iii curso nacional de infecções respiratórias bh, 2008 marcelo alcantara holanda...

III Curso Nacional de Infecções RespiratóriasBH, 2008

Marcelo Alcantara [email protected]

Prof Terapia Intensiva e Pneumologia, Universidade Federal do CearáUTI respiratória, Hospital de Messejana, Fortaleza

www.huwc.ufc.br

Antibioticoterapia inicial nas Pneumonias Adquiridas na Comunidade:

Novas diretrizes SBPT

EDITORES ●Ricardo Amorim Corrêa

●Fernando Lundgren●Jorge L. Pereira-Silva (*)

●Rodney Frare e Silva

GRUPO III (*)●Alexandre Pinto Cardoso

●Flávia Rossi●Manuela Cavalcanti

●Marcelo Alcantara Holanda

Tratamento, falência terapêutica, prevenção

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIACOMISSÃO DE INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E MICOSES

PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMNIDADEDIRETRIZES BRASILEIRAS – 2008

Cortesia::Dr Jorge Pereira

Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas

• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos

• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para atípicos – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica



• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica

Avaliação da GravidadeO primeiro passo na avaliação de pacientes com PAC

Leve Moderada a grave Grave

Hospitalização Hospitalização

Co-morbidade ? e/ou > 60 anos?

não sim

Qualquer idade com ou sem co-morbidade

Enfermaria UTI

† < 1 a 5% † 5 a 25%

20%

† 21 a 54%

Ambulatorial

10%

ATS, 2001; SBPT, 2001 e 2004; ERS, 2005; IDSA / ATS, 2007

Pneumonia adquirida na comunidade graveImportância da escolha do(s) antibióticos

Leroy et al, Intensive Care Med 1995;21:24• 286 pac., mortalidade 28,5%

• Terapêutica inicial eficiente c/ melhora em 72h

194 pac., mortalidade: 11%

• Terapêutica ineficiente nas primeiras 72h:

92 pac., mortalidade: 60%

Terapia empírica vs dirigida

• Empírica• Vantagem:

Menos falhas por cobertura inadequada

• Desvantagem:Maior chance de indução de resistência

• Dirigida• Vantagens

MonoterapiaMenor chance de indução de resistências

• DesvantagensMaior risco de falhas

K. Stralin Usefulness of aetiological tests for guiding antibiotic therapy incommunity-acquired pneumonia. Int J of Antimicrobial Agents, 2008

• Estudo prospectivo, randomizado, aberto• Terapia dirigida vs empírica• 262 pacientes hospitalizados• Desfecho 1º: Tempo de internação

Terapia empírica: β lactâmico + inibidor de β lactamase + Eritromicina IV

DESFECHO DIRIGIDO EMPÍRICO p 95%CI

●Permanência hospitalar (dias) 13,7 12,8 0,63 -1,9 a 3,7

●Falha terapêutica n(%) 26 (19) 27 (21) 0,74 -12% a 8%

●Admissão em UTI n(%) 11 (8) 11 (9) 0,91 -7% a 6%

●Mortalidade n(%) 10 (7) 18 (14) 0,09 -14% a 1%

●Efeitos adversos n(%) 23 (17) 77 (60) <0,001 -0,5 a -0,3

ATS, 1993

MM van de Eerden, Thorax, 2005

Recomendação Tratamento empírico vs dirigido• A seleção do esquema terapêutico inicial para

pacientes com PAC deve considerar os microorganismos de maior prevalência e fatores de risco.

• O tratamento inicial dirigido a patógeno(s), embora preferível, na maioria das vezes não é factível.

• Nos casos em que se identifica o(s) agente(s) etiológico(s) nos pacientes hospitalizados a terapêutica pode ser dirigida

SBPT, 2008

PAC-Diagnóstico EtiológicoDetecção de Antígenos na urina

• S. Pneumoniae positivo mesmo se culturas negativas

• Legionella - antígeno urinário- Sens.:70 a 90%- Especif.: > 99%- Somente Legionella pneumophila

sorogrupo1- RIA e EIA (Binax Now) - BIOTEST – outros sorogrupos e

espécies

Benson RF J Clin Microbiol. 2000

- Rapidez- Praticidade



• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para atípicos – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica

Estudos (n= 2.000)

Estudos (n=100)

Estudos (n=20)

