toxina botulínica dr. jefferson becker programa de educação continuada do serviço de neurologia...

Toxina BotulínicaToxina Botulínica

Dr. Jefferson Becker

Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS

Módulos IV e V

Definição:Definição:

• Toxina botulínica é composta por proteínas produzidas pela bactéria anaeróbia Clostridium botulinum;

• É a mais potente toxina conhecida;

• A bactéria C. botulinum produz sete diferentes subtipos de toxina.

Subtipos:Subtipos:

• Sorotipos existentes: A, B, C, D, E, F e G

Botulismo: A, B, E e F

Uso clínico: A e B

Uso clínico experimental: C, E e F

• Todas as neurotoxinas inibem a liberação de acetilcolina na fenda sináptica, porém agem em proteínas intracelulares distintas, exibindo efeitos com duração e potencias diferentes.

Histórico:Histórico:


• Os registros mais antigos sobre botulismo datam da Idade Média e do Império Romano;

• 1817: Kerner descreve que o botulismo é atribuído a ingestão da toxina botulínica e sugere que a mesma pode ser utilizada no tratamento de certas patologias;

• 1870: Müller introduz o termo “botulismo”;

• 1895: van Ermengem isola o Bacillus botulinus;

• 1920: Sommer tenta, pela primeira vez, purificar a toxina tipo A;


• 2.ª Guerra Mundial: Identificado os subtipos B, C, D e E;

• 1949: Burgen, Dickens e Zatman demonstram que a toxina tipo A bloqueia a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular;

• 1950: Brooks sugere aplicação clínica da toxina em músculos hiperativos;

• 1973: Scott inicia pesquisa em animais;

• 1977: Scott injeta o primeiro paciente com estrabismo;


• 1980: Scott publica o primeiro ensaio clínico sobre a utilização da toxina botulínica em pacientes estrábicos;

• 1984: FDA aprova o uso da toxina A em casos oftalmológicos (Oculinum ®);

• 1989: FDA aprova uso em casos neurológicos (Botox®);

• 1991: Liberação da droga no Reino Unido (Dysport®);

• 2001: Licenciado uso da toxina B nos EUA e na Europa (NeuroBloc/MYOBLOC®).

Estrutura:Estrutura:

As toxinas são polipeptídeos de cadeia dupla (cadeias leve e pesada) ligadas por uma ponte dissulfídrica:

- Cadeia pesada: porções carboxiterminal e aminoterminal

- Cadeia leve

Estrutura:Estrutura:

Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:

Cadeia pesada:

Porção carboxiterminal:

- ligação pré-sináptica seletiva e irreversível;

- receptores específicos (sialoglicoproteínas) para cada subtipo;

Porção aminoterminal:

- internalização com gasto de energia


Ligação


Endocitose Ativa


Cadeia leve: - quebra da ponte dissulfídrica com

liberação da cadeia leve para o citosol;

- bloqueio da liberação de acetilcolina (ação protease zinco-dependente):

SNAP-25: subtipos A, D, E

VAMP: subtipos B, D, F, G

Sintaxina: subtipo C


Bloqueio Neuromuscular

Mecanismos de AçãoMecanismos de Ação:

Rebrotamento Axonal

de Paiva A, et al. Proceedings of the National Academy of Science USA 1999; 96: 3200-3205


Efeitos Pré-sinápticos:

- bloqueia a liberação de Ach ( 50-63%);- estimula o rebrotamento neuronal e a formação de novas junções neuromusculares.

Efeitos Pós-sinápticos:- diminui a quantidade de enzimas do metabolismo energético muscular;- induz atrofia e alterações musculares reversíveis.


Efeitos Autonômicos:

- bloqueio das fibras pré-gangliônicas;- bloqueio de algumas fibras pós-ganglionares simpáticas e de todas as parassimpáticas.

Outros possíveis efeitos:- modificação da aferência periférica, resultando em uma reorganização central secundária;- inibição das fibras intrafusais “”.

Indicações:Indicações:

Distonias Focais: blefaroespasmo, distonia cervical, cãibra do escrivão, disfonia espasmódica, distonia oromandibular, distonia axial;

Tremores: distônico da cabeça, essencial, palatal;

Espasmo hemifacial

Espasticidade

Oftalmológica: estrabismo, paralisia do VI nervo craniano, nistagmo, ptose palpebral;


Desordens secretórias: hiperidrose focal, sialorréia, hiperlacrimação;

Urológicas: dissinergia detrusor-esfíncter, bexiga hiperrefléxica, vaginismo;

Gastrointestinal: fissura anal, acalásia, constipação, anismo, disfunção do esfíncter de Oddi;

Dor: cefaléia, dor miofascial, fibromialgia;

Outras: tics, bruxismo, mioquimia.


