HSH), sendo que o modo mais comum, atualmente, é a relação sexual heterossexual desprotegida (3).

Testagem anti-HIV

A testagem anti-HIV deve ser realizada em todos os indivíduos com dúvidas em relação ao seu status quanto ao HIV, ou que se expuseram a situações de risco de infecção, como relações sexuais desprotegidas, parceiros sexuais de

América do Norte1,3 milhões

Caribe330.000

América Latina1,6 milhões

Europa Ocidentale Central720.000

Norte da África e Oriente Médio

440.000

África Sub-Saariana24,5 milhões

Europa Oriental e Ásia Central1,5 milhões

Sudeste Asiático680.000

Sul e Sudeste Asiático7,6 milhões

Oceania78.000

Total: 38,6 (33,4 - 46,0) milhões

pessoas sabidamente portadoras do HIV, usuários de drogas ilícitas injetáveis ou acidentes ocupacionais com sangue ou outros materiais biológicos. A investigação também está indicada em gestantes acompanhadas em pré-natal ou no momento do parto, e em doadores de sangue ou de órgão e tecidos (4). A critério médico, a testagem também deve ser solicitada em pacientes com sinais e sintomas sugestivos de Aids (Figura 3).

Entretanto, a decisão de fazer ou não o teste nem sempre é fácil, principalmente em indivíduos assintomáticos, em função das responsabilidades e conseqüências psicológi-cas, sociais e éticas que o resultado traz. O preconceito e a discriminação afastam muitas pessoas da possibilidade e dos benefícios de diagnóstico precoce da infecção, além de, em muitos casos, contribuir para a manutenção da cadeia de transmissão do vírus (4).

Por todos esses motivos, não basta simplesmente que o teste seja realizado. Além da necessidade do consentimento do indivíduo, é essencial que o exame seja acompanhado por profissionais especializados, capazes de oferecer acon-selhamento adequado, interpretar os resultados e orientar sobre as implicações em relação à sua própria vida, além de, frente a uma possível confirmação de infecção pelo HIV, informar sobre as alternativas terapêuticas existentes e encaminhá-lo para um serviço de referência (4). No Brasil, o Programa Nacional de DST/Aids (PN DST/Aids) tem uma rede de mais de 300 Centros de Testagem e Aconse-lhamento espalhados pelo País, com exames e orientações gratuitos (Figura 3).

Figura 3 - Quem deve ser testado para HIV

Diagnóstico laboratorial

Para confirmação laboratorial do diagnóstico de in-fecção pelo HIV, o PN DST/Aids propõe que, em uma mesma amostra de sangue sejam reagentes dois testes imunoenzimáticos, Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), com princípio metodológico e, ou antígeno diferentes e mais um teste confirmatório por imuno-fluorescência indireta ou por Imunoblot. Em casos de discordância de resultados, é necessário realizar teste por Western-Blot (5). É importante lembrar que há algumas situações de testes falso-negativos, conhecidas como janela sorológica ou imunológica, quando o contágio foi muito recente. Nesse caso, é necessário aguardar de um a três meses, dependendo do kit utilizado, para que ocorra viragem sorológica, ou, então, proceder imediatamente um teste de detecção direta do HIV, como a amplificação do material genético viral por reação da polimerase em cadeia (PCR).

Fisiopatologia e diagnóstico clínico

Logo após o contágio, o HIV invade algumas células especiais, que apresentam em sua superfície um receptor conhecido como CD

4. Na sua maioria, essas células são

linfócitos T helper, agentes fundamentais na ativação e regulação da resposta imune contra microorganismos intra-celulares, tais como, vírus, fungos, protozoários, micobactérias e algumas bactérias. Posteriormente, o vírus migra para o tecido retículo endotelial, em especial para os linfonodos, onde ocorre uma grande reprodução inicial. A quantidade de vírus no sangue periférico então aumenta à razão de milhões por mm3, e como resultado dessa intensa atividade replicativa, há uma grande destruição da popula-ção dos linfócitos T CD

4 (Figura 4, na página seguinte).

