aula 3 - qf - doenças neurodegenerativas

FÁRMACOS USADOS NAS

DOENÇAS NEURODEGENERTIVAS

Química Farmacêutica II

Profa. Veni Maria Andres Felli [email protected]

2013

OBJETIVOS DA AULA

Fármacos disponíveis

Estrutura química dos principais fármacos

Relação entre a estrutura química e

a atividade biológica dos fármacos

DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

Doença de Alzheimer

Doença de Parkinson

Doença de Huntington

Esclerose Amiotrófica Lateral

DOENÇA DE ALZHEIMER

1974 – Drachman e Leavitt “Mecanismos colinérgicos centrais são cruciais para o armazenamento de novas informações”

1970s – acetilcolina está diminuída em pacientes com alzheimer

Terapia colinérgica

Mais recentemente – um grupo de fármacos conhecidos por inibidores dos receptores do glutamato tipo NMDA entrou no mercado.


OBJETIVO DO TRATAMENTO

Retardar o máximo possível a evolução da doença

Melhorar a cognição

Tratar os sintomas e as alterações de comportamento

Confortar o paciente

Alguns fármacos são úteis no início da doença e sua dose pode ser personalizada


TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

1 - Precursores da acetilcolina

2 - Inibidores da acetilcolinesterase

3 – Agonistas muscarínicos

4 – Antagonistas do receptor do glutamato tipo NMDA


FÁRMACOS QUE AGEM NA ACETILCOLINA

AcetilCoA + Colina

Acetilcolina

Colina

+ Acetat

o

Colina acetil transferase

Acetilcoli nesterase

Precursores da

acetilcolina

Inibidores da acetil colinesterase

X

Agonistas


OBJETIVOS DA TERAPIA COLINÉRGICA

PrecursoresAumentar produção de acetilcolina, aumentando a disponibilidade de seu precursor

Inibidores da acetilcolinesteraseInibir a degradação da acetilcolina

Agonistas colinérgicosEstimular diretamente os receptores colinérgicos muscarínicos

Ex: colina , lecitina

Ex: fisostigmina, tacrina, rivastigmina


COMPARAÇÃO ENTRE TERAPIAS

Precursores colinérgicos Inibidores da acetil e Agonistas colinérgicos colinesterase

- Precisam de neurônios intactos - Não precisam dos neurônios para atuar e exercer seus efeitos pré-sináticos intactos

- Proporcionariam maior efeito - Podem apresentar vantagem benéfico no início do nos estados mais avançados tratamento


1 – PRECURSORES DA ACETILCOLINA

Cloreto de colina

BetanecolFosfatidilcolina

Não demonstraram eficácia clínica significante

Injeção intracerébro ventricular, implantação de reservatório

Algum efeito mas invasivo


2 – INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE

Acetilcolina

Colina + Acetato

Acetilcolinesterase

Inibidores

X

Tacrina (1986) - muito ativa mas não segura. Aprovada pelo FDA só em 1993.

Rivastimina (1988) Donezepila (1996)Galantamina (2001)

Aprovados pelo FDA após rigorosos ensaios clínicos


FÁRMACOS MAIS USADOS

Donezepila


2 - INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (cont.)

Rivastigmina


2 - INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (cont.)

Carbamato

Rivastigmina

Metilas adionais conferem alta solubilidade em lipídeos

Atravessam facilmente BHE

Longa duração de ação (10h)

1º grupo 4ário

2º grupo 4árioConfere estabilidade adicional na interação com receptor

Interação com receptor através da associação com uma cadeia amino negativamente carregada, Asp 74 , próximo ao “ lip of the jorge” na AChE


CENTRO ATIVO DA ENZIMA ALVO

Asp 74

Ligação ao sítio ativo da acetilcolinesterase- Agonista- Inibidores

Agonista - AcetilcolinaRef. GOODMAN & GILMAN, 2001, p. 176-181


3 - OUTROS INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DA ACETILCOLINESTERASE

Acridinaminas

Muito hepatotóxica Em estudo


INTERAÇÃO DA TACRINA COM ENZIMA ALVO

agonista



T ½ = 40 h independent

e da dose

Biodisponibilidade oral = 100%

Atravessa facilmente

BHE

Não é hepatotóxico


DONEZEPILA

Estrutura confere: Ação mais longa Ação seletiva para

AChE

Classe: Benzilpiperidinas

Seletividade

AChE > BuChE1252 X



DONEZEPILA

Comercialmente disponível como: cloridrato mistura racêmica

Separação de isômeros : por métodos

cromatográficos



GALANTAMINAAlcalóide

3 ário

T ½ = 7 h

Biodisponibilidade 80 a 100 %

2 X /dia em dementia leve a moderada

Sem hepatotoxicidade que limita o uso



MEMANTINA

3,5-dimetil-adamantano --1-amina

1º fármaco de uma classe que age no sistema glutaminérgico

1980 – conhecido como Akatinol, com indicações diferentes e não submetido a estudos controlados

