hospital geral de fortaleza serviço de neurologia...

HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA Serviço de Neurologia

Residência Médica em Neurologia

PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO, LABORATORIAL E

ELETRONEUROMIOGRÁFICO DE PACIENTES COM SÍNDROME DE GUILLAIN

BARRÉ ASSISTIDOS NO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA

Aline de Moura Brasil Matos

Fortaleza

2017

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Monografia apresentada ao serviço de Neurologia

do Hospital Geral de Fortaleza e submetida à

Escola de Saúde Pública do Ceará como parte

dos requisitos para conclusão da Residência

Médica em Neurologia.

Orientadora: Profa. Dra. Fernanda Martins Maia

Fortaleza

2017

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Monografia apresentada ao serviço de Neurologia

do Hospital Geral de Fortaleza e submetida à

Escola de Saúde Pública do Ceará como parte

dos requisitos para conclusão da Residência

Médica em Neurologia.

Aprovada em ____/____/____

BANCA EXAMINADORA

_______________________________________________________

Profa. Dra. Fernanda Martins Maia

_______________________________________________________

Prof. Dr. Cleonísio Leite Rodrigues

_______________________________________________________

Prof. Dr. Pedro Braga Neto

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Dedico este trabalho a todos os pacientes que

encontram neste hospital esperança.

5

AGRADECIMENTOS

Agradeço a minha família que sempre enfatizou a importância do compromisso, da

honestidade e da busca de sempre fazer o melhor.

Agradeço aos meus colegas de residência, com os quais compartilhei dias longe de

casa durante os últimos três anos e sem os quais não seria possível o cuidado de

nenhum dos pacientes deste estudo.

Agradeço especialmente a Dra. Vânia Maria Alves de Araújo, bioquímica, que sempre

disponibilizou seu tempo para garantir a melhor análise de amostras possível. Sempre

zelando pelo bem estar dos pacientes e pela boa prática mesmo nas adversidades.

Agradeço a Profa. Dra. Danielle Malta e a seu pós graduando Rauli Costa Pires, pela

análise sorológica e os contatos científicos estabelecidos que viabilizaram a execução

deste trabalho.

Agradeço imensamente ao Prof. Dr. Cleonísio Leite Rodrigues que ensinou ao longo

de três anos a importância de tratar de modo igual e da melhor maneira possível todos

os pacientes. O tempo destinado a fazer o melhor, sempre o tornará diferente dos

demais e nunca haverá sido tempo perdido. Espero seguir o mesmo princípio.

Agradeço sobretudo a minha orientadora Profa. Dra. Fernanda Martins Maia por

acreditar que as coisas podem e devem ser diferentes. Por depositar sua confiança no

estudo que desenvolvi. Pelo seu tempo na falta de tempo. Pelas inúmeras visitas de

enfermaria, pelos inúmeros casos ambulatoriais, pelas passagens de plantão, pelos

milhares de puxões de orelha, pela cruzada anti-pensamento paralisante. Por estar

sempre presente, ainda que ausente, em todas as histórias clínicas e exames

neurológicos que eu sempre irei fazer. VITAMINDEC.

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RESUMO

INTRODUÇÃO: A Síndrome de Guillain-Barré (SGB) é a polineuropatia inflamatória aguda mais

prevalente nos dias de hoje. Tradicionalmente, apresenta-se como uma paparesia flácida

simétrica ascendente e arreflexa, sendo o achado de dissociação albumino-citológica no líquor

um forte fator em favor do diagnóstico. Em 2015, concomitante a epidemia de síndrome

exantemática por Zika vírus na cidade de Fortaleza, observou-se o aumento da incidência de

SGB, fomentando a suspeita de associação clínica das duas enfermidades. OBJETIVO: traçar

o perfil epidemiológico, clínico, laboratorial e eletroneuromiográfico de pacientes com SGB

assistidos no Hospital Geral de Fortaleza a partir de abril do ano de 2015, avaliando a presença

de imunologia positiva no soro e no líquor destes paciente para os vírus da Dengue, do Zika e

da Chikungunya. MÉTODOS: estudo observacional prospectiva, que coletará dados de

pacientes diagnosticados pelo serviço de neurologia do HGF como portadores de SGB.

Incluídos pacientes a partir dos 15 anos de idade que preencham os critérios de

Asbury/Brighton para SGB e que não apresentem hipocalemia, presença de celularidade

liquórica maior que 50 células ou não tenham realizado eletroneuromiografia em até uma

semana de internamento. Questionados primeiros sintomas apresentados, possível gatilho

imunológico, cidades visitadas nos últimos 30 dias, dentre outros. Catalogados para cada

sujeito a escala Medical Research Concil apendicular, avaliação de sensibilidade tátil grosseira,

presença de alteração de pares cranianos, escala funcional de Hugues para SGB. Análise

imunológica/sorológica realizada para os vírus citados através da técnica ELISA e PRNT50.

Avaliação eletroneuromiográfica seguiu os critérios de Hadden para SGB. RESULTADOS:

Foram avaliados 25 pacientes. Idade média 43,6 ± 20,6 anos. Sexo masculino 66%. Tempo

médio entre gatilho infeccioso e sintomas neurológicos 15 ± 8,55 dias. Os sintomas relatados

como maior frequência na admissão foram hipoestesia, fraqueza e dor. Escala MRC

admissional 85,60 ± 25,93 de um total de 125 pontos. Estavam acamados ou em cadeira de

rodas 56% na admissão. Aumento de proteinorraquia em 74% dos casos. Foram positivas 18

sorologias ( 2 DENV, 9 ZIKV, 2 CHIKV, 2 EBV). Realizaram eletroneuromiografia 23 pacientes

e 88% foram primariamente desmielinizantes. Não houve diferença entre as variáveis

epidemiológicas, clínicas, laboratoriais ou eletroneuromiográficas entre pacientes com ZIKV e

pacientes com EBV ou indeterminados. CONCLUSÃO: O perfil clínico, epidemiológico,

laboratorial e eletroneuromiográfico dos pacientes deste estudo que tiveram sorologia

compatível com ZIKV quando comparado a pacientes do próprio estudo que comprovadamente

não tiveram sorologia compatível com arboviroses emergentes não mostrou diferenças

significativas. E estes, não foram diferentes da literatura vigente.

Palavras-chaves: Síndrome de Guillain-Barré; Zika Vírus; Infecções por Arbovírus .

7

ABSTRACT

INTRODUCTION: Guillain-Barré syndrome (GBS) is the most prevalent acute inflammatory

polyneuropathy nowadays. It usually presents as a bilateral flaccid limb weakness associated to

decreased or absent deep tendon reflexes, with the finding of albumin-cytological dissociation in

CSF as a strong factor in favor of the diagnosis. In 2015, an increased incidence of GBS was

observed after epidemic rash syndrome caused by zika virus in Fortaleza, this raised suspicion

of clinical association of both diseases. OBJECTIVE: To trace the epidemiological, clinical,

laboratory and electromyographic data of patients with GBS assisted at the Fortaleza General

Hospital from April 2015, evaluating the presence of positive immunology in serum and

cerebrospinal fluid of these patients for dengue virus, zika virus and chikungunya virus.

METHODS: prospective observational study, which collected data from patients diagnosed by

the HGF neurology service as GBS patients. Including patients aged 15 years and older who

meet the criteria of Asbury / Brighton for GBS and who did not present hypokalemia, presence

of cerebrospinal fluidity greater than 50 cells or have not performed electromyography within

one week of hospitalization. Questioned first symptoms presented, possible immunological

triggers, cities visited in the last 30 days, among others. Categorized for each subject Medical

Research Concil force scale, evaluation of gross tactile sensitivity, presence of cranial pairs

alteration, functional scale from Hugues to GBS. Immunological / serological analysis performed

for the viruses cited by the ELISA and PRNT50 techniques. Electromyographic evaluation

followed Hadden's criteria for GBS. RESULTS: Twenty - five patients were evaluated. Mean age

43.6 ± 20.6 years. Male sex 66%. Mean time between infectious trigger and neurological

symptoms 15 ± 8.55 days. The symptoms reported as higher frequency on admission were

hypoesthesia, weakness and pain. MRC admission scale 85.60 ± 25.93 out of a total of 125

points. Were bedridden or in wheelchair 56% on admission. Increased protein concentration in

74% of cases. 18 serologies were positive (2 DENV, 9 ZIKV, 2 CHIKV, 2 EBV). Twenty-three

patients underwent electromyography and 88% were primarily demyelinating. There were no

differences between the epidemiological, clinical, laboratorial or electromyography variables

between patients with ZIKV and patients with EBV or undetermined. CONCLUSION: The

clinical, epidemiological, laboratorial, and electromyographic profile of the patients in this study

who had ZIKV - compatible serology when compared to patients of the study who did not have

serology compatible with emergent arboviruses did not show significant differences. And these,

were not different from the current literature.

Keywords: Guillain-Barre Syndrome; Zika Virus; Arbovirus Infections.

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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

SGB Síndrome de Guillain-Barré

PDIA Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Aguda

HIV Human immunodeficiency vírus

EUA Estados Unidos da América

AMAN Acute Motor Axonal Neuropathy

AMSAN Acute Motor and Sensory Axonal Neuropathy

GM 1 Monosialogangliosídeo 1

GD 1a Dissialogangliosídeo 1a

GT1a Trissialogangliosídeo 1a

GT1b Trissialogangliosídeo 1b

GQ1b Tetrassialogangliosídeo 1b

SNP Sistema Nervoso Periférico

DENV Dengue vírus

ZIKV Zika vírus

CHIKV Chicungunya vírus

RNA Ribonucleic acid

ADEM Acute disseminated encephalomyelitis

IgM Imunoglobulina M

IgG Imunoglobulina G

PCR Polimerase chain reaction

UTI Unidade de terapia intensiva

MRC Medical Research Council

CMV Citomegalovírus

EBV Epstein Barr vírus

9

CDC Center for Disease Control

ACTH Adrenocorticotropic hormone

EAE Encefalomielite Alérgica Experimental

NAE Neurite Alérgica Experimental

IVAS Infecção das vias aéreas superiores

IVIG Intravenous Imunoglobulin

HGF Hospital Geral de Fortaleza

DNA Deoxyribonucleic acid

ICTV International Committee for Taxonomy of Viruses

RNAss + Positive-sense single-stranded RNA virus

NS1 Nonstructural protein 1

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

UNIFOR Universidade de Fortaleza

TGO Transaminase Tlutâmico Oxalacética

TGP Transaminase Glutâmico Pirúvica

RT-PCR Real Time Polimerase Chain Reaction

LMD Latência Motora Distal

LF Latência da onda F

VCM Velocidade de Condução Motora,

CPAMd Componente de Potencial de Ação Muscular Distal

CPAMp Componente de Potencial de Ação Muscular Proximal

SPSS Statistical Package for the Social Sciences

10

LISTA FIGURAS

Figura 1 Comparação de dados relativos a SGB para os Grupos A e B 36

Figura 2 Número de casos de SGB por secretarias regionais, com destaque

para número de casos com sorologia positiva para arbovirose

41

11

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Critérios Diagnósticos de Asbury e Cornblath para SGB 16

Tabela 2 Critérios de Brighton para definição de casos de SGB 17

Tabela 3 Classificação Eletroneuromiográfica de Hadden para SGB 18

Tabela 4 Dias decorridos gatilho/sintoma, sintoma/hospital de acordo com o

possível gatilho ou ausência de gatilho identificado

42

Tabela 5 Sintomas iniciais mais frequentemente relatados por ordem de

aparecimento

43

Tabela 6 Principais achados de exames neurológico admissional em

porcentagem e valores absolutos

44

Tabela 7 Escalas clínicas de avaliação neurológica admissionais 44

Tabela 8 Seguimento neurológico de pacientes com SGB 45

Tabela 9 Seguimento clínico em escalas de avaliação neurológica de pacientes

com SGB

45

Tabela 10 Médias de dias de sintomas e proteinorraquia 46

Tabela 11 Comparação de dados relativos a SGB para os Grupos A e B 48

12

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1 Pacientes avaliados com suspeita clínica de SGB 40

Gráfico 2 Número de casos de SGB por grupamentos etários 41

Gráfico 3 Possíveis gatilhos imunológicos relatados 42

Gráfico 4 Número de casos de SGB por meses/ano 43

13

SUMÁRIO

1 Introdução ...................................................................................................................... 15

2 Revisão de Literatura .....................................................................................................

2.1 Histórico .............................................................................................................

2.2 Fisiopatologia .....................................................................................................

2.3 SGB e vacinas ...................................................................................................

2.4 Tratamento .........................................................................................................

2.5 Investigações e associações desconhecidas ....................................................

2.6 Arboviroses emergentes e SGB .........................................................................

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3 Objetivos ........................................................................................................................

3.1 Objetivo geral .....................................................................................................

3.2 Objetivos específicos .........................................................................................

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4 Metodologia ...................................................................................................................

4.1 Delineamento do estudo ....................................................................................

4.2 Período do estudo ..............................................................................................

4.3 Local do estudo ..................................................................................................

4.4 Seleção da amostra ...........................................................................................

4.4.1 Critérios de inclusão ...................................................................................

4.4.2 Critérios de exclusão ..................................................................................

4.5 Coleta de dados .................................................................................................

4.6 Análise de líquor e soro para diagnóstico de arboviroses .................................

4.7 Análise eletroneuromiográfica ............................................................................

4.8. Instrumentos .....................................................................................................

4.9 Análise estatística ..............................................................................................

4.10 Aspectos legais e éticos ...................................................................................

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5 Resultados .....................................................................................................................

5.1 Análise epidemiológica ......................................................................................

5.2 Análise de apresentação clínica ........................................................................

5.3 Análise laboratorial .............................................................................................

5.3.1 Análise liquórica .........................................................................................

5.3.2 Análise de exames laboratoriais gerais .....................................................

5.3.3 Análise imunológica ...................................................................................

5.4 Análise eletroneuromiográfica ............................................................................

5.5 Estatística analítica Grupo A x Grupo B .............................................................

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6 Discussão ......................................................................................................................