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Contraindicações:Contraindicações:

• Gestantes;

• Distúrbios da coagulação ou em uso de drogas anticoagulantes;

• Patologias neuromusculares com déficit de força (miopatias, doenças do neurônio motor ou da placa mioneural).

Fármacos disponíveis:Fármacos disponíveis:

TOXINA TIPO A

• Botox® 100 m.u.

• Dysport® 500 m.u.

• Prosigne® 100 m.u.

TOXINA TIPO B:

• NeuroBloc/MYOBLOC® 2.500, 5.000 e 10.000 m.u.

Custos:Custos:

Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.

- Grupo 1: apenas fisioterapia; Grupo 2: baclofeno + fisioterapia; Grupo 3: toxina botulínica + fisioterapia;

- Custo anual:

grupo 1: DM 25.596,00

grupo 2: DM 24.378,00 (- DM 1.218,00)

grupo 3: DM 27.097,00 (+ DM 1.501,00)

Custos:Custos:


Custos:Custos:


- Custo necessário para melhorar 1 ponto na escala modificada de Ashworth:

grupo 1: DM 495.267,00 (~10x)

grupo 2: DM 136.067,00 (~3x)

grupo 3: DM 50.344,00

Custos:Custos:

Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202.

- Grupo 1: toxina botulínica; Grupo 2: uso de órteses seriadas;

- Custo direto anual: grupo 1: $AUD 595,00 (+ $AUD 160,00) e

$AUD 1045,00 (+ $AUD 175,00) grupo 2: $AUD 435,00 e $AUD 870,00

Custos:Custos:

Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202.

- Maior aderência e satisfação com o uso da toxina botulínica;

- Custo adicionais não incluídos na análise: maior necessidade de visitas no grupo

“órtese”: até 4 a mais; custo da viagem até centro terciário; lucros cessantes.

Espasticidades:Espasticidades:

• O grau de resposta independe da etiologia;

• Contraturas fixas e quadro de espasticidade generalizada severa limitam a resposta ao tratamento.

Tratamento para Tratamento para Espasticidade:Espasticidade:

Objetivos: manter ou recuperar amplitude de movimento, com o intuito de prevenir ou reduzir contratura e maximizar a mobilidade funcional.

• Fisioterapia • Órteses seriadas • Medicação oral • Baclofeno intratecal (“bomba de baclofeno”) • Cirurgia: ortopédica, rizotomia dorsal seletiva • Bloqueio neuromuscular: toxina botulínica,

fenol Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108Gormley ME et al. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):127-135

Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77


Baker R et al. Dev Med Child Neurol 2002, 44: 666-675

N = 125Grupos: Placebo (n=31), Dysport® 10U/Kg (n=36), Dysport® 20U/Kg (n=28), Dysport® 30U/Kg (n=30)Seguimento: reavaliação 4 e 16 sem. após aplicaçãoAvaliação: goniometria, GMFM, resposta subjetiva (pais) e reações adversasConclusões: melhora significativa com duração até 16 semanas e com poucos efeitos colaterais (2-3%)


Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77

N = 20

Grupos: Botox® 4-8U/Kg e órteses seriadas

Avaliação: Ashworth modificado, goniometria, GMFM, Physical Rating Scale, Global Score Scale, análise de vídeo, Escala de satisfação paterna no 2.°, 4.° e 6.° meses após aplicação

Conclusões: resposta similar, porém com maior satisfação e preferência no grupo da Toxina Botulínica.

Toxina botulínica:Toxina botulínica:

Indicação: resposta inadequada ao tratamento clínico conservador (diazepam, dantrolene, baclofeno e tizanidina);

Fisioterapia simultânea é essencial, associado ou não ao uso de órteses removíveis.

Toxina Botulínica:Toxina Botulínica:

Objetivos:

- auxiliar a atingir ou manter desenvolvimento motor apropriado;- evitar contraturas fixas e torções ósseas;- facilitar cuidados;- aliviar dor;- melhorar a postura;- recuperar e/ou manter função;- melhorar resposta ao tratamento cirúrgico.

Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:

• A seleção inicial dos músculos é baseado em achados clínicos e, eventualmente, pela eletromiografia.

• Critérios de seleção:

- músculos dolorosos e/ou hipertrofiados;

- análise biomecânica da postura e do movimento;

- pesquisa da musculatura agonista;

- limitações e distonia em espelho;

- registro eletromiográfico.

Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238


Padrões comuns de espasticidade nos Membros Inferiores:– Eqüinismo (com ou sem inversão)– Flexão dos dedos– Extensão do hálux– Hiperadução do quadril– Espasmos flexores proximais (dolorosos)


Espasticidade: MEMBROS INFERIORES


Espasticidade: pé caído (hemiplegia tipo 1)

- muito raro;

- não apresenta espasticidade nem contraturas;

- tratamento proposto:

órtese “tornozelo-pé”

toxina botulínica: NÃO

cirurgia ortopédica: NÃO


Espasticidade: eqüinismo verdadeiro


Espasticidade: eqüinismo verdadeiro

- padrão mais comum em crianças hemiplégicas;- tratamento proposto:

órtese “tornozelo-pé” toxina botulínica: gastrocnêmio e sóleo cirurgia ortopédica: alongamento do tendão

de Aquiles apenas se houver contratura fixa

Tratamento de escolha: toxina botulínica com ou sem uso associado de órtese.


Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” (hemiplegia tipo 3)

- Tratamento proposto:

órteses visando manter a integridade do sistema “flexão-plantar extensão-joelho”

toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo e ísquios

cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles e dos tendões dos ísquios, combinado com técnicas de transferência muscular.


Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4)


Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4)

- Tratamento proposto: órteses (“flexão-plantar extensão-joelho”) toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo,

ísquios, adutores e flexores do quadril cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de

Aquiles e dos tendões dos ísquios, adutores do quadril e do ílio-psoas, combinado com osteotomia para rotação interna.


Espasticidade: MEMBROS INFERIORES


Espasticidade: eqüinismo aparente


Espasticidade: eqüinismo aparente

- Tratamento proposto:

• órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”)

• toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas; NÃO injetar gastrocnêmio e sóleo

• cirurgia ortopédica: procedimento extenso, visando resolver todos os encurtamentos e deformidades ósseas.


• Espasticidade: “crouch gait”

Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108


Espasticidade: “crouch gait”

- principal causa de “crouch gait”: iatrogenia- tratamento difícil- Tratamento proposto:

• órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”)• toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas • cirurgia ortopédica: procedimento

extenso, visando resolver todos os encurtamentos, deformidades ósseas e instabilidades articulares.


Padrões comuns de espasticidade nos Membros Superiores:– Adução do ombro– Flexão do cotovelo, punho e dedos– Pronação do antebraço – “Fisting”– Polegar incluso


Espasticidade: MEMBROS SUPERIORES

Yang TF et al. Am J Phys Med Rehabil 2003;82:284-289Fehlings D et al. J Pediatr 2000;137:331-337


Doses:Doses:

Doses a serem utilizadas vão depender da musculatura e da formulação selecionadas:

• tamanho do músculo• droga escolhida:

- Botox ® e Prosigne ®: até 400 m.u.

- Dysport ®: até 1.200 m.u.

- Myobloc/NeuroBloc ®: até 15.000 m.u.

Aplicação:Aplicação:

Direta

Guiada por eletromiografia ou por estimulação elétrica:

- seleção dos músculos- aplicação da toxina botulínica

Van Gerpen JA, et al. Muscle Nerve 23:1752-1756, 2000Comella CL. et al. Neurology 42:878-882, 1992Wissel J. et al. In: Handbook of botulinum toxin treatment, 1995

Eletromiografia: aplicaçãoEletromiografia: aplicação

Vantagens:• identificação mais correta dos músculos

a serem injetados;

• melhora a resposta à aplicação da toxina;

• auxilia a diminuir a quantidade de toxina utilizada.

Comella CL. et al. Neurology 42:878-882, 1992

Brans JWM. Et al. J Neurol 242:529-534, 1995

Reações Adversas:Reações Adversas:

• Fraqueza excessiva• Disfagia• Sintomas gripais• Diplopia• Reações alérgicas• Fadiga muscular• Prurido generalizado

• Hematoma• Dor local• Boca seca (toxina tipo-B)• Amiotrofia neurálgica• Disfunção do controle

esfincteriano vesical• Botulismo

Reações adversas:Reações adversas:

- são observadas entre 5 e 17% das aplicações;- em geral, leves ou moderadas;- relacionadas a dose total aplicada;- reações mais comuns: fraqueza excessiva, dor, fadiga, febre, “rash” cutâneo, incontinência urinária;- rarissimamente, os pacientes desistem de novas aplicações em decorrência dessas reações.

Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238Mohamed AK et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:791-792

Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238

Reações adversas:Reações adversas:

Indução de Anticorpos:Indução de Anticorpos:

A presença de anticorpos não significa, necessariamente, a perda da eficácia da droga;

Pacientes resistentes a uma formulação podem não ser resistentes as demais;

Estratégias:

- aumento do intervalo entre as doses

- uso de menor dose possível

- evitar doses de reforço

Preferível obter menor resposta que induzir resistência!

Indução de Anticorpos:Indução de Anticorpos: Teste do extensor curto dos dedosTeste do extensor curto dos dedos

Toxina BotulínicaToxina Botulínica::

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