fármacos utilizados no tratamento de doenças neurodegenerativas thomaz a. a. rocha e silva 2010...

Fármacos utilizados no tratamento de Doenças

Neurodegenerativas

Thomaz A. A. Rocha e Silva

[email protected]

Grupo de FarmacologiaDepartamento de Ciências FisiológicasFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

O que são?

Disfunções somáticas provocadas por perda seletiva de neurônios do sistema

nervoso central.

Quais são as principais?

• Parkinson;• Alzheimer; • Huntington; • Esclerose múltipla;• Esclerose lateral amiotrófica (Doença de

Gehrig);• Demência frontolateral (Doença de Pick)• Denças causadas por príons

Origem da degeneração

• Vulnerabilidade seletiva;• Predisposição genética;• Fatores ambientais;• Excitotoxicidade;• Déficit metabólico;• Estresse oxidativo;

Parkinson / Huntington

http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/paraquato/imagens/parkinson004.jpg

Alzheimer

http://www.apodi.info/bbc/cerebro_alzheimer.jpg


• Predisposição genética;– Parkinson:

• Sinucleína (sinapse)• Parquina (hidrolase de ubiquitina)• UCHL1 (atua aux. degeneração via ubiquitina)• DJ-1 (resposta ao estresse)


• Predisposição genética;– Alzheimer:

• Proteína precursora amilóide (PPA);• Pré-senilinas (processadoras da PPA);• Apolipoproteína E.


• Fatores ambientais;– Infecções;– Toxinas;– Lesões;.

Origem da degeneração• Excitotoxicidade: receptores glutamato

NMDA Não-NMDA

Na+ Na+Ca+

Ativação de proteínas

Processos intracelulares tóxicos

Origem da degeneração• Déficit metabólico

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif

Origem da degeneração• Estresse oxidativo

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif

O2.-

Origem da degeneração• Estresse oxidativo

DOPA DOPACMAO

H2O2

Fe

OH. + OH-

Abordagens terapêuticas

• Aumento dos neurotransmissores depletados

• Controle dos neurotransmissores aumentados

• Neuroproteção

Doença de Alzheimer

Esquecimentos progresssivos e persistentes

Dificuldade de pensamento abstrato

Desorientação

Dificuldade em fazer tarefas comuns

Perda de julgamento

Mudanças de personalidade


Proteína transportadora de lipídeos


Fonte: Anatomia Patológica UNICAMP


Receptores M1, M2, M5 ou Nn

Receptor M2

Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase

• Fisostigmina– Melhorias transitórias suaves– Uso limitado:

• Curta meia vida;• Efeitos colinérgicos sistêmicos.


• Tacrina– Efeitos positivos em parâmetros de memória– Efeitos colaterais limitam a dose:

• Cólica• Anorexia• Diarréia• Vômitos• Hepatotoxicidade

– Pouco usada


• Donepezil– Ação específica em AChE do SNC;– Melhoras no escore cognitivo;– Meia vida longa – dose única diária.

• Rivastigmina* e galantamina– Graus semelhantes de memória;– Duas doses diárias;* Dissociação entre meia vida de eliminação e de dissociação.

• As três possuem EC mais brandos que a tacrina, sem hepatotoxicidade.


Efeitos colaterais:(1)gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção ácida;

(2) cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia;

(3) outros sintomas como tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção brônquica.

Doença de Alzheimer – Fármacos antagonistas NMDA

• Memantina

– Redução da excitotoxicidade– Efeitos colaterais leves e reversíveis.

Doença de Parkinson

Vias dopaminérgicas


Normal


Doença

Gpi/SNpr

STN

D2

Córtex cerebral

D1

TálamoAV/VL

GPeSNpc

Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina

• Levodopa

BHE

• Levodopa– Rápida absorção;– Cmáx de 0,5 a 2hs;– ½ vida curta (1-3hs);– Duração de 6 a 8 hs– Passagem BHE: transportadores;


• Levodopa

BHE

99%

– Efeitos colaterais:• Hipotensão• Arritmias• Desconforto gastrointestinal


• Carbidopa– Associada à levodopa– 25 a100mg, 3-4x/dia: Levodopa

Plasma

Dopamina

DAA

Doença de Parkinson – Fármacos inibidores da DAA

• Levodopa[ ]

t– Efeitos colaterais:• Rigidez e acinesia na diminuição (“exaustão”)• Discinesia no aumento• Efeito liga/desliga

1h


• Levodopa– Outros efeitos:

• Alucinações• Náuseas• Confusão


Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT


• Tolcapona e entacapona:

– Utilizados na redução da “exaustão”


• Tolcapona:

– Meia vida longa;– Inibição central e periférica;– Efeito colateral: hepatotoxicidade: administrar apenas em

refratários e com acompanhamento.