6.1 Características epidemiológicas ........................................................................

6.2 Características clínicas ......................................................................................

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14

6.3 Características laboratoriais ...............................................................................

6.4 Características eletroneuromiográficas ..............................................................

6.5 Comparação entre Grupo A x Grupo B ..............................................................

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7 Conclusão ...................................................................................................................... 53

Referências Bibliográficas ............................................................................................. 54

ANEXO A – Questionário estruturado ........................................................................... 58

ANEXO B – Escala Funcional de Hugues ..................................................................... 63

15

1. Introdução

A Síndrome de Guillain-Barré (SGB) é a polineuropatia inflamatória aguda mais

prevalente nos dias de hoje. Foi descrita em 1916 por Georges Guillain e Jean-Alexandre Barré

(LANSKA, 2009), a partir da observação de dois soldados franceses acometidos nos campos

de batalha da primeira guerra mundial, sendo diferenciada da poliomielite pela dissociação

albumino-citológica no líquor dos acometidos. André Strhol, à época, trabalhava com as ainda

incipientes análises de eletroneuromiografia e foi chamado à análise neurofisiológica dos dois

casos, descrevendo um dos padrões de acometimento hoje conhecidos, a polineuropatia

desmielinizante inflamatória aguda (PDIA)(KUWABARA; YUKI, 2013; LANSKA, 2009).

A incidência anual da SGB varia de 0,4 a 4 por 100.000 no mundo. Observa-se uma

ligeira predominância no sexo masculino, 1:1.25, com pico de incidência bimodal, em adultos

jovens e idosos(ROCHA et al., 2004). A doença costuma ser precedida por infecções de vias

aéreas superiores ou gastroenterites(DOURADO et al., 2012; MCGROGAN et al., 2009;

ROCHA et al., 2004), contudo há relato de associações com procedimentos cirúrgicos e

neoplasias sólidas(HERSKOVITZ; SCELSA; SCHAUMBURG, 2010). Os agentes infecciosos

com associação descrita e investigada na maioria das séries históricas são Campilobacter

jejuni, citomegalovírus, Epstein-Barr vírus, Mycoplasma pneumoniae, influenza vírus, vírus da

hepatite A, B e C, além do vírus HIV(ANTHONY; RICHARD, 2008).

Surtos da síndrome foram descritos em associação a períodos de introdução de novas

vacinas contra a gripe suína em campanhas de 1976-1977 e 2009-2010 nos EUA, dando

origem a diversos critérios diagnósticos, como os de Shonberger(SCHONBERGER et al., 1979)

e os de Asbury(ASBURY; CORNBLATH, 1990), sendo o último adotado classicamente até

fevereiro de 2016. Segundo Asbury, fraqueza progressiva, acompanhada de hipo ou arreflexia

é critério necessário para a hipótese clínica da síndrome e outros fatores como simetria,

progressão máxima em até quatro semanas, dissociação albumino-citológica no líquor e

eletroneuromiografia sugestiva, seriam fatores favoráveis ao diagnóstico, porém não

necessários para o mesmo(ASBURY; CORNBLATH, 1990). A partir de 2016, por

recomendação da Organização Mundial de Saúde, passou-se a adotar os critérios de Brighton

para SGB, que estabelece níveis de certeza diagnóstica e baseou-se na análise de mais de

200 pacientes acometidos (Tabelas 1 e 2)(FOKKE et al., 2014).

16

Tabela 1. Critérios Diagnósticos de Asbury e Cornblath para SGB. (Fortaleza, 2017).

Características necessárias para o diagnóstico

Fraqueza progressiva nos dois braços e duas pernas (podendo começar somente nas pernas)

Arreflexia ou hiporreflexia

Características que dão forte suporte ao diagnóstico

Progressão de sintomas em dias até quatro semanas

Simetria relativa dos sintomas

Sinais ou sintomas sensitivos leves

Envolvimento de nervos cranianos (em especial diparesia facial)

Disfunção autonômica

Dor

Aumento da concentração de proteínas no líquor

Caraterísticas típicas na eletroneuromiografia

Características que devem levantar dúvidas sobre a hipótese diagnóstica

Grande alteração pulmonar com fraqueza apendicular discreta

Muitos sintomas sensitivos com fraqueza limitada

Alteração de esfíncter uretral ou anal

Febre

Presença de nível sensitivo

Progressão lenta sem envolvimento respiratório

Assimetria marcada

Persistência de alteração esfincteriana

Celularidade maior que 50 células no líquor

Células polimorfonucleares no líquor

*Adaptado de Asbury e Cornblath, 1990.

17

Tabela 2. Critérios de Brighton para definição de casos de SGB. (Fortaleza, 2017).

Nível 1 Nível 2 Nível 3

Fraqueza bilateral e flácidas dos membros; E



Reflexos tendinosos profundos diminuídos ou ausentes; E



Padrão de doença monofásico; e intervalo entre o início e o nadir de 12h a 28 dias; e platô clínico subsequente; E



Ausência de diagnóstico alternativo para a fraqueza; E

Ausência de diagnóstico alternativo para a fraqueza; E

Ausência de diagnóstico alternativo para a fraqueza.

Dissociação albumino-citológica no líquor com glóbulos brancos no líquor <50 glóbulos /μl; E

Líquor com glóbulos brancos no líquor <50 glóbulos /μl (com ou sem elevação proteica no líquor); OU Resultados eletrofisiológicos compatíveis com SGB.

Resultados eletrofisiológicos compatíveis com SGB.

*Adaptado de WHO/ZIKV/MOC/16.4.

Embora considerados fatores que colaboram para o diagnóstico clínico e não fatores

necessários, o estudo do líquor e a eletroneuromiografia são regularmente realizados nos

pacientes com suspeita clínica de SGB nos diversos hospitais.

Habitualmente, quando comparamos os níveis séricos de proteínas no soro e no líquor

de pacientes clinicamente normais, observa-se que o nível proteico relativo do soro costuma

ser maior. Isto é creditado a presença da barreira hemato-encefálica e da baixa presença de

células de defesa da imunidade adaptativa no sistema nervoso central(KILPATRICK;

RANSOHOFF; WESSELINGH, 2010). Porém, uma vez que se estabelece um processo imune

no sistema nervoso ocorre aumento da produção de anticorpos (em sua essência, proteínas) in

situ e, consequentemente, haverá aumento de proteínas detectadas na amostra liquórica.

Sendo assim, a análise do líquor torna-se ferramenta importante para o diagnóstico da

síndrome e para a exclusão de diagnósticos diferenciais(VAN DEN BERG et al., 2014).

O estudo eletrofisiológico através da eletroneuromiografia é de extrema importância na

avaliação prognóstica e na classificação do subtipo eletrográfico de cada paciente. O

envolvimento encontrado pode ser do tipo desmielinizante ou axonal, sendo este último

puramente motor ou sensitivo-motor. Esta classificação é obtida através da análise de

parâmetros como velocidade de condução, latência distal, amplitude e latência de onda-

F(RAJABALLY et al., 2015).

18

O padrão de acometimento eletroneuromiográfico típico nas descrições da Europa e

América do Norte é de uma polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (PDIA), porém,

na década de 90, o conceito de que a SGB era meramente uma neuropatia periférica

desmielinizante foi modificado com a descrição de variantes axonais(KUWABARA; YUKI,

2013).

Um surto investigado no norte rural da China mostrou dois novos padrões de

acometimento denominados neuropatia axonal motora aguda (acute motor axonal neuropathy –

AMAN) e neuropatia axonal motora e sensorial (acute motor and sensory axonal neuropathy –

AMSAN)(MCKHANN et al., 1991), estes achados também foram encontrados e descritos em

Buenos Aires, no México e no Japão(KUWABARA; YUKI, 2013). Atualmente, a descrição de

SGB axonal na Europa e EUA é rara, porém comum em países da América do Sul e

Ásia(HERSKOVITZ et al., 2010), sendo bastante associada a infecção prévia por

Campilobacter jejuni.

Em 1998, Hadden descreveu critérios eletroneuromiográficos adaptados dos estudos

de Ho e suas associações com desfecho clínico (Tabela 3)(HADDEN et al., 1998).

Tabela 3. Classificação Eletroneuromiográfica de Hadden para SGB. (Fortaleza, 2017).

Classificação Características

Normal (parâmetros precisam estar presentes em todos os nervos avaliados)

LMD ≤ 100% LSN

LF ≤ 100% LSN

VCM ≥ 100% LIN

CPAMd ≥ 100% LIN

CPAMp ≥100% LIN

Relação CPAMp / CPAMd > 0,5

Primariamente desmielinizante (pelo menos um dos critérios em dois nervos, ou dois dos critérios em um nervo

VCM < 90% LIN (85% se CPAMd < 50% LIN)

LMD > 100% LSN (120% se CPAMd < 100% LIN)

CPAMp / CPAMd < 0,5 e CPAMd ≥ 20% LIN

LF > 120% LSN

Primariamente Axonal (requer os dois critérios)

Nenhuma característica desmielinizante em nenhum nervo (exceto um se CPAMd < 10% LIN)

CPAMd < 80% LIN em pelo menos dois nervos

Inexcitável CPAMd ausente em todos os nervos (ou presente em apenas um com CPAMd < 10% LIN)

Equívoco Não entra em nenhum dos grupos descritos

* LMD - Latência Motora Distal, LSN - Limite Superior da Normalidade, LF - Latência da onda F, VCM - Velocidade de Condução Motora, LIN – Limite Inferior da Normalidade, CPAMd - Componente de Potencial de Ação Muscular Distal, CPAMp - Componente de Potencial de Ação Muscular Proximal

Adaptado de Hadden, 1998.

O mecanismo patológico proposto para a síndrome, compatível com as alterações

liquóricas e história natural da doença já citados, é a possibilidade de atuação de mecanismos

19

de mimetismo imune. Suspeita-se que de acordo com a variante da SGB, auto-anticorpos

ataquem gangliosídeos do sistema nervoso periférico(VAN DOORN; RUTS; JACOBS, 2008).

Gangliosídeos são glicolipídeos que se encontram aderidos à superfície da membrana

plasmática de diversas células, em especial de células do sistema nervoso. Existem vários

tipos de gangliosídeos, como monossialogangliosídeos (ex. GM1), dissialogangliosídeos (ex.

GD1a) e trissialogangliosídeos (ex.GT1b), estes 3 tipos correspondem a mais de 90% do total

de gangliosídeos do sistema nervoso, atuando como receptores de sinalização entre a célula e

o meio extracelular(VON KOSSEL et al., 2000). Não se sabe ao certo como o ataque aos

gangliosídeos atua no dano a mielina e eventualmente ao axônio do SNP na SGB, mas a

depender da variante clínica observam-se anticorpos contra eles, como anti-GQ1b e anti-

GT1a(WILLISON, 2005). Em 1949, Haymaker, descreveu em detalhes os achados

histopatológicos da SGB, com edema de nervos espinhais, irregularidades na capa de mielina,

proliferação de linfócitos e células fagocíticas e degeneração variada dos gânglios da raiz

dorsal(HAYMAKER; KEBNOHAN, 1949).

A hipótese da autoimunidade e a avaliação histopatológica dos componentes imunes

suscitou testes clínicos com utilização de plasmaférese, infusão de imunoglobulina humana e

pulsoterapia isolada de metilprednisolona ou associada à imunoglobulina humana(Double-blind

trial of intravenous methylprednisolone in Guillain-Barre syndrome. Guillain-Barre Syndrome

Steroid Trial Group, 1993; VAN DER MECHE; SCHMITZ, 1992). Destas, a plasmaférese

atingiu status de padrão ouro terapêutico, tendo a imunoglobulina como

alternativa(Randomised trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined

treatments in Guillain-Barre syndrome. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barre

Syndrome Trial Group, 1997). A corticoterapia não foi efetiva, no entanto, questiona-se a

possibilidade de sinergia quando em uso com imunoglobulina(VAN KONINGSVELD et al.,

2004). Infelizmente, o tratamento atual não é curativo para a maioria dos casos, porém abrevia

de modo considerável a evolução clínica da síndrome e deve ser instituído o mais breve

possível.

Em 2015, no nordeste brasileiro e em especial nos estados da Bahia, Pernambuco e

Ceará, após a estação de chuvas observou-se surto de duas novas doenças exantemáticas até

então raramente relatadas nestes locais: febre Chikungunya e febre do Zika(CARDOSO et al.,

2015; ZANLUCA et al., 2015). A priori confundidas com a febre do Dengue, as duas

arboviroses transmitidas pelo Aedes aegypti levaram uma quantidade expressiva de pacientes

a procurarem as emergências destas cidades e após curto período, diversos casos de

paraparesia flácida aguda ascendente acometendo tanto crianças como adultos também foram

observados. Logo surgiu o questionamento entre a associação destas arboviroses,

supostamente introduzidas no meio após a entrada de estrangeiros no país em virtude dos

jogos da Copa do Mundo FIFA 2014, a um surto de Síndrome de Guillain-Barré nunca visto no

país(SALVADOR; FUJITA, 2015). Eventos semelhantes relatados na Polinésia Francesa em

20

2013 também levantaram o questionamento da associação do vírus com a SGB(OEHLER et

al., 2014).

O vírus da Degue (DENV), do Zika (ZIKV) e da Chikungunya (CHIKV) partilham

transmissão pelos mesmos vetores Aedes aegyptis ou Aedes albopictus, sendo classificados

como arboviroses (vírus que têm artrópodes como vetores e são transmitidos para humanos

através da picada de artrópodes hematófagos)(GOULD; SOLOMON, 2008), no Ceará apenas o

Aedes aegyptis é presente. Os arbovírus são RNA vírus pertencentes às famílias Togaviridae,

Flaviviridae ou Bunyaviridae. O DENV e o ZIKV são RNA vírus da família Flaviviridae e o

CHIKV RNA vírus da família Togaviridae. A maioria das infecções por arbovírus é

assintomática, quando sintomáticas de modo geral resultam em uma das três síndromes: flu-

like, febre hemorrágica, doenças do sistema nervoso central(DAVIS; BECKHAM; TYLER,

2008). Séries de casos da literatura associam a infecção de alguns destes vírus a

manifestações neurológicas como encefalites, mielites transversas, ADEM e SGB(FERREIRA

et al., 2005; MARCONDES; XIMENES, 2015).