Estudos (n=18)

Participantes (n=6.749)30 países

Quinolona, Macrolídeo, Ketolídeo

vs.Betalactâmico ± IBL

Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)


PróAnti-

atípicosPró

β-lactâmicos


Pneumonias por Mycoplasma

PróAnti-

atípicosPró

β-lactâmicos


Pneumonias por Chlamydia pn

PróAnti-

atípicosPró

β-lactâmicos


Pneumonias por Legionella

Cobertura para atípicos superior a β-lactâmico

Cobertura de antibióticos(atípicos vs. não-atípicos)

Sem diferenças na mortalidadeRR= 1,15 (95%CI 0,85-1,56)

Estudos (n=25)Participantes (n=5.244)

“Anti-atípico”vs.

Βeta-lactâmico

Robenshtok E et al. Cochrane Database of Systematic Reviers 2008; issue 2

RecomendaçõesNecessidade de cobertura para atípicos• Em revisões sistemáticas não há evidências definitivas

que comprovem a superioridade de esquemas terapêuticos com cobertura para atípicos vs β-lactâmicos (monoterapia) em pacientes hospitalizados

• Ensaios clínicos randomizados para comparar β-lactâmico (monoterapia) vs β-lactâmico + (macrolídeo ou quinolonas), elegendo taxa de mortalidade como desfecho primário, são necessários.

SBPT, 2008

Objetivos da terapia combinada na PAC

• Potencial sinergismo – sítios de ação distintos

• Macrolídeos – efeito imunomodulador

• Ampliar cobertura para atípicos e germes resistentes

SBPT, 2008

Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007

Estudo observacional, prospectivo

515 Hospitalizados

β lactâmico + macrolídeo vs Quinolonas

Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007

Terapia combinada (BL+M) vs monoterapia (Quinolona):Mortalidade em 30 dias: 50% menor - pacientes com PSI V

• Estudo observacional, prospectivo, 33 UTIs na Espanha• 529 pacientes com PAC grave – UTI, 1/2 com choque• Sem diferenças nos pacientes SEM choque• Terapia combinada > monoterapia nos pacientes COM choque para sobrevida em 28d

(RR, 1.69; 95% confidence interval, 1.09-2.60; p = .01) Mesmo ajustando para monoterapia adequada

Combination antibiotic therapy improves survival in patients with community-acquired pneumonia and shockAlejandro ER et al. Critical Care Med, 2007

Am J Respir Critical Care Med, 2004

• Estudo observacional, prospectivo, internacional (Brasil)• N:844 , PAC por S pneumoniae e bacteremia

Não grave Grave

Recomendações Terapia combinada vs monoterapia

• A terapia combinada não é superior à monoterapia em pacientes de baixo risco.

• A terapia combinada deve ser recomendada para pacientes com PAC grave, sobretudo na presença de: - bacteremia, - insuficiência respiratória ou - choque

SBPT, 2008

Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumoniaHouck PM et al. Arch Intern Med 2004;164:637-44

• 13771 pacientes > 65 anos• Admitidos por PAC sem ATB prévio• Administração do ATB < 4 horas após chegada no Hospital

– 60,9% dos pacientes • Mortalidade Hospitalar

– 6,8% vs 7,4%, OR:0,85 (IC 95%:0,74 a 0,98)• Mortalidade em 30 dias

– 11,6% vs 12,7%, OR:0,85 (IC: 0,76-0,95)• Tempo de internação > 5 dias

– 42,1% vs 45,1%, OR:0,90 (IC:0,83 a 0,96)

Antibiotic timing and errors in diagnosing pneumonia. Welker JA, Huston M, McCue JD. Arch Intern Med, 2008

• Revisão de 548 pacientes admitidos por PAC• Grupo 1 – Orientação para 1ª dose < 8h, n-255

(167 +/-120min)Dx correto: 62%

• Grupo 2 – Orientação para 1ª dose < 4h, n-293

(158+/-93min)Dx correto: 54%

Recomendações Tempo ideal até a 1ª dose de ATB• A antibioticoterapia deve ser instituída precocemente

em pacientes com PAC, com o potencial de reduzir as taxas de mortalidade, o tempo de permanência hospitalar e os custos

• A janela de tempo ideal até a primeira dose é discutível, sendo recomendável a administração “o mais precocemente possível”, devendo a mesma ser feita ainda no setor de admissão no hospital, sobretudo no serviço de emergência