2003 – aprovado pelo FDA como fármaco específico para o tratamento de Alzheimer

Diminui progressão em pacientes com doença moderadamente severa

Geralmente bem tolerada

6 -INIBIDOR DO RECEPTOR DO GLUTAMATO


7 – COMPOSTOS NOVOS COM AÇÃO MUSCARÍNICA

Tiabendazol piridina

Xanomielina

Ação no receptor muscarínico- Agonista com razoável seletividade para M1 e M4- Antagonista de M5

Ativa em sintomas cognitivos e sintomas negativos


LOCAL DE AÇÃO DOS FÁRMACOS

- Precursores da acetilcolina

- Inibidores d a AChE


Novos fármacos em teste como 2º uso

Vacina anti-alzheimer AN-1972 - estímulo do sistema imunológico (reconhecer e atacar placas amilóides)

Pacientes apresentaram sintomas de inflamação no cérebro

Células troncoNo Alzheimer múltiplas partes do cérebro estão comprometidas

Pesquisa


FÁRMACOS QUE IMPEDIRIAM O ACÚMULO DE PLACAS AMILÓIDES

Ex: Inibidores de secretases

Ex: Quelantes ativados no sítio da acetilcolinesterase e no sítio da MAO

Metais cerebrais (Fe, Cu e Zn) têm um papel importante na patogênese da doença, estando envolvidos no estresse oxidativo

ZHENG, H. et al. Site activated chelators derived from anti-parkinson drug rasagilina as a potential safer and more effective approach to the treatment os Alzheimer’s Disease. Neurochem Res. 35: 2117 – 2133, 2010.


1 - QUELANTES ATIVADOS NO SÍTIO DA ACETILCOLINESTERASE

Pró-quelador

Donezepila

donezepila

2 - QUELANTES ATIVADOS NO SÍTIO DA ACETILCOLINESTERASE


Pró-quelador

AÇÃO DOS QUELADORES NA ACETILCOLINESTERASE

ZHANG et al. Site actived chelators derived from anti-parkinson drug rasagiline as a potential safer and more effective approach to the treatment os Alzheimer’s Disease. Neurochem. Res., vol. 35, p. 2117-2123, 2010

AÇÃO DOS QUELADORES NA ACETILCOLINESTERASE

Observação da quelação dos metais através do UV/VIS

QUELADORES DE METAIS NO ALZHEIMER

Ação Quelante Impedem radicais livres Ação neuroprotetora da

rasagilina

www.rmmj.org.il/userimages

YOUDIM, M. B. H. Why do we need multifuncional neuroprotective and neurorestorative drugs for Parkinson´s and Alzheimer´s Disorders. Rambam Maimonides Medical Journal, vol1 (2), 2010

NOVOS ANTAGONISTAS DO GLUTAMATO

Derivado da memantina

Apresenta propriedades bloqueadoras dos canais de cálcio

Derivados da fenetilamina

NOVO DERIVADO HÍBRIDO

Ação: Inibitória da

MAO Neuroprotetora


TRATAMENTO SINTOMÁTICO

TRATAMENTO DO

MAL DE PARKINSON

MAL DE PARKINSON

Acetilcolina Dopamina

Degeneração de células na substância negra no glânglio basal leva a desequílibrio entre os neurotransmissores

INCURÁVEL E PROGRESSIVA

1817 – médico inglês James Parkinson

X

META IDEAL: NEUROPROTEÇÃO

MAL DE PARKINSON

TRATAMENTO

Objetivo

Restaurar a atividade dopaminérgica

Inibir a superatividade colinérgica estriatal

MAL DE PARKINSON

Acetilcolina DopaminaX

TERAPIA MEDICAMENTOSAFármacos anticolinérgicos Tratamento inicial

para restaurar equilíbrio entre dopamina e acetilcolina

Fármacos que preservam o neurotransmissor dopamina nas vias dopaminérgicas Precursores da dopamina Agonistas de receptores da dopamina Inibidores da dopa descarboxilase Inibidores seletivos da monoamino

oxidase B Inibidores da catecol -o-

aminotransferase Liberadores de dopamina Bloqueadores da recaptura de

dopamina Estimulantes da síntese de dopamina

HISTÓRICO DA TERAPÊUTICA NO MAL DE PARKINSON

1960 1970’s 1980’s 1990’s

Introduccion de IDDC

Introduccion de ICOMT

2000’s

Beneficio significativo con altas

dosis de levodopa oral

Formulaciones de liberacion controlada

de levodopa

Stalevo

Rasagilina

Rotigotina transdermica

Ropinirole PD

Pramipexole ERFormulaciones solubles de levodopa

Agonistas DA

Amantadina

Introduccion de IMAOB

(selegilina)

Apomorfina s.c.