O diagnóstico laboratorial das arboviroses com manifestações centrais pode ser

realizado através da detecção sérica e liquórica de imunoglobulina M ou G, utilizando o método

ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Imunoensaios de hemoaglutinação, fixação de

complemento e imunofluorescência indireta são mais sensíveis e específicos, porém há

necessidade de laboratórios de maior porte pelo uso de vírus vivos e necessidade de maiores

condições de biossegurança(DAVIS et al., 2008).

Na literatura, ainda há pouca documentação sobre o padrão epidemiológico, clínico,

laboratorial e eletroneuromiográfico de SGB secundária a arboviroses, provavelmente por esta

associação não ter sido observada em outros países com tamanha intensidade, quanto no

Brasil em 2015. Com a proximidade de novo acometimento sazonal por arboviroses, é

necessária confirmação da associação de SGB e arboviroses sazonais para permitir

planejamento de saúde adequado de hospitais de referência neurológica infantil e adulto para

suporte adequado de pacientes de extrema gravidade.

21

2. Revisão de Literatura

2.1. Histórico – Guillain, Barré, Landry e Haymaker.

A Jean Baptiste Octave Landry de Thézillat é creditada, em 1859, a primeira descrição da

paralisia flácida aguda hoje nomeada Síndrome de Guillain Barré (SGB). O neurologista

francês descreveu o acometimento de 10 pacientes, cinco dos quais acompanhou

pessoalmente e cinco coletados em descrições de literatura(HAYMAKER; KEBNOHAN, 1949).

Em suas descrições, Landry nos fala do acometimento periférico progressivo de seus

pacientes, precedido em geral por câimbras, com posterior acometimento sensitivo em botas e

luvas, seguido de perda de força e flacidez(HAYMAKER; KEBNOHAN, 1949).

Em 1916, durante a primeira guerra mundial, Georges Guillain e Jean-Alexandre Barré,

servindo em um dos centros neurológicos do exército francês, acompanharam por cerca de

duas semanas a história de dois soldados trazidos do front de batalha em Verdun. Os

pacientes haviam sido acometidos por parestesias, fraqueza progressiva e alterações de

marcha. Decididos pela avaliação liquórica, Guillain e Barré surpreenderam-se com o resultado

do que até então poderia ser mais um caso de poliomielite. Sem que quaisquer outras

alterações fossem constatadas, o líquor dos soldados apresentava aumento de proteínas

considerável se comparado ao nível sérico de albumina dos pacientes(LANSKA, 2009). Este

achado atraiu atenção à descrição de Guillain e Barré.

André Strohl, também médico do centro neurológico do exército com Guillain e Barré,

realizou estudos eletrofisiológicos com os dois pacientes, observando aumento de latência de

reflexo, preservação de respostas galvânicas e farádicas, atrasos no reflexo de estiramento

muscular(LANSKA, 2009) – achados compatíveis com desmielinização para os estudos

eletroneuromiográficos disponíveis à época.

O relato do óbito de um dos pacientes de Landry fez com que durante tempo considerável

a síndrome descrita por Landry fosse considerada diferente da descrita por Guillain, Barré e

Strohl, que acompanharam casos autolimitados e com boa recuperação de sintomas.

A junção das duas descrições surge com Haymaker e a análise anatomopatológica de 50

casos do Instituto de Patologia do Exército Americano em conjunto com a Mayo Clinic em

1949. A análise cuidadosa de literatura de Haymaker e Kernohan nos mostra a semelhança

clínica das descrições de 1859 e 1916(HAYMAKER; KEBNOHAN, 1949), bem como as

variações clínicas da síndrome, que se caracteriza pelo inicio de alterações sensitivas leves e

vagas como câimbras e dormências, evoluindo com parestesias em pontas de dedos, fraqueza

ora ascendente, ora centrípeta de início apendicular, ora de início proximal, ora de inicio distal,

eventual acometimento da musculatura respiratória e da musculatura inervada pelos nervos

cranianos bulbares e pontinos, ataxia sensitiva em alguns casos, dor em tantos outros,

alteração de reflexos profundos precoce e de reflexos superficiais tardia e – felizmente –

22

recuperação favorável naqueles que não padecem por acometimento de nervo frênico e

insuficiência respiratória.

2.2. Fisiopatologia – Auto-imunidade, inflamação e gatilhos.

A primeira avaliação anatopatológica robusta acerca de SGB foi realizada por Haymaker. A

síndrome, denominada por ele Síndrome de Landry-Guillain-Barré, é caracterizada desde

então como uma polirradiculoneuropatia que se inicia em qualquer nervo periférico, seja ele

craniano ou espinhal, que afeta neurônios sensitivos, motores ou ambos, cujo desfecho

depende do acometimento associado de nervos envolvidos no controle respiratório e na função

cardíaca(HAYMAKER; KEBNOHAN, 1949). O acometimento envolve a destruição da bainha de

mielina em pontos distintos, com eventual dano ao axônio.

A crítica às observações do autor pode recair sobre fato de terem sido analisados somente

pacientes que faleceram por SGB. Haveria alterações distintas em casos não fatais?

À leitura cuidadosa, contudo, vemos a preocupação em analisar modificações patológicas

no curso de dias – até nove dias do inicio dos sintomas neurológicos observou-se apenas

edema proximal(HAYMAKER; KEBNOHAN, 1949). A presença de células inflamatórias surge

após o nono dia, em média. Tal fato não foi relacionado exclusivamente a nenhum gatilho à

época, parecendo ser característico de todos os pacientes que desenvolviam síndrome. Os

achados descritos prevalecem até hoje.

Mais um fato curioso surge nesta avaliação: não há correlação prognóstica entre a

síndrome clínica e o aumento da proteinorraquia que tanto chamou atenção para o relato de

Guillain e Barré. Somente 78% dos pacientes da série apresentaram dissociação albumino-

citológica. Este fato, SGB com proteinorraquia normal, não é exclusivo da avaliação de 1949.

Ela é encontrada nas mais diversas séries(FOKKE et al., 2014; HUGHES et al., 1978),

incluindo a que avaliamos em nosso estudo.

A hipótese mais aceita até o momento para o surgimento da SGB é a hipótese autoimune.

A autoimunidade é caracterizada pela perda de tolerância do sistema imunológico do indivíduo,

ou seja, ocorre a perda da capacidade de distinção entre o próprio e o não-próprio. Postula-se

que isso aconteça por um dentre cinco mecanismo principais: mimetismo molecular/agentes

infecciosos, resposta a neo-antígenos, perda de supressão, apresentação de antígenos

sequestrados ou surgimento de epítopos dispersos(DOAN et al., 2006).

No mecanismo de mimetismo molecular acredita-se que agentes infecciosos com epítopos

semelhantes a epítopos próprios funcionam como gatilhos imunes ativando o sistema de

defesa do organismo, que a seguir passa a atacar a si mesmo de modo não regulado. A

resposta inflamatória que ocorre na tentativa de eliminar o “corpo estranho” seria responsável

por danos ainda maiores em células vizinhas(DOAN et al., 2006).

23

Neo-antígenos surgiriam da associação de antígenos próprios a substâncias exógenas,

como por exemplo medicamentos. A associação faria com que o antígeno próprio fosse

reconhecido como estranho. A perda de supressão ocorreria com falhas nos mecanismos de

seleção negativa central tímico ou medular, em que células apresentadas a antígenos próprios

ativadas escapariam para a corrente sanguínea por falha de detecção e indução de apoptose.

É de conhecimento geral, a teoria de que o organismo é dotados de santuários

imunológicos. Estes locais, seriam sítios onde a exposição a corrente sanguínea é restrita, logo

não seriam capazes de dar origem a células de apresentação de antígeno de reconhecimento

do próprio em quantidade suficiente para que fossem apresentadas na seleção negativa

central(DOAN et al., 2006). Em momentos que estes “santuários” fossem expostos por quebra

de barreira ao próprio organismo, este não teria “memória” suficiente para reconhece-los como

próprios. A estes antígenos dá se a denominação de antígenos sequestrados, ou seja,

antígenos que durante o desenvolvimento ficam “presos” aos seus santuários.

Os epítopos dispersos seriam epítopos surgidos após a destruição de células próprias após

a eliminação de antígenos verdadeiros(DOAN et al., 2006). Essas células destruídas passariam

a ser reconhecidas como células estranhas e desencadeariam o ataque cruzado a células

ainda saudáveis.

O mimetismo molecular após a exposição a agentes infecciosos parece ser o principal

mecanismo para a SGB. Nas mais diversas análises e estudos é comum a presença da

investigação ativa de gatilhos que possam ter desencadeado o ataque ao sistema nervoso

periférico. Infecções de vias aéreas superiores, gastroenterites, doenças exantemáticas –

sejam estas virais ou bacterianas – estão entre os “vilões” eleitos. Casos mais raros dão conta

de neoplasias sólidas e procedimentos cirúrgicos.

Mesmo com tantos gatilhos possíveis, as séries de caso ou mesmo relatos simples não

mostram grandes variações quanto ao tempo de instalação do gatilho e o surgimento dos

sintomas neurológicos, em torno de uma a quatro semanas(DAROFF et al., 2015;

HERSKOVITZ et al., 2010).

Infecções de vias aéreas superiores (IVAS) configuram o gatilho mais relatado e

associações com vírus influenza, vírus Epstein-Barr e Mycoplasma pneumoniae são as mais

realizadas. Em países desenvolvidos, algumas séries dão maior importância a gastroenterites

em relação às IVAS, onde é bastante estudada a infecção prévia por Campilobacter jejuni –

esta originou grande interesse em relação à associação com elevação de anticorpos anti-GM1,

linha de pesquisa importante que dá suporte a teoria da resposta imune cruzada na

SGB(NACHAMKIN et al., 1999; YUKI, 2012; YUKI et al., 2004). Outras síndromes virais como

hepatite A, B, C, varicela zoster, herpes simples e rubéola são relatadas com alguma

frequência. Em manifestação relacionada ao inicio de tratamento de terapia antiviral, questiona-

se síndrome da reconstituição imune apresentando-se com polineuropatia desmielinizante

24

inflamatória aguda em pacientes portadores de SIDA(DAROFF et al., 2015). SGB e

procedimentos cirúrgicos não aparecem em grandes séries clínicas, relatos esporádicos

levantam a dúvida sobre a metodologia adotada para tal afirmação e a investigação de gatilhos

infecciosos subclinicos, uma vez que até 1/3 dos pacientes não relata qualquer gatilho prévio

ao quadro. Mesmo em nossa série, observamos pacientes assintomáticos clinicamente, com

investigação ativa, que tiveram sorologias séricas positivas para os vírus investigados, contudo,

devemos lembrar-nos do desarranjo imune provocado por grandes procedimentos invasivos e

da liberação de células de defesa contra corpos estranhos, como formações neoplásicas,

muitas vezes alvos de tais procedimentos cirúrgicos(HERSKOVITZ et al., 2010). Doenças

exantemáticas provocadas pelo vírus da Dengue, vírus da Zika e vírus da Chikungunya serão

detalhadas mais tarde em nosso estudo.

2.3. SGB e Vacinas – Associação real ou temor desnecessário?

Atualmente, a maioria das campanhas vacinais pede atenção para o possível aumento da

incidência de SGB após a imunização.

Em 1976, durante epidemia de gripe suína, foi realizada extensa campanha vacinal nos

EUA e em países europeus. Como em todas as novas terapêuticas profiláticas, a pressão

social fez com que a monitorização de para-efeitos vacinais fosse rigorosa. Algumas semanas

depois do inicio da campanha, diversos centros começaram a relatar de modo independente o

aumento da incidência de SGB.

Estudos dos mais variados, ora apontavam influenza A/New Jersey/1976 vaccine, como

fator causal, ora eram reticentes quanto à associação dos dois eventos. Assim como as

conclusões, variavam também as metodologias empregadas a favor ou contra a associação. A

impossibilidade de certezas fez com que o programa vacinal fosse cancelado(VELLOZZI;

IQBAL; BRODER, 2014).

A polêmica nunca foi resolvida e em 2004 o Institute of Medicine de Washington em revisão

dos estudos referentes á vacina indicou que havia “favorecimentos” a associação causal entre

a vacina e a SGB(2004).

Em 2009, novo pânico popular e nova epidemia seguiram o surgimento da gripe asiática. À

“loucura do álcool gel com máscara cirúrgica” veio a resposta dos centros de estudo de

doenças infecciosas: 2009 pH1N1 vaccine. Prevendo possíveis para-efeitos indesejados pelos

cientistas e festejados pela mídia, o Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

aparelhou vários centros de vigilância epidemiológicas em favor da campanha vacinal.

Novamente, aumento de SGB(VELLOZZI et al., 2014). Novamente, nenhum estudo capaz de

uma resposta categórica. No entanto, um novo argumento surge. O aumento da incidência está

relacionado à vacina (com ou sem adjuvantes) ou a circulação do vírus selvagem concomitante

a vacinação? O argumento apoia-se no fato de que nas campanhas subsequentes (2001/11,

25

2011/12, 2012/13) o aumento de incidência foi inferior. A posição oficial é de que há uma

relação causal e a atenção para a SGB deve existir em períodos pós-vacinais de até seis

semanas(VELLOZZI et al., 2014).

De todos os relatos, o que parece ser mais importante é a observação constante de

aumento da incidência de SGB no surgimento de epidemias com etiologia até então

desconhecida ou não investigada.

Devemos lembrar que não somente a SGB, mas manifestações neurológicas outras,

principalmente encefalites, também costumam surgir em epidemias virais, bacterianas ou de

agente desconhecido. A mais célebre e misteriosa de todas é a encefalite de Von Economo ou

encefalite letárgica, epidêmica na Europa desde aproximadamente 1916 a 1930.

Em tempos de gripe espanhola, várias tentativas foram feitas em associar este como

agente causador, mas nunca se chegou a uma real conclusão, quando, após 1930, os relatos

da síndrome foram ficando esparsos até não mais existirem(BERGER; VILENSKY, 2014;

HAYASE; TOBITA, 1997).