SBPT, 2008

Revisão dos valores de MIC segundo o Clinical Laboratory Standards Institute -CLSI

Sensibliidade MIC90 considerado em Guidelines anteriores*Para meningite

MIC90 para PACCSLI 2008**

Sensível < 1mg/L 2 mg/L

Intermediária 2mg/L 4 mg/L

Resistente 4mg/L 8mg/L

•Heffelfinger JD et al. DRSPTWG. Arch Intern Med 2000; 160:1399-408•Flávia Rossi, SBPT, 2008 - Diretrizes

Recomendações Importância da resistência pneumocócica

• Os estudos de vigilância mostram, à luz do CLSI 2008, que as cepas invasivas de S. pneumonia isoladas no Brasil são uniformemente sensíveis à penicilina

• Somente a determinação da concentração inibitória mínima (CIM) interpretada à luz dos novos pontos de corte estabelecidos pelo CLSI 2008 permitem a caracterização de sua resistência

SBPT, 2008

IDSA / ATS Guidelines for CAP in Adults CID; 2007;44 (S2)

PAC- Estratificação conforme a gravidade define o ATB inicial

Ambulatoriais*

Hospitalizadosnão graves

GraveUTI

Sem fatores de risco

Co-morbidadesfatores de risco

Situações especiais

Parenteral (IV)Monoterapia: Macrolídeo ou Quinolona

Terapia combinada: β lactâmico + macrolídeo

Monoterapia VOMacrolídeo ou Quinolona

VOMacrolídeo ou Quinolona

+/- β lactâmico ?

Terapia combinada IVβ lactâmico +

(macrolídeo ou quinolona)

Terapia combinada IV: β lactâmico anti-

pseudomonas e anti-pneumo + quinolona(levo 750mg ou cipro)

*Amoxicilina (1 falha / 14 ttos)*

SBPT 2004, 2008- IDSA / ATS, 2007

ATB MIC90

(mg/L)

SENSÍVEIS

(%)

Levofloxacino 1,0 99,8

Moxifloxacino 0,5 99,8

Castanheira M et al. Microb Drug Resist. 2006; 12:91-8

AUC 24

Tempo acima da MIC 90

C max

Meia-vida

AUIC = AUC24

MIC90

C maxC max

MICMIC9090

Forrest A et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073-81

Farmacocinética e farmacodinâmica e ação das quinolonas

AUC 24

Tempo acima da MIC 90

C max

Meia-vida

AUIC = AUC24

MIC90

C maxC max

MICMIC9090

Forrest A et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073-81

Farmacocinética e farmacodinâmica e ação das quinolonas

Levofloxacino

Moxifloxacino0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

PAC caso 1• 36 anos, masc., previamente hígido,

ex-fumante• Há 03 dias tosse c/ exp. mucóide +

dor torácica + dispnéia moderada + febre.

• EF: Estado geral bom, eupnéico• PA:110 x 80mmHg FC:108 bpm f:24

irpm Temp.:39 C. AP:Normal • Leucócitos:25600/mm3

Qual o melhor esquema antibiótico inicial?

Terapia oral:Macrolídeo ou quinolona VO

PAC caso 1• Claritromicina 500mg VO 12/12h por

10 d• Evolução :

Melhora da tosse e diminuição da febre após 72h. Resolução dos sintomas ao final de 21d

• Raio-X após

Sorologias: + Legionella sp 1:256

Gentilmente cedido pela Dra Rosali T Rocha, UNIFESP

PAC - Caso 2• 17 a, masc., má condição sócio-

econômica • Na emergência: Tosse c/ exp.

purulenta + febre + dor torácica • EF: P:136ppm f:50 irpm PA:110 x 60 • T:38oC Ht:30% Leucócitos:2.300/mm3

Plaq: 91.000 Ur:98 Cr:1,8 • PaO2/FIO2:126

Qual o melhor esquema antibiótico inicial?

Terapia combinadaβ-lactâmico + macrolídeo IV

PAC - Caso 1• Internação em UTI• Ceftriaxona + azitromicina IV• Toracocentese - Empiema -

drenagem• Hemocultura e cultura de L pleural: • S. Pneumoniae

• Melhora após 2 semanas

PAC - Caso 3• 39 a, masc., etilista, ex-fumante• Há alguns dias tosse c/ exp.

mucóide + alterações do nível de consciência.