Benefício significativo com altas doses de levodopa oral

Agonistas da DA

Apomorfinas s.c.

Formulações de liberação controlada da levodopa Formulaçõe

s solúveis da levodopa

Stalevo Rasagilina Rotigotina (transdérmica) RopinirolPramipexol

Identificada perda dopaminérgica estriatal

Amantadina

Introdução de IDDC

Introdução de IMAO-B (selegilina)

Introdução de ICOMT

MAL DE PARKINSON

1 - ANTICOLINÉRGICOS CENTRAIS

Triexifenidila Artane® biperideno

biperideno

Benzotropina Cogentin®

Biperideno Akineton®

Aminas 3árias sintéticas

Anéis não planares

Em estados iniciais Podem ser adjuntos da

levodopa quando a doença progride

Ação apenas moderada contra o tremor

Acetilcolina

MAL DE PARKINSON

2 - PRECURSORES DA DOPAMINA

Dopamina Básica Predomina

forma protonada

Levodopa Menos

básica

Ref. FOYE, Principles of Medicinal Chemistry

MAL DE PARKINSONBIOSSÍNTESE E METABOLISMO DA LEVODOPA

Rapidamente absorvida no intestino delgado

Metabolizada pela MAO e pela COMT

Transporte através da BHE feito através de mecanismo de transporte facilitado

100 % levodopa

1% levodopa

MAL DE PARKINSON

LEVODOPA

Fármaco mais eficaz no alívio dos sintomas

Complicações do tratamento após 4-5 anosEfeito “ liga- desliga”

Aumento da dose – melhora sintomas, mas surge a discinesia

Desejável Iniciar com agonistas, retardando uso da levodopa para casos mais graves

MAL DE PARKINSON

ASSOCIAÇÃO DA LEVODOPA COM INIBIDORES

Levodopa

Inibidores da dopa descarboxilase

Inibidores da MAO tipo B

Inibidores da catecol-o-metil transferase

Inibidores da dopamina β - hidroxilase

MAL DE PARKINSON

SNC

Levodopa

Diminuição da dose de levodopa

Aumento da sua biodisponibilidade

Diminuição dos efeitos adversos

MAL DE PARKINSON

VANTAGENS DOS INIBIDORES DA LEVODOPA

MAL DE PARKINSONMAL DE PARKINSON

ESTUDO COMPARATIVO

MAL DE PARKINSON

A - INIBIDORES DA DOPA DESCARBOXILASE PERIFÉRICA

Dopamina centralDopamina periférica

X

EM ASSOCIAÇÃO COM LEVODOPA

Benserazida

Carbidopa

Enzima alvo dos inibidores

MAL DE PARKINSON

A - INIBIDORES DA DOPA DESCARBOXILASE PERIFÉRICA

Benserazida Carbidopa

MAL DE PARKINSON

B - INIBIDORES DA MAO tipo B

Selegilina Deprenil Em associação com

levodopa Ação central Triagem clínica sugere

que diminua progressão da doença

Enzima alvo

+

Fenetilamina

Propargilamina

Razagilina

2ª geração IMAO

Pargilina Anéis

não planares

Grupo propargil parece proteger contra neurodegeneração, prevenindo apoptose ou morte programada das células

MAL DE PARKINSON

C - INIBIDOR DA DOPAMINA β -HIDROXILASE

Dopamina

Norepinefrina

Epinefrina

X

Ácido fusárico

Inibe metabolismo da dopamina a norepinefrina

MAL DE PARKINSON

D - INIBIDORES DA CATECOL-o-METILTRANSFERASE (COMT)

Dopamina

3 – metoxi- tiramina

X

Tolcapona Entacapona

Aumento da eficácia da levodopa nas fases em que ocorrem oscilações importantes do efeito terapêutico

AssociaçãoLevodopa + carbidopa + tolcaponaLevodopa + carbidopa + entacapona

MAL DE PARKINSON

D - INIBIDORES DA CATECOL-o-METILTRANSFERASE (COMT)

Levodopa + carbidopa + entacapona

MAL DE PARKINSON

4 – AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

2-(3,4-diidroxifenil)etilamia

MAL DE PARKINSON

4 – AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS (cont.)