2.4. Tratamento – Auto-imunidade sem corticoterapia?

Com ou sem agente causador, não havia como ignorar a fatalidade nos casos de

acometimento da musculatura respiratória e, com a hipótese imunomediada sendo a mais

aceita, a terapia hormonal com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) foi o primeiro tratamento

a ser tentado para acometidos por SGB, tendo relatos positivos em favor do tratamento na

década de 50, teoria esta sustentada até fins da década de 70, ora em associação a cortisona,

ora em monoterapia (CLARKE; BAYLISS; COOPER, 1954; FAZLULLAH, 1956; VERNON,

1954). Nunca houve um estudo controlado de grande escala com ACTH monoterapia ou

associação com cortisona.

Parte da premissa de sucesso no uso desta terapia vem dos estudos iniciais com modelos

murinos de encefalomielite alérgica experimental (EAE) que apontavam para a patogenia de

imunidade celular nestes casos e que até hoje são utilizado para testes de novos fármacos

para esclerose múltipla. Logo, pareceu natural a época creditar a mesma hipótese aos modelos

de neurite alérgica experimental (NAE)(HARTUNG et al., 2014; HUGHES et al., 1978).

Em 1978, estudo londrino liderado por Hugues é publicado na revista Lancet,

contradizendo grandes autores contemporâneos e questionando a eficácia do tratamento com

prednisolona oral e pondo em cheque o uso do ACTH para SGB. O estudo mostra pela

primeira vez, com uso de grupo controle, que o corticoide não se mostrava superior a placebo,

questionando um possível efeito negativo em longo prazo para aqueles que utilizavam a droga.

O grupo acompanhou os pacientes por um período de um ano e encontrou que aqueles que

utilizavam prednisolona mostravam melhora retardada em relação aos que não tinham feito uso

nos períodos de um mês, três meses e um ano. O parâmetro de melhora utilizado foi uma

26

escala de incapacidade proposta pelos autores e que é a mais utilizada até hoje, após

adaptações, para seguimento dos pacientes com SGB(HUGHES et al., 1978). A escala de

Hughes será utilizada neste estudo.

Na década de 80, forma-se um grupo de estudo multicêntrico empenhado em avaliar a

utilização da plasmaférese em SGB.

The Guillain-Barré Syndrome Study Group é o primeiro a provar, baseado em evidências,

alguma terapia efetiva para SGB. Em 1985, publicam resultado de trabalho com mais de 200

pacientes entre 1980 e 1984 que mostra redução de dias de doença e recuperação mais rápida

de sequelas com utilização de plasmaférese comparada a suporte clínico. A plasmaférese

passa então a ser único tratamento com evidências para a síndrome até 1993.

Com a baixa incidência isolada da síndrome, estudos de grande porte seguiram

necessitando da colaboração multicêntrica, quando, na década de 90, The Dutch Guillain-Barré

Study Group avaliou nova terapêutica: imunoglobulina humana endovenosa. Os resultados

foram melhores que o estudo com plasmaférese, mas a dificuldade de reprodução ainda

manteve a plasmaférese durante longo período como padrão ouro no tratamento de SGB(VAN

DER MECHE; SCHMITZ, 1992).

Em 1997, o Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group em

estudo multicêntrico com 383 pacientes avaliou a resposta clínica a IVIG comparada a

plasmaférese, além de plasmaférese, seguida de IVIG, não observando diferenças

significativas entre qualquer dos tratamentos(Randomised trial of plasma exchange,

intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-Barre syndrome. Plasma

Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barre Syndrome Trial Group, 1997). Fato que segue

chancelado pelas revisões periódicas Cochrane. IVIG e plasmaférese não parecem diferir

quanto aos desfechos já discorridos: redução de dias de doença e recuperação mais rápida de

sequelas. Contudo ainda faltam dados para predizer em até quanto tempo do estabelecimento

de sintomas neurológicos haverá benefício com o uso de qualquer das terapias(HUGHES;

SWAN; VAN DOORN, 2014).

2.5. Investigações e associações desconhecidas – Qual o papel dos gangliosídeos?

O avanço nos estudos acerca de autoimunidade trouxeram ao foco científico buscas

incessantes por auto-anticorpos que justificassem ativações imunes. Para a SGB, estudos com

pacientes previamente infectados por Campilobacter jejuni em especial causaram bastante

esperança na identificação de um possível causador: anticorpos anti-gangliosídeos. Contudo,

não devemos perder conceitos em um mar de literatura médica, pois a identificação de um

auto-anticorpo sérico não significa que ele seja o responsável direto pelos danos clínicos do

paciente. Eles podem configurar simples marcadores da presença da ativação imune.

27

Até o momento, não se sabe se as manifestações clínicas da SGB surgem pelo dano direto

aos gangliosídeos ou se são estes apenas marcadores isolados. Cerca de 50% dos pacientes

que são avaliados para anti-gangliosídeos apresentam tais anticorpos. Sendo mais comumente

encontrados nas formas axonais de SGB (anti-GM1, anti-GM1b, anti-GD1a) e nas formas

“frustras”, como a variante Miller Fisher (anti-GD3, anti-GT1a, anti-GQ1b)(VAN DOORN et al.,

2008). Até o momento, a pesquisa de tais anticorpos não tem papel bem estabelecido quanto a

valor prognóstico ou direcionamento de terapêutica.

2.6. Arboviroses emergentes e SGB – Novos gatilhos, piores manifestações

clínicas?

Seguindo a tendência de aumento de incidência junto ao surgimento de novas infecções,

em 2013, o aumento de SGB na Polinésia Francesa trouxe as vistas a preocupação com um

tipo até então pouco conhecido de arbovírus: Zika vírus.

Em um período de seis meses, foram avaliados 42 pacientes em um mesmo hospital de

Papeete, onde 41 apresentaram sorologia IgM ou IgG para Zika vírus e eletroneuromiografia

com achados primariamente axonais(CAO-LORMEAU et al., 2016). Segundo os autores, estes

pacientes tiveram um período gatilho/SGB mais curto que o habitual e não houve morte.

Contudo, diversas críticas podem ser feitas a este trabalho, como a pobre descrição dos

achados eletroneuromiográficos e a falta desta avaliação em parte dos pacientes estudados.

Desperta curiosidade ainda a técnica utilizada para detecção viral, uma vez que os métodos

disponíveis causam dúvida quanto à confiabilidade de detecção do dito vírus, de seus vestígios

ou mesmo do tempo de permanência de memória imunológica detectável contra este.

Em março de 2015, o Brasil reportou o primeiro caso de Zika vírus autóctone em seu

território e a isto se seguiu aumento de incidência de SGB, especialmente nos estados de

Pernambuco e Bahia(CAO-LORMEAU et al., 2016).

No Ceará, em junho de 2015 houve aumento semelhante observado no Hospital Geral de

Fortaleza (HGF), onde nove pacientes foram acometidos por SGB, o mesmo número de

pacientes acometidos e assistidos neste hospital durante todo o ano de 2012. O HGF abriga a

única emergência neurológica de funcionamento ininterrupto do estado, recebendo deste modo

a maioria absoluta de casos neurológicos de instalação aguda do Ceará.

A associação entre o surgimento do novo vírus e o aumento da incidência de casos parece

ser óbvia a primeira vista, contudo, este também configurou um ano de altíssimas incidências

de Dengue vírus e a incidência do até então incipiente Chikungunya vírus.

Em 2015, o Ceará apresentou mais de 60mil casos possíveis de dengue, configurando o

quinto estado com maior número de casos, em 2016 este número caiu para pouco mais de

49mil. Já a incidência de CHIKV, foi de 89 casos em 2015 e mais de 39mil casos em 2016. O

28

ZIKV foi identificado em 10 pacientes no primeiro semestre de 2015 e durante 2016 acometeu

cerca de 4700 pessoas no estado(SAÚDE, 2016).

Não devemos esquecer, entretanto, que a detecção de ZIKV apresenta dificuldades

inerentes à metodologia de detecção disponível e as características do vírus e a baixa taxa de

incidência no Ceará pode ser relacionada a estes fatores, além da possibilidade de reação de

detecção cruzada com o DENV.

Os vírus não são considerados seres vivos por não possuírem organelas e ribossomos,

nem terem capacidade própria de gerarem sua energia metabólica, devem, portanto, associar-

se obrigatoriamente a uma forma de vida para manter sua engrenagem genética. Ao longo do

tempo, constituíram adaptação eficaz a situações adversas e são capazes de associar-se a

todas as formas de vida conhecidas, de esponjas a mamíferos.

Os vírus são constituídos de material genético próprio, sendo estes DNA ou RNA, com fitas

duplas ou simples, de translação direta ou não. Seu material genético e as características do

envoltório guardião conferem características próprias a cada tipo viral(PELLETT; MITRA;

HOLLAND, 2014).

Duas classificações internacionais, International Committee fot Taxonomy of Viruses (ICTV)

e o Sistema Baltimore, tentam agrupar os vírus conhecidos de acordo com a semelhança das

características já citadas. Em ambas classificações são identificados vírus causadores de dano

ao sistema nervoso central e periférico em todas as categorias propostas.

Quando em contato com o homem, os vírus seguem um roteiro conhecido no interior do

organismo com pequenas variações. Inicialmente, adentra o hospedeiro por uma de quatro

formas: acesso ao trato respiratório, ao trato gastrointestinal, ao trato urogenital, inoculação

sanguínea por transfusão ou picadas de insetos. Uma vez atingindo um destes sítios poderá

ocorrer uma reação primária irritativa local, como prurido, eritema ou exantema. A seguir,

ocorrerá uma replicação viral primária e disseminação pelo hospedeiro. Neste momento,

alguns vírus demonstram o que é conhecido como tropismo, ou seja, migram em direção a um

sítio que lhes seja favorável através de sinalizações bioquímicas(NEAL, 2014; PELLETT et al.,

2014).

O contato com o hospedeiro e o estímulo ao sistema imunológico, levará as células de

defesa a tentativa de eliminação dos corpos estranhos, podendo ocasionar dano celular nas

células afetadas pelos vírus. Após a resposta imune, o organismo iniciará o clearence viral, que

poderá ser completamente eficaz, ficando o organismo livre do infectante ou parcialmente

eficaz no caso dos vírus que permanecem dormentes no organismo infectado. Durante este

processo, o vírus pode ser semeado, através de gotículas, saliva ou através da picada de

insetos, a depender da característica evolutiva de cada vírus.

29

As infecções virais além do dano direto podem ocasionar ativações inapropriadas do

sistema imunológico, que após ou durante o clearence viral passa a reconhecer partes do

organismo recém-infectado como semelhantes aos vírus recém-combatidos, gerando

autoimunidade.

Uma categoria especial, os Arbovírus, é formada por vírus que tem como característica

serem transmitidos por picada de insetos hematófagos e constituírem ciclo de vida em

hospedeiros intermediários, fêmeas artrópodes, e definitivos, podendo o homem ser um destes.

Sete famílias são conhecidas: Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Rhabdoviridae,

Reoviridae, Orthomyxoviridae e Asfarviridae. Três destas, Togaviridae, Flaviviridae e

Bunyaviridae tem estruturas mais parecidas, são icosaedricas e apresentam RNAss (+). Sendo

as duas primeiras de maior semelhança(HERNANDEZ; BROWN; PAREDES, 2014).

No tocante ao aumento de incidência de SGB no meio analisado neste estudo, três

arbovírus, com alta semelhança estrutural, DENV e ZIKV (Flaviviridae) e CHIKV (Togaviridae)

mostraram aumento de incidência significativo em período semelhante ao aumento de

incidência de SGB, sendo natural tentar associar os dois eventos.

Relatos esparsos de literatura, associam SGB e DENV(RALAPANAWA; KULARATNE;

JAYALATH, 2015; SIMON et al., 2016), SGB e CHIKV(PINHEIRO et al., 2016), mas nunca

grandes séries foram analisadas na tentativa de comprovar o gatilho. A série associando SGB

e ZIKV na Polinésia Francesa, tenta, porém não consegue estabelecer prova inconteste de

gatilho. Mas qual o motivo desta dificuldade?

Em seu cerne, a SGB é uma doença autoimune, ou seja, não é causada por dano viral

direto, mas possivelmente por uma produção imunológica equivocada contra o selfie gerada a

partir de uma resposta a infecção que já foi debelada. De modo que, quando a SGB se instala

é possível que o vírus não esteja mais presente no organismo afetado. É possível mesmo que

este nem sequer tenha manifestado sintomas prévios de um gatilho infeccioso.

Para detectar a presença ou vestígio de passagem de um vírus pelo organismo hospedeiro

humano podemos fazê-lo no período de viremia ou pós-viremia. Durante a viremia, ainda está

ocorrendo replicação viral, então podemos dispor de testes que detectam o vírus

(Ex.isolamento viral), partes do vírus (Ex.RT-PCR) ou antígenos virais (Ex.NS1), estes testes –

principalmente os dois primeiros – costumam ser mais caros, porém apresentam maior

especificidade. O fator limitante ao uso destes é que só são detectáveis até no máximo cinco a

dez dias a depender do agente investigado(MARDEKIAN; ROBERTS, 2015). No caso do ZIKV,

este limite pode ser ainda inferior, de até quatro dias apenas desde o início dos sintomas da

arbovirose. Estudos sobre a possibilidade de detecção de PCR viral na urina para ZIKV são

promissores, mas ainda não são disponibilizados em larga escala. Estima-se que o tempo de

detecção de PCR para ZIKV na urina seja de até 20 dias(LAMB et al., 2016).

30

Após a viremia, pode-se lançar mão da detecção de anticorpos humanos da classe IgG ou

IgM, que também variam quanto ao tempo disponível para detecção em razão das

características de cada vírus. Em razão da possibilidade de reações cruzadas, provocadas

pelas semelhanças entre famílias virais, estes são testes menos específicos comparados aos

testes de detecção direta.

. Para DENV, temos boa sensibilidade e especificidade para anticorpos, porém CHIKV e

ZIKV apresentam limitações importantes, sendo necessárias reações de neutralização viral

para avaliar ao certo a que vírus tais anticorpos foram endereçados(LAMB et al., 2016;

MARDEKIAN; ROBERTS, 2015).