Nessa fase, conhecida como infecção primária pelo HIV ou síndrome de soro-conversão ou, ainda, síndrome retroviral aguda, o paciente pode apresentar sintomas inespecíficos, como febre, linfoadenomegalia, faringite, exantema e mialgia, entre outros, que se confundem com uma gripe ou outras doenças infecciosas como a mononucleose, a cito-megalovirose e a toxoplasmose (síndromes mononucleose-like). Além disso, muitas vezes a sorologia anti-HIV nessa etapa é falso negativo. Por esses motivos, o diagnóstico de infecção aguda pelo HIV é evento raro.

Subseqüentemente, há uma resposta imunológica natural contra o HIV, com diminuição importante da

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Panorama Geral

1. Dúvidas quanto ao status anti-HIV

2. Exposição à situação de risco

3. Gestantes

4. Doadores de sangue ou de órgãos

5. Sinais e sintomas de Aids

*O aconselhamento pré e pós testagem realizado por profissional qualificado é fundamental para a correta interpretação dos resultados, e está disponível nos centros de testagem e Aconselhamentos e nos Centros de Referência em HIV/Aids.

viremia plasmática e recuperação parcial na contagem de linfócitos T CD

4. Essa resposta tem grande variação

individual, e quanto mais potente for, maior o tempo de evolução para uma situação de imunodepressão grave. Alguns poucos pacientes, conhecidos como progressores lentos, conseguem persistentemente manter taxas altas de linfócitos T CD

4, mesmo sem tratamento anti-retroviral.

Porém, a grande maioria evolui lenta e gradativamente com redução de CD

4 e aumento da viremia plasmática,

sendo que em média, após 8 a 10 anos, a contagem de CD

4 está menor que 200 cels/mm3 (Figura 4).

Figura 4 - Fases clínicas da Aids e relação com a contagem de linfócitos T CD4 e viremia plasmática (6)

Quadro 1 - Correlação entre a contagem de CD4 e manifestações clínicas mais freqüentes da Aids (7) (Modificado)

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Panorama GeralLin

ifóci

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D4/

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3

Títu

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átic

a

Semanas Anos

Apesar de ser um método quantitativo e não avaliar de forma qualitativa os diferentes componentes da resposta imune celular, há forte correlação entre a contagem de linfócitos T CD

4 e as manifestações clínicas da Aids.

Assim, para cada faixa de CD4 existem infecções

oportunistas (IO) e outras complicações não infecciosas mais freqüentes, o que permite orientar o diagnóstico e o tratamento (Quadro 1). As infecções listadas abaixo de 200 cels/mm3 são muito específicas do indivíduo com Aids, e, portanto, são denominas doenças oportunistas definidoras. Em pacientes não tratados, a sobrevida média após a contagem inferior a 200 cels/mm3 é de 3,7 anos e após a primeira infecção definidora de Aids é de 1,3 anos (7).

CD4 (mm3)

500 - 200

200 - 100

< 100

Infecções- Pneumonias bacterianas- Tuberculose pulmonar- Herpes zoster- Candidiase oral

- Pneumonia por Pneumocystis jiroveci- Neurotoxoplasmose- Tuberculose disseminada- Leucoencefalopatia multifocal progressiva- Candidose esofágica- Sarcoma de Kaposi

- Histoplasmose disseminada- Neurocriptococose- Citomegalovirose- Criptosporidiose- Micobacteriose atípica

Outras complicações- Linfoadenomegalia persistente- Câncer de útero- Linfomas de células B e de Hodgkin- Anemia

- Síndrome consumptiva- Neuropatia periférica- Demência associada ao HIV- Mielopatias- Linfomas não-Hodgkin

- Miocardiopatia- Linfoma de sistema nervoso central

Dessa forma, nos indivíduos assintomáticos, após a confirmação do diagnóstico de infecção pelo HIV, é necessário proceder à contagem de linfócitos T CD

4 para

estimar o risco de manifestação de IOs, e decidir sobre a necessidade de tratamento e de profilaxia das mesmas. Muitas vezes, porém, não há testagem precoce e o indi-víduo chega ao serviço médico apresentando uma IO. Nessa situação, a testagem anti-HIV deve ser realizada para confirmar o diagnóstico de Aids.