• Entacapona:

– Meia vida curta;– Inibição periférica;– Administração junto com esquema levodopa/carbidopa;– Efeito colateral: náuseas, hipotensão e alucinações;– Sem hepatotoxicidade.

• Levodopa

DOPA DOPACMAO

H2O2

Fe

OH. + OH-

↑Levodopa → ↑DOPA → ↑EROs

Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da DAA e COMT

Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B

• Seliginina BHE

irreversível


Seliginina – ação neuroprotetora

DOPA DOPACMAO

H2O2

Fe

OH. + OH-XX

X


Seliginina – efeitos colaterais

AnfetaminaMetanfetamina

degradação

• Receptores (metabotrópicos):– Estimulatórios:

• D1

• D5

– Inibitórios:• D2

• D3

• D4

Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D

• Bromocriptina, pergolida – derivados do ergot;

• Ropinirol e pramipexol – sintéticos.

– Inicialmente utilizados como coadjuvantes à levodopa;– Boa absorção e distribuição;– MAIOR DURAÇÃO – 8 a 24 hs: supressão do efeito liga/desliga;– Todos podem ocasionar hipotensão, confusão e alucinações.


• Bromocriptina:– Agonistas D2 totais;

– Agonistas D1 parciais;

• Pergolida:– Agonista de ambos;

Efeitos colaterais adicionais: náuseas e fadiga.


• Ropirinol e pramipexol:– Agonistas D2 ;

– Nenhuma atividade em D1

Efeito colateral sistêmico: sonolência.Boa tolerabilidade: cada vez mais são fármacos de escolha

para estágios iniciais.


• Apomorfina:– Agonistas D4 ;– Moderada atividade em D2;– Pouca atividade em D1.

Utilizada no tratamento agudo dos episódios “desliga”, cada vez mais como última escolha:alucinações e fortes náuseas


Doença de Parkinson – Fármacos: antagonistas muscarínicos

• Utilizados amplamente antes da descoberta da levodopa;

• Mecanismo pouco conhecido;• Hoje são utilizados:

– Trihexifenidil– Benzitropina– Difenidramina– Biperideno

• Hoje como coadjuvante a dopamimético em estágio inicial.

• Efeitos colaterais anticolinérgicos.

Doença de Parkinson – Fármacos: estimuladores da liberação de DA

• Amantadina– Antiviral!– Estimula liberação de DA e é anticolinérgico;– Utilizada em fase inicial com sintomática branda;– Úteis em pacientes que utilizam levodopa com flutuações

motoras – ação glutamatérgica antagonista;– Efeitos colaterais brandos e reversíveis.

Fármacos antiparkinsonianos

http://www.parkinson.med.br/pagina.php?q=doenca/tratamento

Fármacos antiparkinsonianos

Agentes neuroprotetores:- antagonistas NMDA (selfotel, eliprodil, dextrometorfano)- fármacos que inibem liberação glutamato (lobeluzole)- potencializadores GABAérgicos (clormetiazol)- antagonistas canais de cálcio (nimodipina, fosfenitoína)- anti-oxidantes (tirilazade)

Dois aspectos são importantes para a ação neuroprotetora das drogas anticonvulsivantes:

Tempo de administração da droga

Mecanismo de ação da mesma

Fármacos com múltiplos mecanismos de ação:aumento da inibição gabaérgica

+inibição dos canais de sódio e cálcio

+ antagonista receptores glutamatérgicos

Lamotrigina Tiagabina

Felbamato Gabapentina

Valproato Topiramato

Zonisamide

Estudos experimentais e aplicabilidade clínica:

... Um longo caminho...

- baixa efetividade

- alta toxicidade

Perspectivas futuras:

sistema endocanabinóide

• efeito neuroprotetor van der Stelt e Di Marzo, 2005 Neuromolecular Med, 7:37-50 Jackson et al, 2005 J Neurol Sci, 233:21-25. van der Stelt et al., 2002 Mol Neurobiol, 26:317-346. Grundy, 2002 Expert Opin Investig Drugs, 11:1365-1374. Grundy et al., 2001 Mol Neurobiol, 24:29-51.

• Inibição da transmissão glutamatérgica;

• Redução do influxo de cálcio;

• Aumento da expressão de fatores de transcripção e neurotrofinas;

• Diminuição da vasoconstrição ao nível encefálico;

• Indução de hipotermia;

• Efeitos anti-oxidantes.

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