Dados os testes disponíveis e o desenvolvimento habitual de sintomas neurológicos em

média 15 dias após o gatilho infeccioso, além da procura tardia por assistência médica é

plausível que na SGB haja dificuldade na detecção de vestígios do gatilho.

O mais importante, contudo, não é a detecção do gatilho em si, mas se este gatilho está

implicado em apresentações mais graves, reabilitações mais prolongadas ou respostas

inadequadas a terapêutica disponível. Estes questionamentos ainda não foram respondidos

para os três arbovírus citados.

31

3. Objetivos

3.1. Objetivo Geral

Caracterizar o perfil epidemiológico, clínico, laboratorial e eletroneuromiográfico de

pacientes acometidos pela Síndrome de Guillain-Barré avaliados em emergência de hospital

terciário de Fortaleza.

3.2. Objetivos Específicos

3.2.1. Descrever as características epidemiológicas dos pacientes com Síndrome de Guillain

Barré atendidos na emergência de hospital terciário em Fortaleza/CE, a saber: sexo,

idade, procedência, atividade laboral, morbidades prévias a SGB, data de início de

sintomas de SGB, data de início de possível evento infeccioso/inflamatório prévio,

identificar o evento infeccioso/inflamatório gatilho (respiratório, gastrointestinal,

exantemático, cirurgia, outros), cidades que visitou 30 dias antes de evento

infeccioso/inflamatório gatilho, setor de destino de assistência nas primeiras 72h

(enfermaria, UTI, hospital de assistência secundária, alta hospitalar).

3.2.2. Descrever as características clínicas dos pacientes com Síndrome de Guillain Barré na

chegada ao hospital onde se dará a pesquisa: três primeiros sintomas de SGB

apresentados, grau de acometimento segundo escala funcional de Hughes(HUGHES

et al., 1978), gradação de força em quatro membros e região cervical pela escala

MRC(COMPSTON, 2010), sensibilidade tátil grosseira de quatro membros, tórax e

abdome, presença/ausência de diparesia facial, presença/ausência de oftalmoplegia,

presença/ausência de ataxia, presença/ausência de hipo ou arreflexia. Após três

meses do início dos sintomas reavaliar todos os dados clínicos à exceção dos três

primeiros sintomas da SGB.

3.2.3. Descrever as características laboratoriais dos pacientes com Síndrome de Guillain

Barré coletadas em até uma semana da chegada ao hospital onde se dará o estudo:

hemoglobina, hematócrito, leucócitos, linfócitos, monócitos, eosinófilos, plaquetas,

TGO, TGP, potássio, avaliação liquórica (celularidade total e diferencial, proteínas

totais, glicose), sorologia sérica IgG e IgM para Dengue, Zika e Chikungunya,

imunologia no líquor para Dengue, Zika e Chikungunya, reação de placa de

neutralização para Zika.

3.2.4. Descrever as características eletroneuromiográficas dos pacientes com Síndrome de

Guillain Barré avaliados em até uma semana de sua chegada no hospital onde foi

conduzido o estudo. A classificação seguirá os critérios diagnósticos e a denominação

de Hadden(HADDEN et al., 1998).

32

3.2.5. Correlacionar dados das quatro esferas analisadas e comparar a dados da literatura

para avaliar se há diferença significativa entre os dados encontrados e a literatura

disponível.

3.2.6. Correlacionar dados das quatro esferas analisadas para avaliar se há diferença

significativa entre os dados de pacientes com infecção por Zika vírus como gatilho e

pacientes com gatilhos outros.

33

4. Metodologia

4.1. Delineamento do estudo

Trata-se de um estudo observacional prospectivo, sendo convidados a participar do estudo

pacientes que foram avaliados pelo serviço de neurologia clínica com diagnóstico de SGB a

partir de abril de 2015, caso assim o desejassem através de TCLE. Dados clínicos de

prontuário também foram avaliados em pacientes desta fase do estudo via termo de fiel

depositário.

4.2. Período do Estudo

Abril de 2015 a dezembro de 2017.

4.3. Local do Estudo

O estudo foi conduzido no Hospital Geral de Fortaleza, Rua Ávila Goulart, nº900, Bairro

Papicu, Fortaleza/CE.

A sorologia viral para as três arboviroses propostas, DENV, ZIKV, CHIKV, foi avaliada no

Laboratório de Pesquisa em Bioagentes Patogênicos da Universidade de Fortaleza, sob a

coordenação da Profa. Dra. Danielle Malta Lima. Núcleo de Atendimento Médico Integrado –

Nami – Universidade de Fortaleza - Rua Desembargador Floriano Benevides, 221- Bairro

Edson Queiroz.

A reação em placa de neutralização (PRNT50) para ZIKV foi realizada no Laboratório de

Virologia Molecular da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Campus

Ribeirão Preto, sob a coordenação do Prof. Dr. Benedito Antonio Lopes da Fonseca. Av.

Bandeirantes, 3900, Monte Alegre - Ribeirão Preto - SP – Brasil.

4.4. Seleção da amostra

4.4.1. Critérios de inclusão

Foram selecionados pacientes que preenchiam os critérios de Asbury(ASBURY;

CORNBLATH, 1990) e constituíam nível de certeza diagnóstica 1 ou 2 de Brighton(FOKKE et

al., 2014) para SGB com idade maior que 15 anos de idade, que foram assistidos pelo serviço

de neurologia clínica em sua chegada ao HGF através da unidade emergência deste hospital e

que possuíam exames séricos gerais, incluindo hemograma, dosagem de potássio,

transaminases e punção liquórica com avaliação de citologia, bioquímica (incluindo dosagem

de proteínas e glicose) e estudo eletroneuromiográfico realizados em até uma semana da

chegada na emergência.

34

4.4.2. Critérios de exclusão

Foram excluídos pacientes que não preenchiam algum dos critérios acima, que possuíam

celularidade liquórica acima de 50 células, que possuíam dosagem sérica de potássio abaixo

de 3,0 ou que não concordaram por qualquer motivo em participar do estudo.

4.5. Coleta de dados

A coleta de dados foi feita exclusivamente pela pesquisadora, Aline de Moura Brasil Matos,

médica, CREMEC 14139, formada em 2012 pela Universidade Federal do Ceará, integrante do

Programa de Residência Médica em Neurologia do HGF.

Os dados de prontuário foram coletados conforme anuência do setor de armazenamento

de prontuários via Termo de Fiel Depositário. Foram coletados dados epidemiológicos, clínicos,

laboratoriais e eletroneuromiográficos pré-determinados em questionário elaborado

exclusivamente para fins deste estudo (vide ANEXOS).

Os dados de epidemiologia e dados clínicos foram coletados pela pesquisadora em

entrevista com o paciente ou responsável legal durante o internamento no local do estudo. Os

dados foram utilizados somente após anuência via TCLE. Houve um TCLE para pacientes

adultos, um TCLE dedicado aos responsáveis por menores de idade e um Termo de Anuência

destinado aos menores (podem ser avaliados nos apêndices desta pesquisa).

Habitualmente, no local de estudo, os pacientes com SGB são reavaliados clinicamente e

realizam eletroneuromiografia durante o internamento hospitalar. Estes dados também foram

coletados diretamente pela pesquisadora ou através de revisão de prontuário.

Foi solicitada a doação de 5ml de sangue e 5ml de líquor para análise no Laboratório de

Pesquisa em Bioagentes Patogênicos da Universidade de Fortaleza. Quando pacientes com

suspeita de SGB chegam até o HGF, eles têm líquor e sangue coletados em até 48h e foi parte

desta amostra que utilizamos. Não necessitando portanto, de nova coleta somente para fins de

pesquisa.

O sangue do paciente é coletado rotineiramente por profissional técnico do laboratório do

HGF, seguindo normas internas. O líquor dos pacientes com SGB são rotineiramente coletados

por médico pertencente ao serviço de neurologia na categoria de Médico Assistente ou Médico

Residente.

O processo de análise destes materiais será caracterizado a seguir.

O transporte de material biológico foi feito pela pesquisadora ou pela Profa. Dra. Danielle

Malta Lima caixa térmica de isopor contendo bolsas de gelo reciclável, portados até o

laboratório externo, com ciência dos chefes do três laboratórios (HGF, UNIFOR, USP-RP),

35

conforme termo de anuência - sem qualquer ônus ao HGF - em período de até 48h para a

chegada ao laboratório da UNIFOR e até 180 dias ao laboratório da USP-RP. No Laboratórios

externos, o material ficou armazenado em freezer a -70ºC até sua utilização. Uma vez

analisadas apropriadamente as amostras foram destruídas.

4.6. Análise de líquor e soro para diagnóstico de arboviroses

As análises de hemoglobina, hematócrito, leucócitos, linfócitos, monócitos, eosinófilos,

plaquetas, TGO, TGP, potássio, avaliação liquórica (celularidade total e diferencial, proteínas

totais, glicose) já são realizadas rotineiramente para todos os pacientes com suspeita clínica de

SGB atendidos no hospital onde ocorreu o estudo, logo não houve ônus laboratorial para esta

coleta.

As análises especificas de DENV, ZIKV e CHIKV para o soro e o líquor foram realizadas no

laboratório de Pesquisa em Bioagentes Patogênicos da Universidade de Fortaleza, sob a

coordenação da professora Dra. Danielle Malta Lima e custeio sob a responsabilidade da

Profa. Orientadora deste projeto, Dra. Fernanda Martins Maia. As amostras coletadas fizeram

parte do arsenal de investigação habitual dos pacientes com SGB, não sendo necessários

procedimentos adicionais para obtenção de amostra específica. As amostras foram conduzidas

ao centro de análise pela pesquisadora responsável. Foram analisados de cada paciente líquor

e soro para três arbovírus específicos: DENV, ZIKV e CHIKV. Estes vírus foram escolhidos por

compartilharem vetor comum, presente na cidade de estudo, e por serem presumidamente

responsáveis pelo aumento de incidência de SGB na cidade onde ocorreu o estudo.

O sangue foi submetido à centrifugação de 1.500 x g por 5 minutos a 4°C, após retração do

coágulo, para a obtenção do soro. As amostras de soro foram estocadas a -70°C e

posteriormente submetidas aos testes de diagnósticos.

Os soros dos pacientes foram testados para DENV, ZIV e CHIKV através da técnica ELISA

para detecção de IgM e IgG anti-dengue, anti-chikungunya e anti-zika. A seguir, todas as

amostras foram submetidas a neutralização viral para ZIKV, através da técnica de Plaque-

Reduction Neutralization Testing com redução de 50% ou mais na placa de contagem

(PRNT50).

O PRNT é um teste bastante específico para a detecção de flavivírus em especial.

Considerado o teste ouro para DENV desde a década de 50, passou a ser utilizado também

para ZIKV. Este teste detecta glicoproteínas de fusão viral, sendo capaz portanto de distinguir

inclusive sorotipos do mesmo vírus(ROEHRIG; HOMBACH; BARRETT, 2008).

Inicialmente, a amostra deve ser depositada em um meio celular de cultura para que possa

ser amplificada. A seguir, a solução, após diluição, é distribuída em placas e uma cepa viral

conhecida e padronizada é colocada junto as placas semeadas por células contendo antígenos

do paciente. Aguarda-se cerca de 48h e, após coloração específica, avalia-se a quantidade de

vírus que foi neutralizada em cada placa pelos antígenos do paciente. A diluição inicial do meio

de cultura amplificado para semeação em nossa avaliação foi de 1/1000 ml, após crescimento,

foram consideradas como amostras contendo antígenos para ZIKV, aquelas capazes de

36

neutralizar 50% ou mais dos ZIKV adicionados as placas. Técnica conhecida como PRNT50

(Figura 1)(RABE, 2016).

Figura 1. Técnica Plaque-Reduction Neutralization Testing para ZIKV. (Fortaleza, 2017).

Adaptado de http://portugues.cdc.gov/img/cdc/PT_49919.pdf

Nas análise de soro e líquor de qualquer dos paciente incluídos que não se mostraram

positivas para EBV, CMV e HIV - testados no laboratório do HGF - ou DENV, ZYKV e CHIKV -

testados em laboratórios externos - este material foi considerado nesta pesquisa e constará em

nossos resultados e análises como “Indeterminado”.

4.7. Análise Eletroneuromiográfica

Foi solicitada para todos os pacientes com suspeita clínica de SGB a realização de exame

eletroneuromiográficos preferencialmente pelo mesmo médico neurologista, que atua no local

de estudo. Este exame já faz parte da avaliação habitual de pacientes com SGB. Foram

documentados os parâmetros: LMD - Latência Motora Distal, LF - Latência da onda F, VCM -

Velocidade de Condução Motora, CPAMd - Componente de Potencial de Ação Muscular Distal,

CPAMp - Componente de Potencial de Ação Muscular Proximal.

Estes parâmetros foram avaliados simetricamente nos nervos medianos, ulnares, fibulares,

tibiais e um quinto par de nervos a escolha do examinador (facial ou frênico) e em acordo com

a possibilidade de realização do exame no contexto do estado clínico do paciente. A saber,

pacientes em ventilação mecânica ou com ferimentos, claramente devem ter suas escolhas de

avaliação de território nervoso individualizadas.

A avaliação dos potenciais de ação de nervo sensitivo (PANS) enfatizou a avaliação dos

nervos medianos e/ou nervos ulnares e nervos surais para avaliação de “sural sparing”. Este

caracteriza-se por amplitude PANS normal (≥ 6μV) para o nervo sural ou preservação relativa

37

de amplitude PANS de nervo sural em relação a pelo menos dois nervos de membros

superiores (mediano e/ou ulnar)(AL-SHEKHLEE; ROBINSON; KATIRJI, 2007). O “sural

sparing” mostra ser o parâmetro mais específico para SGB nas eletroneuromiografias

realizadas mais precocemente(ALBERTI et al., 2011; DERKSEN et al., 2014; HIEW;

RAJABALLY, 2016).

Foi realizado para todos os pacientes a mensuração do reflexo H de membros inferiores e,

quando possível, de membros superiores. A alteração ou ausência do mesmo é sugestiva de

neuropatia periférica.