Aqueles indivíduos que nunca apresentaram sintomas e têm contagem de CD

4 sempre maiores que 200 cels/mm3

são classificados como infecção assintomática pelo HIV, enquanto que, em outro pólo, tem-se como definição de Aids aqueles pacientes que já apresentaram IOs definido-ras, ou mesmo aqueles assintomáticos com CD4 menor que 200 cels/mm3.

Tratamento anti-retroviral e profilaxia das infecções oportunistas

As drogas que compõe a HAART inibem diferentes pontos do ciclo de reprodução do HIV (Figura 5), sendo que o objetivo principal e mais imediato é a redução da CV a níveis indetectáveis, tanto nos pacientes virgens de tratamento, quanto naqueles que já utilizaram algum esquema anti-retroviral. Para evitar a proliferação de cepas virais que surgem naturalmente resistentes à determinada droga, utiliza-se a combinação de três ou mais medicamentos que atuem em pontos distintos do ciclo.

Atualmente existem quatro classes de drogas dispo-níveis no Brasil: a) inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN), b) inibidores da trans-criptase reversa não análogos de nucleosídeo (ITRNN), c) inibidores da protease (IP), e d) inibidores de fusão (IF). Drogas de duas novas classes estão em fases de estudo avançadas e devem ser lançadas em breve: e) inibidores de entrada e f) inibidores de integrase (Figura 5).

Figura 5 - Ciclo esquematizado da reprodução do HIV e os pontos onde os anti-retrovirais atuam respectivamente: inibição da entrada, da fusão, da transcriptase reversa, da integrase e da protease

te” pela lenta destruição dos linfócitos T CD4. Com isso,

haveria não só a manutenção de contagens mais altas de CD

4, como também melhor qualidade da recuperação

imunológica (11).

O esquema inicial deve ser composto por dois inibi-dores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN) e um inibidor da transcriptase reversa não nucle-osídeo (ITRNN), preferencialmente pela ótima eficácia, facilidade posológica e melhor adesão, além de risco me-nor de efeitos adversos. O uso de um inibidor de proteases (IP) pode ser alternativo ao ITRNN (Quadro 2).

Quadro 2 - Esquemas iniciais para terapia inicial (8) (modificado)

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Panorama Geral

O PN DST/Aids e a maioria dos consensos internacio-nais recomendam, atualmente, início de tratamento para todos os pacientes com contagem de CD

4 menor que 200

cels/mm3 e/ou que apresentem alguma IO definidora. Na faixa entre 200 e 350 cels/mm3, a indicação de HAART depende de fatores como o valor da CV e sua tendência de aumento em curto prazo, a motivação do paciente e a probabilidade de adesão ao esquema. Já em indivíduos com a contagem de CD

4 maior que 350 cels/mm3, não há

indicação de tratamento (8,9,10). É importante ressaltar que essas recomendações têm como principal objetivo reduzir a ocorrência de IOs, e conseqüentemente, a mor-bi-mortalidade das PVHA, e também minimizar o tempo de exposição à drogas com potenciais efeitos adversos a curto e a longo prazo.

Porém, mais recentemente, alguns pesquisadores têm sugerido que o início da HAART seja o mais precoce possível, visando preservar o sistema imune do “desgas-

Classe2 ITRN

+

ITRNN

OU

IP

1ª EscolhaZidovudina (AZT)

+Lamivudina (3TC)

+

Efavirenz (EFZ)

OU

Lopinavir/ritonavir (LPV/r)ou

Atazanavir/ritonavir (ATV/r)

2ª EscolhaAbacavir (ABC) + 3TC

ouDidanosina (ddI) + 3TC

ouTenofovir (TDF) + 3TC

+

Nevirapina (NVP)

OU

ATVou

Saquinavir/ritonavir (SQV/r)