• EF: Admitido em VM com FC:140bpm PA:70x40

• T:35,8o Leu:1600/mm3

Plaq:36000 Ur:53 Cr:2,1

PAC - Caso 2• Ceftriaxone + Clindamicina +

Levofloxacina

• Evoluiu com choque refratário e óbito em menos de 24h

• Aspirado traqueal: Klebsiella pn.

Sensível ao esquema antibiótico

• Necrópsia: Pneumonia grave + sepsis

Aplicação tardia do antibiótico, de nada valeu a escolha foi correta

PAC - Caso 4• 61 a, fem, ex-fumante• Há 7 dias tosse c/ exp. purulenta, febre e adinamia +

alterações do nível de consciência. • Diabética (não-insulina dependente) e HAS• Antecedentes de bronquiectasias• EF: Admitida já intubada em VM • PA:100x70 em uso de noradrenalina IV• T:35,6o Leu:3800/mm3

• PaO2/FIO2 = 260, • D-dimero:6318 (Nl < 500)• Fibrinogênio:1350mg/dL• Plaq:105.000 Ur:50 Cr:1,7

Qual antibioticoterapia usar ?Fator de risco + para Pseudomonas

PAC - Caso 4• Antígeno urinário (BINAX)

– Legionella: negativo– Pneumococo: positivo– Culturas: negativas, incluindo LBA

Optado por:-Levofloxacina + Cefepime-Hidrocortisona p/ choque refratário-Estratégia protetora na VMResolução do choque, D3Resolução da I Renal, D4Desenvolvimento de PAV no 8o dia, Tratada e resolvidaExtubação após 15 dias Alta da UTI no 18o dia...

O antibiótico inicial é uma entre muitas estratégias

terapêuticas

Objetivos de consensos sobre PAC• Reunir a melhor evidência para embasar as recomendações

clínicas– De 1995−2000: 805 artigos/ano– De 2000−2003, 1.497 artigos/ano

• Melhorar a qualidade da prática médica• Melhorar desfechos clínicos• Devem ser adaptados à realidade local!• Devem abordar processos e não aspectos pontuais• Não nos isenta de pensar e analisar caso a caso

IDSA / ATS Guidelines for CAP in Adults CID; 2007;44 (S2)

Duração ideal do tratamento:•Mínimo: 5 dias•Pelo menos 48-72h afebril•Sem sinais de instabilidade clínica•Tratamentos prolongados (11 a 15 dias), se complicaçõesCritérios de estabilidade:Temp < 37,8oCFC < 100 bpmf < 24 irpmPAS > 90mmHgSaO2 > 90% ou PaO2 > 60mmHg, sem O2

Ingestão via oral OKEstado mental normal

• Macrolídeos:-VO: Azitromicina Claritromicina-IV AzitromicinaClaritromicinaEritromicina

• Quinolonas:-VO:Levofloxacina (750mg/d) Moxifloxacina-IV: Levofloxacina (750mg/d) MoxifloxacinaCiprofloxacina

• Beta-lactâmicos VO: AmoxicilinaAmoxicilina-clavulanatoAmpicilina-sulbactamCefalosporinas de 2a e 3a geração

• Beta-lactâmicos IV: Amoxicilina-clavulanatoAmpicilina-sulbactamCefalosporinas de 2a e 3a geraçãoAnti pneumo/pseudomonasPiperacilina-tazobactamCefepime

Shorr AF et al. Respir Med 2006; 100:2129-36

LEVOFLOXACINO750 mg/d (5d)

LEVOFLOXACINO500mg/d (10d)

CURA CLÍNICA69/76 (90,8%)

CURA CLÍNICA71/83 (85,5%)

ERRADICAÇÃO (88,9%)

ERRADICAÇÃO (87,5%)

95%CI (-15,9 a 5,4)

95%CI (-18,3 a 15,6)

LEVOFLOXACIN 750mg FOR 5 DAYS FOR THE TREATMENT OF HOSPITALIZED FINE RISK CLASS III/IV COMMUNITY ACQUIRED PNEUMONIA

Cortesia: Dr Jorge Pereira

MM van de Eerden, Thorax, 2005

iii curso nacional de infecções respiratórias bh, 2008 marcelo alcantara holanda...

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