Após a análise dos parâmetros de cada exame, os resultados foram classificados em

“Normal”, “Primariamente Desmielinizante”, “Primariamente Axonal”, “Inexcitável”, “Equívoco”,

em acordo com os critérios de Hadden(HADDEN et al., 1998).

4.8. Instrumentos

4.8.1. O questionário utilizado para fins desta pesquisa foi composto de quatro partes, assim

dividas:

4.8.1.1. Questionário Epidemiológico –dados epidemiológicos do paciente, sendo respondidos

pelo próprio paciente (ou pelo responsável legal) e preenchidos pelo entrevistador. O

questionário foi composto de informações básicas, sendo elas: procedência, estado

civil, escolaridade, atividade laboral, comorbidades prévias a SGB, medicações em

uso, data de início de sintomas de SGB, data de início de possível evento

infeccioso/inflamatório gatilho, identificar o evento infeccioso/inflamatório gatilho

(respiratório, gastrointestinal, exantemático, cirurgia, outros), cidades que visitou 30

dias antes de evento infeccioso/inflamatório gatilho, setor de destino de assistência nas

primeiras 72h (enfermaria, UTI, hospital de assistência secundária, alta hospitalar).

4.8.1.2. Questionário de Dados Clínicos – foram coletados os seguintes dados, três primeiros

sintomas de SGB apresentados, grau de acometimento segundo escala funcional de

Hughes(HUGHES et al., 1978), gradação de força em quatro membros e região

cervical pela escala MRC(COMPSTON, 2010), sensibilidade tátil grosseira de quatro

membros, tórax e abdome, presença/ausência de diparesia facial, presença/ausência

de oftalmoplegia, presença/ausência de ataxia, presença/ausência de hipo ou

arreflexia. À exceção dos três primeiros sintomas apresentados, as demais variáveis

foram reavaliadas após três a seis meses do início dos sintomas.

4.8.1.3. Questionário de Dados Laboratoriais - foram coletados os seguintes dados através de

revisão de prontuário pelo médico pesquisador: hemoglobina, hematócrito, leucócitos,

linfócitos, monócitos, eosinófilos, plaquetas, TGO, TGP, potássio, avaliação liquórica

(celularidade total e diferencial, proteínas totais, glicose), sorologia sérica IgG e IgM

para Dengue, Zika e Chikungunya, imunologia no líquor para Dengue, Zika e

38

Chikungunya. Os dados de hemograma foram referentes ao primeiro exame do

paciente no HGF, bem como os dados do estudo liquórico.

4.8.1.4. Questionário Eletroneuromiográfico – foram analisados em parceria com neurologista

com experiência maior que cinco anos em eletroneuromiografia, os exames

eletroneuromiográficos iniciais e de controle (quando se fizeram necessários) de todos

os pacientes que realizaram eletroneuromiografia durante o seu internamento por SGB

e que foram incluídos no estudo, com classificação posterior em “Normal”,

“Primariamente Desmielinizante”, “Primariamente Axonal”, “Inexcitável”, “Equívoco”,

conforme critérios diagnósticos de Hadden(HADDEN et al., 1998).

Foram utilizadas na composição dos instrumento de pesquisa, as seguintes escalas

previamente validadas:

4.8.1.5. Escala Funcional de Hugues(HUGHES et al., 1978) – escala utilizada inicialmente em

estudo de Hugues para avaliação de acometimento neurológico em pacientes com

SGB submetidos a pulsoterapia com prednisolona, foi extendida a seguir para

avaliação inicial e longitudinal de pacientes com SGB em diversos centros de

assistência. Utiliza a pontuação 0 para pacientes sem acometimento, 1 para pacientes

sinais e sintomas leves de neuropatia que são capazes de exercer atividades de

trabalho manual, 2 para pacientes capazes de deambular sem apoio, mas incapazes

de trabalho manual, 3 para pacientes capazes de deambular com apoio, 4 para

pacientes acamados ou em cadeira de rodas, 5 para pacientes que necessitam

ventilação mecânica, 6 para pacientes que faleceram.

4.8.1.6. Escala MRC para gradação de força(COMPSTON, 2010) – escala de força aprovada

pelo Medical Research Concil, Londres, aplicada durante exame físico motor, que

utiliza a seguinte gradação: 0, quando não há qualquer movimento, 1, quando alguma

contração é percebida, mas não é suficiente para iniciar movimento, 2, quando há

movimento, mas este não vence a força da gravidade, 3, quando o movimento vence a

gravidade, mas não vence resistência, 4, quando a força é reduzida, mas ainda é

capaz de vencer a resistência, 5, quando não há déficit de força perceptível. Neste

estudo serão avaliados com utilização desta escala: flexão cervical, adução e abdução

de ombros, flexão e extensão de cotovelos, flexão e extensão de punhos, flexão e

extensão de quadril, flexão e extensão de joelhos, flexão e extensão de tornozelos –

sendo possível uma pontuação total de 0 a 125 pontos .

4.9. Análise Estatística

A entrada dos dados ocorreu em um banco de dados previamente organizado e testado do

software Epi-info 7.1.3.3®, onde faram criadas as variáveis derivadas e analisados os dados.

39

Para a amostra completa, utilizamos apenas análise estatística descritiva, uma vez que não

adotamos grupo controle por tratar-se de um estudo observacional descritivo.

De posse dos resultados sorológicos, adotamos dois grupos comparativos dentro da

própria amostra. Grupo A, formado por pacientes com neutralização viral positiva para ZIKV.

Grupo B, formado por pacientes com sorologia viral positiva para EBV e pacientes com

sorologia indeterminada (testados para todos os vírus propostos, mas sem positividade).

Os pacientes do grupo A foram escolhidos por não apresentarem descrição prévia de

comportamento clínico em nosso meio. Os pacientes do grupo B foram escolhidos por

apresentarem comportamento clínico em acordo com a literatura vigente para SGB.

A amostra total é ainda formada por quatro pacientes com resultados sorológicos inéditos

em nosso meio. Dois pacientes com CHIKV e dois pacientes com DENV. Optamos por não

utilizá-los como grupo comparativo por constituírem amostragem muito pequena.

A comparação de variáveis ordinais entre os grupos A e B utilizou o teste estatístico de

Fisher. As variáveis contínuas e ordinais foram comparadas utilizando o teste estatístico de

Mann-Whitney. Estes testes foram escolhidos para a estatística analítica por tratar-se de uma

amostra pequena (n=14), sem possibilidade de avaliação de distribuição de normalidade por

ser desconhecida em nossa população até então e não termos pareamento de amostras.

4.10. Aspectos Legais e Éticos

Pesquisa devidamente aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) local. CAAE:

56572316.9.0000.5040 e Parecer: 1.627.175, conforme ANEXO A.

40

5. Resultados

5.1. Análise epidemiológica

De junho de 2015 a janeiro de 2017, 51 pacientes foram avaliados na emergência

neurológica do HGF como suspeita clínica de SGB. Destes, oito foram diagnosticados como

acometidos por mielite transversa. Oito apresentaram encefalomielite. Quatro pacientes

provaram ser acometidos em primeiro surto por Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória

Crônica, sendo um com Mononeurite Múltipla confluente. Um paciente foi transferido para a

atenção privada. Dois não desejaram participar do estudo (Gráfico 1).

Gráfico 1. Pacientes avaliados com suspeita clínica de SGB. (Fortaleza, 2017).

O sexo feminino compunha 44% da amostra (11 pacientes), com uma relação de 1:1,27

mulheres/homens. A média de idade obtida foi de 43,6 ± 20,6 anos, sem variações importantes

por sexo. O paciente mais jovem tinha 16 anos e o mais velho 88 anos Observou-se que as

idades se distribuíam de forma bimodal, conforme observado no Gráfico 2.

51 Pacientes suspeita de SGB

Excluídos

26 pacientes

8 Mielites Transversas

8 Encefalomielites

4 PDIC

1 Transferência

2 Recusas

Incluídos

25 pacientes

41

Foi proveniente de Fortaleza e Região Metropolitana 76% da amostra. Dentre os pacientes

provenientes de Fortaleza, as regiões administrativas regionais I e III apresentaram a maior

quantidade de casos (Figura 2).

Figura 2. Número de casos de SGB por secretarias regionais, com destaque para número de

casos com sorologia positiva para arbovirose. (Fortaleza, 2017).

Fonte: adaptado de IPECE/Governo do Estado do Ceará.

Somente três pacientes haviam visitado outras cidades até 30 dias antes do surgimento

dos sintomas neurológicos e as mesmas foram vizinhas as suas cidade de origem.

3

6

3

2

5

4

2

0

1

2

3

4

5

6

7

16 a 19anos

20 a 29anos

20 a 39anos

40 a 49anos

50 a 59anos

60 a 69anos

> 70 anos

Gráfico 2. Número de casos de SGB por grupamentos etários. (Fortaleza, 2017).

42

Quanto a ocupação dos pacientes, 12% era composta por estudantes, 12% agricultores,

as demais ocupações apareceram de modo isolado e não houveram pacientes com exposições

ocupacionais a metais pesados ou produtos tóxicos de qualquer outra natureza. Além dos 24%

já citados, as demais ocupações eram todas relacionadas ao setor de serviços (vendedor de

roupas, recepcionista, administrador, etc.).

Quanto à escolaridade 12% eram analfabetos, 60% tinham ensino médio completo ou

incompleto e 4% completaram o ensino superior.

Dentre os possíveis gatilhos imunológicos referidos, 32% (8) apresentaram sintomas

prévios de doença de vias aéreas superiores, 28% (7) sintomas de síndrome exantemática, 8%

(2) gastroenterite. 32% (8) não apresentaram qualquer sintomatologia infeciosa, tampouco

realizaram procedimento cirúrgico, nem exibiram ao longo do seguimento sinais de neoplasias

de órgão sólidos (Gráfico 3).

Os dias decorridos do início do suposto gatilho até o início dos sintomas neurológicos e os

dias decorridos do início dos sintomas neurológicos até a chegada ao atendimento neurológico

especializado são descritos abaixo (Tabela 4):

Tabela 4. Dias decorridos gatilho/sintoma, sintoma/hospital de acordo com o possível gatilho ou ausência de gatilho identificado. (Fortaleza, 2017).

Vias Aéreas Exantemáticas Gastroenterite Assintomáticos

Gatilho - Sintomas Neurológicos (dias)

15 ± 8,55 22 ± 10,04 11 ± 5,65 NA

Sintomas Neurológicos - Chegada ao Hospital (dias)

9,5 ± 4,27 7 ± 4,38 2,5 ± 2,12 6 ± 8,37

Quanto ao início de sintomas neurológicos, houve uma maior frequência de casos em

junho e julho de 2015. Com novo aumento discrepante de frequência em fevereiro de 2016

(Gráfico 4).

32% 28%

8%

32%

0%

10%

20%

30%

40%

Vias Aéreas Exantemáticas Gastroenterite Assintomático

Gráfico 3. Possíveis gatilhos imunológicos relatados. (Fortaleza, 2017).

43

Em relação a presença de comorbidades, chama a atenção o acometimento de um

paciente com passado de transplante cardíaco e uma paciente com transplante renal. Ambos

em uso de medicações imunossupressoras, Tacrolimus e Everolimus, contudo foi descartado

para estes lesão tóxica medicamentosa.

Quanto ao destino intrahospitalar do paciente, nas primeiras 24h de internamento,

somente 12% puderam ser destinados a leitos de enfermaria, enquanto 88% permaneceram na

emergência. Em 72h, foram destinados a enfermaria de neurologia 72%, permaneceram na

emergência 8%, foram destinados a enfermaria de clínica médica ou ao Hospital Universitário

Walter Cantídio 4%. Estavam 12% em um leito de UTI após 72h de internamento. O tempo

médio de internamento foi de 16,44 ± 10,14 dias. Excluindo-se aqueles que necessitaram de

seguimento em UTI, a média de internamento foi de 11,68 ± 5,66 dias. Durante todo o período

de internamento, precisaram de UTI 24%(6) dos pacientes.

5.2. Análise de apresentação clínica.

A maioria dos pacientes apresentou grau de certeza diagnóstica nível 1 de Brighton (92%),

enquanto 12% apresentaram grau de certeza diagnóstica nível 2 de Brighton.

Foram avaliados os três sintomas neurológicos iniciais relatos pelo paciente em ordem

cronológica de aparecimento, sendo os mais frequentemente relatados descritos na Tabela 5.

Tabela 5. Sintomas iniciais mais frequentemente relatados por ordem de aparecimento.

(Fortaleza, 2017).

Sintoma 1 Sintoma 2 Sintoma 3

Disestesia em MMII* 56% 16% 16%

Fraqueza 28% 60% 8%

Dor Lombar/ Dor em MMII 4% 12% 20%

Diparesia Facial 0% 0% 12%

*MMII: membros inferiores

7 7

2 1

0 0 1

0

4

1 0 0

1 1 0 0 0 0 0

012345678

jun

/15

jul/

15

ago

/15

set/

15

ou

t/15

no

v/15

dez

/15

jan

/16

fev/

16

mar

/16

abr/

16

mai

/16

jun

/16

jul/

16

ago

/16

set/

16

ou

t/16

no

v/16

dez

/16

Gráfico 4. Número de casos de SGB por meses/ano. (Fortaleza, 2017).

44

Nenhum dos pacientes estava sonolento na primeira avaliação e somente um apresentou

oftalmoparesia. Este ultimo, apresentou comprometimento tetraparético clínico e

eletroneuromiográfico durante seguimento e portanto não foi considerado como variante Miller-

Fisher. Nenhum paciente mostrou-se normorreflexo no primeiro atendimento (Tabela 6).

Tabela 6. Principais achados de exames neurológico admissional em porcentagem e valores

absolutos.

Exame Neurológico (n=25) (%, n)

NNCC Diparesia facial 60 % (15)

Avaliação Motora Tetraparesia predomínio MMII 92 % (23)

Paraparesia MMII 8% (02)

Sensibilidade Botas e luvas 60 % (15)

Parestesia MMII 20% (05)

Escudo 12% (03)

Sem alterações sensitivas 4% (01)

Reflexos Hiporreflexia 88 % (22)

Arreflexia global ou de MMII 12% (03)

*NNCC nervos cranianos; MMII membros inferiores.