O principal cuidado no início de qualquer esquema anti-retroviral é com a compreensão da posologia e da importância do uso regular do medicamento pelo paciente, pois toda combinação irá falhar, em maior ou menor tempo, se não houver boa adesão à terapia. Isso ocorre porque na ausência de concentração plas-mática adequada das drogas, cepas virais mutantes naturalmente resistentes se multiplicam, e, quando o medicamento volta à sua concentração ótima, os vírus resistentes predominam, agora sem competição com a cepa selvagem, que é, geralmente, multi-sensível. As mutações vão sendo então acumuladas e o fármaco, por vezes, mesmo toda a classe, torna-se resistente. É um complexo mecanismo de seleção natural da cepa viral mais adaptada ao meio. Portanto, o fator adesão é fundamental para a eficácia da terapia. Facilidade po-sológica, número e tamanho dos comprimidos, efeitos adversos imediatos e tardios, interação com alimentos e outros fármacos e teratogenicidade, além da eficácia, são algumas das variáveis de avaliação indispensável na escolha de esquema.

Fonte: figura dos autores

Revista Racine 40

Panorama Geral

Na verificação da eficácia do esquema, o maior obje-tivo é atingir a CV indectectável em um período de até seis meses. Caso isso não ocorra, fatores como baixa adesão, má absorção e resistência primária ao HIV devem ser pesquisados. Outra situação possível é que, após um período de indetectabilidade, a CV volte a ficar positiva, o que caracteriza, excetuando o envolvimento dos fatores descritos acima, falha terapêutica virológica. Posterior-mente, a CV aumentará progressivamente e poderá causar redução na contagem de células CD

4, denominada falha

terapêutica imunológica, e, finalmente, após a manifesta-ção de IOs, caracteriza falha terapêutica clínica. Portanto, o diagnóstico de falha exige pronta intervenção, ou seja, a troca das drogas utilizadas, às quais, provavelmente, o HIV já esteja resistente.

O modo mais seguro para a substituição do esquema é a realização de genotipagem do HIV, teste que, de modo indireto, revela quais drogas podem ser potencialmente ativas ou não, pela determinação da presença de mutações genéticas no vírus que são relacionadas à diminuição da suscetibilidade às drogas. Se o teste de genotipagem apontar sensibilidade, há possibilidade de alcançar, no-vamente, a indetectabilidade da carga viral (CV) com o novo esquema, porém, muitas vezes o paciente já foi exposto a diversas drogas e suas combinações e não se encontram opções terapêuticas viáveis. Por isso, é im-portante reiterar a importância da adesão inicial, que vai garantir a durabilidade do esquema.

Além do tratamento anti-retroviral, deve ser indi-cada profilaxia primária das IOs mais freqüentes em pacientes com Aids, quando a contagem de CD

4 estiver

abaixo de 200 células/mm3, conforme resumo abaixo (Quadro 3). Após o primeiro episódio de algumas IOs, tais como, pneumocistose, neurotoxoplasmose, citome-galovirose, criptococose e micobacteriose atípica está indicada profilaxia secundária, que deve ser mantida por pelo menos seis meses, após contagem de CD

4

sustentada acima de 200 células/mm3, após o início do esquema HAART.

Quadro 3 - Profilaxias primárias indicadas nas PVHA (7)

Cuidados adicionais às PVHA

Após a introdução da HAART, é necessário fazer o mane-jo dos possíveis efeitos adversos, que podem ser imediatos, auto-limitados ou que cedem com sintomáticos, como prurido, náuseas e vômitos, ou mesmo mais graves como reações de hipersensibilidades sistêmicas, que impedem a reutilização da droga. Também existem as complicações a médio e a longo prazo como citopenias, hepatotoxicidade, dislipidemias, aci-dose lática, neuropatia periférica, diabetes, necrose asséptica de cabeças de fêmur e úmero e lipodistrofia, entre outras. Exames laboratoriais para controle e diagnóstico de eventos adversos, a cada quatro meses, juntamente com a contagem de CD

4 e CV são recomendados.