Duas escalas foram adotadas na primeira avaliação e no seguimento dos sujeitos da

pesquisa. A escala de gradação motora do Medical Research Concil (MRC) e a escala de

funcionalidade de Hugues, ambas com gradação já descrita na metodologia. Sendo os

resultados descritos na Tabela 7.

Tabela 7. Escalas clínicas de avaliação neurológica admissionais. (Fortaleza, 2017).

Escalas de avaliação neurológica (n=25)

Escala MRC (média - mín 0/máx 125) 85,60 ± 25,93

Escala funcional de Hugues 5 (necessidade de VM) 4% (01)

4 (acamado ou cadeira de rodas) 56% (14)

3 (deambula com apoio) 16% (04)

2 (deambula, destreza manual prejudicada)

24% (06)

1 (sintomas leve, deambula e tem destreza manual)

0

*MRC Medical Research Concil; VM Ventilação mecânica.

Após alta, duas reavaliações foram programadas, uma entre 30 e 90 dias após alta e outra

após 180 dias de alta. Os dados de reavaliação que puderam ser obtidos estão listados na

tabela 8. Perderam seguimento 10 pacientes e três tiveram a primeira avaliação após alta

somente após 180 dias (Tabela 8 e 9).

45

Tabela 8. Seguimento neurológico de pacientes com SGB. (Fortaleza, 2017).

Exame Neurológico Admissão (n=25)

30 a 90 dias (n=11)

≥180 dias (n=15)

NNCC Diparesia facial 60% (15) 27,27% (03) 33,33% (05)

Sem alteração 40% (10) 72,73% (08) 66,67% (10)

Avaliação Motora Tetraparesia predomínio MMII

92% (23) 27,27% (03) 6,67% (01)

Paraparesia MMII 8% (02) 36,36% (04) 0

Sem alteração 0 36,36% (04) 93,33% (14)

Sensibilidade Botas e luvas 64% (16) 27,27% (03) 20%(03)

Parestesia MMII 20% (05) 0 0

Escudo 12% (03) 0 0

Hipopalestesia 100% (25) 18,18% (02) 20%(03)

Sem alteração 0 54,55% (06) 60% (09)

Reflexos Hiporreflexia 52% (13) 27,27% (03) 20%(03)

Arreflexia global ou de MMII

48%(12) 45,45% (05) 20%(03)

Sem alteração 0 27,27% (03) 60% (09)

Média de dias entre 1º sintoma e avaliação (dias)

9,00 ± 4,58 52,90 ± 12,21 228,46 ± 64,27

*MMII membros inferiores

Tabela 9. Seguimento clínico em escalas de avaliação neurológica de pacientes com SGB. (Fortaleza, 2017).

Escalas de avaliação neurológica Admissão

(n=25) 30 a 90 dias

(n=11) ≥180 dias

(n=15)

Escala MRC (média - mín 0/máx 125) 85,60 ± 25,93 114,36 ± 12,66 124,20 ± 3,0

Escala funcional de Hugues

5 (necessidade de VM) 4% (01) 0 0

4 (acamado ou cadeira de rodas)

56% (14) 9,09% (01) 0

3 (deambula com apoio) 16% (04) 0 0

2 (deambula, destreza manual prejudicada)

24% (06) 18,18% (02) 6,67% (01)

1 (sintomas leve, deambula e tem destreza manual)

0 45,45% (05) 40% (06)

0 (assintomático) 0 27,27% (03) 53,33% (08)

*MRC: Medical Research Concil; VM: Ventilação mecânica.

46

5.3. Análise Laboratorial

5.3.1. Análise liquórica

Nenhum dos pacientes analisados apresentou celularidade liquórica maior que 5 células.

Uma das suspeitas clínicas iniciais com celularidade de 12 células, provou no seguimento ter

acometimento de sistema nervoso central e periférico, com comprometimento de ponta anterior

em ENMG, sendo excluída do estudo. A glicose liquórica não mostrou alteração na pareação

sérica em nenhum dos pacientes.

Apresentaram aumento de proteinorraquia 74%(18) dos pacientes, um paciente não teve a

proteína analisada por problema em lote de reagente e não apresentaram alteração em

avaliação de entrada 24% (6). A seguir, comparação entre dias de inicio de sintomas

neurológicos e alteração de proteína liquórica (Tabela 10).

Tabela 10. Médias de dias de sintomas e proteinorraquia.(Fortaleza, 2017).

Proteína aumentada D1 (n=18)

Proteína normal D1 (n=6)

Média de dias entre início de sintomas e punção lombar

9,44 ± 4,56 8,00 ± 5,21

*D1 1º dia de internamento hospitalar ** Um paciente não teve proteína analisada

5.3.2. Análise de exames laboratoriais gerais

Nenhum dos pacientes apresentou anemia, hemácias atípicas ou alterações de volume

e coloração da série vermelha. Nenhum paciente foi plaquetopênico (sempre níveis acima de

150.000 plaquetas).

Nenhum paciente apresentou linfocitose e um paciente apresentou linfopenia com

sorologia ELISA negativa para HIV em três aferições que respeitaram o período de janela

imunológica. O mesmo apresentou positividade ELISA para DENV e CHIKV, porém a análise

de PRNT50 mostrou-se compatível com ZIKV, sendo este o diagnóstico sorológico admitido.

Quanto a monocitose, apenas 16% (4) dos sujeitos apresentaram monocitose absoluta, sendo

que estas não chegaram sequer a 1,5x o valor da normalidade. Apenas um paciente

apresentou eosinofilia, mas não houve eosinófilos no líquor.

Em um paciente, não encontramos mensuração de transaminases hepáticas. Tinham

TGO e TGP acima dos níveis de normalidade 29% (7). Tinham TGO e TGP normais 33%(8).

Tinham TGP alteradas e TGO normais 25% (6). Tinham TGP normais e TGO alteradas 12,5%

(3). O maiores valores atingidos foram no máximo de 2,5x o valor de normalidade e eles só

atingiram este grau de alteração em dois pacientes que tinham as duas transaminases

alteradas. Na análise estatística analítica, tentaremos relacionar este aumento aos gatilhos

possíveis e aos resultados das sorologias.

47

Nenhum paciente incluído tinha potássio menor que 3,5 ou dosagem sérica de

Vitamina B12 abaixo de valores da normalidade.

5.3.3. Análise Imunológica

Dos 25 pacientes analisados, foi possível realizar a avaliação imunológica no soro de 19

pacientes. Estes foram testados para DENV, CHIKV, ZIKV independente do gatilho inicial.

Como rotina era avaliada sorologia para HIV, CMV e EBV.

Destes pacientes, 50% (9) apresentaram reação de neutralização por redução em placa

(PRNT50) compatível com ZIKV, 11,11% (2) sorologia ELISA IgM para CHIKV, 11,11% (2)

sorologia ELISA IgM para DENV, 11,11% (2) sorologia ELISA IgM para EBV, 16,67% não

tiveram positividade para a pesquisa específica destes vírus ou de qualquer outro

rotineiramente avaliado em nosso serviço. Enfatizamos que todas as amostras, mesmo as com

positividade para DENV e CHIK foram submetidas a neutralização para ZIKV.

Nesta análise, um paciente com sorologia ELISA IgM prévia positiva para DENV e um com

positividade ELISA IgM para DENV e CHIKV simultaneamente, apresentaram PRNT50

compatível com ZIKV. Como o PRNT50 é um teste mais específico, consideramos que estes

dois pacientes foram acometidos com ZIKV como possível gatilho imunológico para SGB.

Não foi possível por questões logísticas realizar a testagem sorológica de sete pacientes

deste estudo até seu encerramento. Estes pacientes não puderam ser incluídos na avaliação

estatística analítica.

5.4. Análise Eletroneuromiográfica

Em nossa amostra, 88% (22) dos pacientes apresentavam achados primariamente

desmielinizantes, caracterizados por aumento de latência distais, queda de velocidade de

condução motora, ausência ou prolongamento patológico de latência de onda F, reflexo H

ausente ou com aumento de latência patológico, eventualmente dispersão temporal e bloqueio

de condução desmielinizante. Somente um paciente apresentou achados primariamente

axonais.

Houve redução de amplitude quando dano axonal secundário. Tomou-se o cuidado de

revisar todos os exames, buscando ativamente bloqueio axonal nos exames a priori

desmielinizantes. Nenhum bloqueio axonal foi encontrado. A maioria dos pacientes

apresentava ainda “sural sparing”.

Dos 25 pacientes, 23 realizaram ENMG no local de estudo, onde também tomou-se o

cuidado de avaliar nervo facial (19 pacientes) e nervo frênico quando possível (15 pacientes),

comumente acometidos na SGB. Somente uma paciente não realizou ENMG por opção do

médico assistente. A mesma estava alocada no serviço de transplante renal.

48

Somente dois pacientes não tinham avaliação da musculatura paravertebral e estes foram

avaliados externamente, contudo a análise dos estudos de ENMG somados a clínica não

deixavam dúvidas quanto à presença de polineuropatia aguda de predomínio motor.

A média de dias entre o início dos sintomas neurológicos e a realização da ENMG está foi

de 14,33 ± 6,76 dias. Sendo a moda de 8 dias.

5.5. Estatística Analítica Grupo A x Grupo B

Conforme discutido na metodologia, foram comparados dados epidemiológicos, clínicos,

laboratoriais e eletroneuromiográficos entre dois grupos. Grupo A, sorologia compatível com

ZIKV e Grupo B, sorologia compatível com EBV ou resultado indeterminado. Não foram

encontradas diferenças significativas entre os dois (Tabela 11).

Tabela 11. Comparação de dados relativos a SGB para os Grupos A e B.(Fortaleza, 2017).

Grupo A (n=9) Grupo B (n=5) p Teste

Estatístico

Idade 38,11 ± 25,65 42,2 ± 12,02 0,46 MW

Sexo Masculino 62,5% (5) 37,5% (3) 0,65 Fisher

Sintomas - Hospital (dias) 8,33 ± 4,89 9,2 ± 3,56 0,68 MW

Primeiros Sintomas Fraqueza 100% (9) 100% (5) - -

Hipoestesia 88,9% (8) 60% (3) 0,27 Fisher

Dor 44,4% (4) 60% (3) 0,50 Fisher

Exame Admissional Diparesia Facial 88,9% (8) 60% (3) 0,09 Fisher

Tetraparesia 100% 100% - -

Arreflexia 33,33% (4) 20% (1) 0,54 Fisher

Hiporreflexia 66,67%(6) 80% (4) 0,54 Fisher

Escala MRC 85,5 ± 24,26 87,4 ± 16,86 0,20 MW Escala de Hugues Admissional

5 11,1% (1) 0 0,20 MW

4 77,8% (7) 60% (3) 0,20 MW

3 0 20% (1) 0,21 MW

2 11,1% (1) 20% (1) 0,22 MW

TGO aumentado 40% (2) 50% (4)* 0,58 Fisher

TGP aumentado 80% (4) 50% (4)* 0,31 Fisher

TGP/TGP aumentado 40% (5) 37,5% (3)* 0,68 Fisher

Sintomas - Líquor (dias) 11,80 ± 3,89 9,11 ± 5,06 ** - - Proteína aumentada 60% (3) 100% - -

Sintomas - ENMG (dias) 9,20 ± 3,56 8,33 ± 4,89 - -

Desmielinizante 100% 100% - -

Dias de internamento 19,77 ± 12,74 12,8 ± 4,14 p

0,63 MW

Necessidade de VM 0 33,3% (3) p

0,23 Fisher

Óbito 0 11,1% (1) p

0,64 Fisher

* Um paciente não teve medidas de entrada de TGO/TGP

** Um paciente não teve proteína aferida por problema em lote

***Fisher: teste de Fisher; WM: teste de Mann-Whitney

49

6. Discussão

6.1. Características epidemiológicas

. Apesar de possível a inclusão de pacientes menores de idade no estudo, o local de estudo

não possui pronto-atendimento pediátrico, portanto pode haver discordância quanto a média

geral e picos de incidência de idade de pacientes em relação a literatura. Contudo, em séries

onde foram avaliados pacientes adultos ou com faixa etária semelhante a que propusemos em

nosso estudo, não houve divergência com a literatura(FOKKE et al., 2014).

Foi proveniente de Fortaleza e Região Metropolitana 76% da amostra. Não sendo possível

determinar se isto deve-se apenas a proximidade do local do estudo em relação ao domicílio

dos pacientes. Os boletins epidemiológicos relativos a ZIKV, DENV e CHIKV relativos a 2015 e

2016 não especificam regiões dentro do mesmo estado ou mesma cidade e não há dado

epidemiológico acerca de SGB disponível em outras cidades do estado onde foi feito este

estudo(SAÚDE, 2016).

É possível que não haja relação entre SGB e baixa escolaridade, pois não houveram

tendências maiores de frequência para uma escolaridade específica. Não foi encontrada

relação entre SGB e a atividade laboral dos pacientes. Dado também não descrito em outras

séries(CAO-LORMEAU et al., 2016; FOKKE et al., 2014).

A visita a cidades diferentes 30 dias antes dos sintomas neurológicos foi um

questionamento inicial na busca por encontrar correlação entre locais de maior relato

epidemiológico para algum gatilho e o surgimento da SGB, contudo esta busca foi infrutífera,

pois a amostra após um ano e oito meses de estudo foi pequena e não há como determinar se

todos os casos de SGB foram destinado ao local de estudo.

6.2. Características clínicas

Os três sintomas iniciais reportados em maior frequência pelos pacientes de nossa amostra

são os mesmo encontrados em outras séries. De modo que, sempre que avaliados pacientes

com suspeita clínica de SGB estes sintomas devem chamar a atenção para o diagnóstico de

pacientes com SGB(CAO-LORMEAU et al., 2016; DOURADO et al., 2012; FOKKE et al.,

2014).

Os dias decorridos entre os possíveis gatilhos imunológicos e o início de sintomas

neurológicos foi semelhante ao descrito em outras avaliações. Podemos supor que é um dado

favorável a hipótese de autoimunidade, uma vez que este é um tempo compatível para o

surgimento de resposta imunológica cruzada(VAN DOORN et al., 2008).