As vacinas devem estar atualizadas. PVHA sem alterações imunológicas e sem sinais indicativos de imunodeficiência po-dem receber todas as vacinas do calendário nacional. Em casos de imunodepressão avançada, aumenta o risco de imunização com agentes vivos, bem como a possibilidade de resposta imu-nológica insuficiente ou inadequada. Nesse contexto, devem ser consideradas individualmente as seguintes vacinas: DTP/dT, Hib, Hepatites A e B, Influenza, Pneumococo 23, Raiva, Poliomielite, Febre Amarela, Sarampo e Varicela (8).

Outras comorbidades como hepatite crônica pelos vírus B e/ou C, neoplasias ginecológicas, de próstata e de cólon devem ser rotineiramente rastreadas, além de cuidados e atenção especial à saúde mental e bucal.

Finalmente, é importante ressaltar que o atendimento à saúde das PVHA é atividade complexa e envolve aspectos específicos que são abordados com maior efetividade por uma equipe multiprofissional treinada, em ambiente adequado para este fim.

InfecçãoPneumocystis jiroveci

Neurotoxoplasmose

Micobacterim tuberculosis

Complexo M. Avium

InícioCD4 < 200

CD4 100 - 200

PPD > 5mm*

CD4 < 50

Droga de EscolhaSulfametoxazol - Trimetropim

Sulfametoxazol - Trimetropim

Isoniazida

Claritromicina

Alexandre Naime Barbosa é médico infectologista assistente do Serviço de Ambulatórios Especializados e Hospital Dia do Complexo Médico e Hospitalar da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP) de Botucatu (SP). Lenice do Rosário de Souza é professora doutora do Departamento de Doenças Tropicais e Diagnóstico por Imagem da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP) de Botucatu (SP).

Referências Bibliográficas

A lista contendo as referências bibliográficas deste artigo encontra-se à disposição dos leitores da Revista Racine e pode ser solicitada pelo e-mail revista@racine.com.br.

Revista Racine 41

Respostas: 1 - (F); 2 - (V); 3 - (V); 4 - (F); 5 - (F); 6 - (V); 7 - (V); 8 - (V); 9 - (F); 10 - (V).

Assinale Verdadeiro (V) ou Falso (F) para as questões abaixo:

O aumento da expectativa de vida das pessoas vivendo com HIV/Aids deve-se à melhoria das condições sociais e econômicas em todo o mundo, o que facilitou o atendimento médico dessa população ( )

Os indivíduos com dúvidas em relação ao seu status sorológico quanto ao HIV tem indicação de procurar um centro com profissionais qualificados para realizar o anti-HIV e receber orientações ( )

Os linfócitos T CD4 são responsáveis pela ativação e regulação da resposta imune contra microorganismos intra-celulares, como vírus, fungos, protozoários, microbactérias e algumas bactérias ( )

A epidemia de Aids se mantém até hoje, principalmente, devido às altas taxas de transmissão entre homens que fazem sexo com homens e usuários de drogas injetáveis ( )

A terapia anti-retroviral é composta pela associação de drogas que são isentas de efeitos adversos e que não necessitam de uso regular para ter eficácia ( )

No Brasil, estima-se que a maioria dos portadores do HIV desconhece tal fato ( )

O fenômeno de resistência do HIV às drogas ocorre, porque na ausência de uma concentração plasmática adequada, cepas virais mutantes resistentes emergem e são selecionadas posteriormente ( )

A motivação pessoal, a compreensão da posologia e a adesão ao tratamento estão entre os principais fatores ligados ao sucesso do tratamento anti-retroviral ( )

Logo após o contágio pelo HIV, o indivíduo já começa a apresentar as manifestações específicas da Aids, ou seja, as infecções oportunistas, que levam ao diagnóstico em poucas semanas ( )

O atendimento à saúde das PVHA é atividade complexa e envolve aspectos específicos que são abordados com maior efetividade por uma equipe multiprofissional treinada, em um ambiente adequado para este fim ( )

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