Os dias decorridos desde o início dos sintomas neurológicos até a chegada do paciente em

nosso hospital são semelhantes aos da literatura. Este dado favorece a possibilidade de o

reconhecimento clínico da síndrome por médicos da rede primária ou secundária e seu

50

referenciamento para hospital que disponibiliza tratamento com IVIG ou plasmaférese em

nosso meio está de acordo com o esperado. Contudo, não temos dados de notificação

confiáveis para SGB no estado e não temos certeza do destino de todos os acometidos no

período vigente do estudo(FOKKE et al., 2014).

O exame neurológico admissional, a escala MRC e a escala funcional de Hugues

mostraram parâmetros semelhantes aos da literatura(FOKKE et al., 2014; HUGHES et al.,

1978). O seguimento dos pacientes foi prejudicado pelo abandono ou agendamento

inadequado de retorno, problemas estes que ficaram fora da capacidade de resolução da

pesquisadora.

Dos pacientes que tiveram seguimento avaliado conforme previsto, a melhora clínica

ocorreu dentro do esperado. Houveram quatro pacientes que tiveram seu diagnósticos inicial

de SGB modificado durante o seguimento, reforçando a necessidade de avaliação do

pacientes, sendo três reavaliações o recomendado por esta pesquisadora, em intervalos de 30,

90 e 180 dias se possível.

Pacientes que tiveram recuperação diferente da que vinha sendo observada

temporalmente tiveram nova mensuração de proteinorraquia e esta mostrou-se elevada em

todos eles, que foram caracterizados como PDIC.

6.3. Características laboratoriais

Como houve maior incidência de arboviroses emergentes no local do estudo, foi avaliado

em especial o aumento de enzimas hepáticas, a queda de plaquetas e variações da série

branca. Não foi encontrada nenhuma alteração caracteristicamente encontrada na fase aguda

destas arboviroses.

Apesar deste achado, aumentos discretos de TGO e TGP foram encontrados em conjunto

ou separadamente. É possível que estudos com populações maiores sejam capazes de

evidenciar alguma grau de alteração significativo.

A avaliação de proteinorraquia foi condizente com o esperado e em nossa amostra também

não foi fator determinante para o diagnóstico(ASBURY; CORNBLATH, 1990; FOKKE et al.,

2014; HAYMAKER; KEBNOHAN, 1949). Os pacientes com proteinorraquia dentro do normal

na primeira avaliação não tiveram seu estudo liquórico repetido por preencherem o nível de

certeza 2 de Brighton com ENMG compatível. Portanto, não correlacionamos os níveis de

proteinorraquia a gravidade ou qualquer outra variável.

Nenhuma imunologia liquórica foi encontrada para qualquer dos vírus investigados,

colaborando para o diagnóstico de SGB e não de outra polineuropatia associada a

encefalopatia como por exemplo em pacientes acometidos por West Nile vírus.

51

Especial atenção foi dada a análise sorológica de pacientes com arboviroses. Isto deu-se

pela dificuldade de testes laboratoriais de fácil aplicação para ZIKV. A identificação de PCR

viral para ZIKV é possível somente até sete dias da infecção, para DENV e CHIKV em torno de

dez dias, considerando que a média entre o gatilho possível e o surgimento de sintomas

neurológicos, associada ao tempo que o paciente demora até chegar a assistência neurológica

superam estas janelas de avaliação, o uso do PCR viral não tem validade bem definida para a

investigação de gatilhos de SGB nem neste estudo e nem em outros que possam surgir se

consideradas as técnicas atuais.

A utilização da técnica ELISA deve levar em consideração a possibilidade de diagnósticos

cruzados entre flavivírus (DENV e ZIKV). Embora o CHIKV seja um togavírus, estes guardam

grande semelhança morfológica com os flavivírus(HERNANDEZ et al., 2014) e portanto podem,

em teoria, gerar reações diagnósticas cruzadas. Este foi o motivo da utilização da técnica

padrão ouro para ZIKV, a PRNT50 e da aplicação desta técnica para todos os pacientes que

tiveram sorologia ELISA para DENV ou CHIKV e para aqueles que inicialmente foram

indeterminados(MARDEKIAN; ROBERTS, 2015).

Considerando os achados que já descrevemos, recomendamos a realização de

neutralização viral para ZIV em todos os pacientes com ELISA para DENV e CHIKV para

determinação de sua real etiologia até que técnica mais barata e de fácil aplicação esteja

disponível.

6.4. Características eletroneuromiográficas

Todos os pacientes, à exceção de um, apresentaram achados primariamente

desmielinizantes. Estes achados são compatíveis com o esperado para amostras descritas na

América do Norte e na Europa e diferem de amostras Sul Americanas e Asiáticas(HADDEN et

al., 1998; HOSOKAWA et al., 2014; RAJABALLY et al., 2015).

É importante perceber ainda a ausência de achados axonais em pacientes com SGB e

ZIKV. Este dado, revisados por três vezes por profissional eletroneuromiografista qualificado, é

oposto ao disponível na literatura(CAO-LORMEAU et al., 2016). Os dados disponíveis

anteriores aos nosso contudo não demonstram detalhes da avaliação eletroneuromiográfica.

Não temos como afirmar o motivo desta diferença. É possível que existam diferenças

populacionais responsável pela discrepância do achado e que o gatilho não seja o

determinante para tal.

Em meio científico adequado, comunicaremos em detalhes os achados

eletroneuromiográficos dos nove pacientes acometidos previamente por ZIKV.

52

6.5. Comparação entre Grupo A e Grupo B

Não houve diferença significativa entre o achado dos dois grupos. Para esta amostra,

consideramos que o gatilho não foi determinante para maior gravidade, pior apresentação

clínica ou alterações laboratoriais e eletromiográficas.

53

7. Conclusão

1. O perfil clínico, epidemiológico, laboratorial e eletroneuromiográfico dos pacientes

deste estudo que não tiveram sorologia compatível com arboviroses emergentes está

em acordo com a literatura;

2. O perfil clínico, epidemiológico, laboratorial e eletroneuromiográfico dos pacientes

deste estudo que tiveram sorologia compatível com ZIKV quando comparado a

pacientes do próprio estudo que comprovadamente não tiveram sorologia compatível

com arboviroses emergentes não mostrou diferenças;

3. O perfil eletroneuromiográfico dos pacientes deste estudo que tiveram sorologia

compatível com ZIKV foram diferentes da literatura vigente;

4. Este estudo é baseado em uma população pequena, logo a força estatística é limitada.

São necessárias avaliações com maior população e maior rigor no seguimento para

que associações mais próximas do adequado sejam feitas em especial para pacientes

com arboviroses emergentes como gatilho imunológico.

54

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ANEXO A – QUESTIONÁRIO ESTRUTURADO

PACIENTE Nº _____________ DATA _____/_____/_____

PARTE I - DADOS EPIDEMIOLÓGICOS

DATA INTERNAMENTO DATA ALTA

ESTADO CIVIL ESCOLARIDADE

PROFISSÃO

COMORBIDADES

MEDICAÇÕES EM USO

DATA DE INICIO DE SINTOMAS DE SGB

DATA DE INICIO DO GATILHO

GATILHO

VIAS AEREAS GASTROINTESTINAL

EXANTEMA CIRURGIA

OUTROS

CIDADES QUE VISITOU NOS ULTIMOS 30 DIAS

SETORES DE DESTINO INTRA HOSPITALAR

24H ENFERMARIA UTI APOIO ALTA



PARTE II - DADOS CLÍNICOS

SINTOMA 1

SINTOMA 2

SINTOMA 3

ESCALA FUNCIONAL DE HUGUES NA INTERNAÇÃO

0 SEM ACOMETIMENTO

1 SINAIS E SINTOMAS LEVES DE NEUROPATIA, CAPAZ DE EXERCER TRABALHO MANUAL

2 CAPAZ DE DEAMBULAR SEM APOIO, INCAPAZ DE EXERCER TRABALHO MANUAL

3 CAPAZ DE DEAMBULAR COM APOIO

4 ACAMADO OU EM CADEIR DE RODAS

5 NECESSITA VENTILAÇÃO MECANICA

6 FALECEU

ESCALA FUNCIONAL DE HUGUES APÓS 3 MESES

0 SEM ACOMETIMENTO


60





6 FALECEU

ESCALA MRC NA INTERNAÇÃO

FLEXÃO CERVICAL

ABDUÇÃO OMBRO DIREITO ABDUÇÃO OMBRO ESQUERDO

FLEXÃO BRAÇO DIREITO FLEXÃO BRAÇO ESQUERDO

EXTENSÃO QUADRIL DIREITO EXTENSÃO QUADRIL ESQUERDO

EXTENSÃO JOELHO DIREITO EXTENSÃO JOELHO ESQUERDO

ESCALA MRC APÓS 3 MESES

FLEXÃO CERVICAL

ABDUÇÃO OMBRO DIREITO ABDUÇÃO OMBRO ESQUERDO

FLEXÃO BRAÇO DIREITO FLEXÃO BRAÇO ESQUERDO

EXTENSÃO QUADRIL DIREITO EXTENSÃO QUADRIL ESQUERDO

EXTENSÃO JOELHO DIREITO EXTENSÃO JOELHO ESQUERDO

SENSIBILIDADE TATIL GROSSEIRA NA INTERNAÇÃO

BRAÇO DIREITO (+) (-) (+/-) BRAÇO ESQUERDO (+) (-) (+/-)

PERNA DIREITA (+) (-) (+/-) PERNA ESQUERDA (+) (-) (+/-)

TRONCO VENTRAL (+) (-) (+/-) TRONCO DORSAL (+) (-) (+/-)

SENSIBILIDADE TATIL GROSSEIRA APÓS 3 MESES

BRAÇO DIREITO (+) (-) (+/-) BRAÇO ESQUERDO (+) (-) (+/-)

PERNA DIREITA (+) (-) (+/-) PERNA ESQUERDA (+) (-) (+/-)

TRONCO VENTRAL (+) (-) (+/-) TRONCO DORSAL (+) (-) (+/-)

OUTROS NA INTERNAÇÃO

DIPARESIA FACIAL (+) (-) (+/-)

OFTALMOPLEGIA (+) (-)

SONOLENCIA (+) (-)

ATAXIA (+) (-)

OUTROS APÓS 3 MESES

DIPARESIA FACIAL (+) (-) (+/-)

OFTALMOPLEGIA (+) (-)

SONOLENCIA (+) (-)

ATAXIA (+) (-)

REFLEXOS TENDINOSOS PROFUNDOS NA INTERNAÇÃO

TRICIPTAL D 0 1 2 3 4

BICIPTAL D 0 1 2 3 4

61

FLEXOR DOS DEDOS D 0 1 2 3 4

PATELAR D 0 1 2 3 4

AQUILEU D 0 1 2 3 4

TRICIPTAL E 0 1 2 3 4

BICIPTAL E 0 1 2 3 4

FLEXOR DOS DEDOS E 0 1 2 3 4

PATELAR E 0 1 2 3 4

AQUILEU E 0 1 2 3 4

REFLEXOS TENDINOSOS PROFUNDOS APÓS 3 MESES

TRICIPTAL D 0 1 2 3 4

BICIPTAL D 0 1 2 3 4

FLEXOR DOS DEDOS D 0 1 2 3 4

PATELAR D 0 1 2 3 4

AQUILEU D 0 1 2 3 4

TRICIPTAL E 0 1 2 3 4

BICIPTAL E 0 1 2 3 4

FLEXOR DOS DEDOS E 0 1 2 3 4

PATELAR E 0 1 2 3 4

AQUILEU E 0 1 2 3 4

PARTE III - DADOS LABORATORIAIS

EXAME DATA

HB

HT

LEUCO

NEU

EOS

MON

PQT

K

TGO

TGP

CMV

EBV

CAMP

HIV

ANTIHCV

HBSAG

ANTIHBS

AntiHBc Igm

62

LIQUOR

DATA

CELULAS

LMN

PMN

PROT

GLICOSE

SOROLOGIAS

DATA DA AMOSTRA

DEN RT-PCR ELISA IGG ELISA IGM

ZIC RT-PCR ELISA IGG ELISA IGM

CHI RT-PCR ELISA IGG ELISA IGM

WNV RT-PCR ELISA IGG ELISA IGM

JAP RT-PCR ELISA IGG ELISA IGM

CMV RT-PCR ELISA IGG ELISA IGM

ENT RT-PCR ELISA IGG ELISA IGM

ZIC PRNT50

PARTE IV – DADOS ELETRONEUROMIOGRÁFICOS

ENMG NA INTERNAÇÃO

ESTUDO DA CONDUÇÃO NERVOSA MOTORA

LMD RES VCM RES CMAPd CMAPp CMAPp/CMAPd

FACIAL D

FACIAL E

MEDIANO D

MEDIANO E

ULNAR D

ULNAR D

PERONEAL D

PERONEAL E

TIBIAL D

TIBIAL E

ESTUDO DE CONDUÇÃO SENSITIVA

NERVOS ALTERADOS

ONDA F

63

SITIO DE LAT ALTERADA

CONCLUSÃO

NORMAL P. DESMIELINIZANTE P. AXONAL INECITAVEL EQUÍVOCA

ENMG APÓS 3 MESES

ESTUDO DA CONDUÇÃO NERVOSA MOTORA

LMD RES VCM RES CMAPd CMAPp CMAPp/CMAPd

FACIAL D

FACIAL E

MEDIANO D

MEDIANO E

ULNAR D

ULNAR D

PERONEAL D

PERONEAL E

TIBIAL D

TIBIAL E

ESTUDO DE CONDUÇÃO SENSITIVA

NERVOS ALTERADOS

ONDA F

SITIO DE LAT ALTERADA

CONCLUSÃO

NORMAL P. DESMIELINIZANTE P. AXONAL INEXCITAVEL EQUÍVOCA

64

ANEXO B – ESCALA FUNCIONA DE HUGUES

ESCALA FUNCIONAL DE HUGUES

0 SEM ACOMETIMENTO






6 FALECEU

hospital geral de fortaleza serviço de neurologia...

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