Bromocriptina

QuímicaDerivado semi-sintético de um alcalóide natural do ergot Bromação Adição de 2 aminoácidos ( fechando anel) Função amida

Ergocriptina

Dopamina

Pergolida

Agonista dopaminérgico

Derivado da morfina

Lergotrila

MAL DE PARKINSON

4 – AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS (cont.)

Apomorfina

Agonistas dopaminérgicos

Derivados d o ergot

MAL DE PARKINSON

4 -AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS (cont.)

MAL DE PARKINSON

4 – OUTROS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

Pramipexol

Ropinirol

Lisurida

Agonista parcial da dopaminaClasse das isoergolinas

Não são derivados do Ergot

MAL DE PARKINSON

4 – AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

Vantagens do pramipexol Antiparkinsoniano, antipsicótico, antidepressivo Maior eficácia antiparkinsoniana Melhor adaptação no início do tratamento (menor incidência de

náuseas e vômitos) Ausência de efeitos colaterais relacionados ao ergot (isquemia das

extremidades, fibrose intersticial, etc.)

Sistema transdérmico Fino, do tipo matriz, de forma

quadrada com cantos arredondados, consistindo em três camadas.

Rotigotina

MAL DE PARKINSON

4 – OUTROS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

Cada sistema liberta 1 mg de rotigotina durante 24 horas

Agonista dopaminérgico D3/D2/D1 Não ergolínico Indicado para o tratamento dos sinais e

sintomas da etapa inicial do parkinsonismo idiopático

MAL DE PARKINSON

5 - AMANTADINA

Aprovação em 1966, pelo FDA, com profilático em influenza (antiviral)

Ação antiparkinsoniana – observada em 1969

1-amino-adamantano: esqueleto adamantano grupo amino em um dos metilenos do

anel

Antagonista fraco do receptor glutamato tipo NMDA

Aumenta liberação de dopamina Bloqueia recaptura de dopaminaPode ser usada como monoterapia ou junto com levodopa para tratar flutuações motoras

MAL DE PARKINSON

SÍTIOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR O MAL DE PARKINSON

amantadina

DOENÇA DE HUNTINGTON


Gradual incoordenação motora e declínio cognitivo

Medicação não diminui progressão da doença e muitos têm efeitos colaterais

Tratamento necessário para pacientes que são deprimidos, irritáveis, paranóicos, excessivamente ansiosos ou psicóticos

George Huntington


TRATAMENTO (apenas sintomático)

1- Depressão

3 - Paranóia e psicose

2 - Ansiedade

4 - Convulsões

fluoxetinacarbamazepina

clozapinacarbamazepina

benzodiazepínicos

clonazepamácido valpróicooutros anticonvulcivantes

ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL

(ELA)

PROGRESSIVA E FATAL

Stephen Hawking


Doença degenerativa que ataca o SNC

Células sanguíneas brancas

atacam os neurônios

Afeta mielina (tecido graxo)

em volta das fibras nervosas

do cérebro, corda espinal


Morte das células nervosas interrompe a transmissão de impulsos nervosos, conduzindo à fraqueza, paralisia muscular e, geralmente, à morte por insuficiência respiratória


1 - Fingolimod (1992) – Gylenia

Obtido a partir de modificação química do imunossupressor natural miriocin

Simplificação para reduzir toxicidade e aumentar ação

Esfingosina (ácido graxo)

mioricin

Fingolimod

CHUNG, J. A Mechanistically Novel, First Oral Therapy for Multiple Sclerosis: The Development of Fingolimod (FTY720, Gilenya). Discovery medicine, September 21, 2011


Ação do fingolimod

http://www.discoverymedicine.com/Jerold-Chun/2011/09/21/a-mechanistically-novel-first-oral-therapy-for-multiple-sclerosis-the-development-of-fingolimod-fty720-gilenya/

http://www.discoverymedicine.com/Jerold-Chun/2011/09/21/a-mechanistically-novel-first-oral-therapy-for-multiple-sclerosis-the-development-of-fingolimod-fty720-gilenya/


2 - RILUZOL

Classe do benzotiazol

26

Não cura mas extende a sobrevida para pacientes em estágios iniciais

Efeito pequeno, mas importante na doença refratária a todos os tipos de tratamento

Tem sido sugerido que o glutamato (neurotransmissor excitatório principal do sistema nervoso central) desempenha um papel na morte celular na doença.

Riluzol é proposto para atuar inibindo os

processos relacionados ao glutamato. O mecanismo de ação não está esclarecido.


ESTUDOS

Células tronco

Pacientes ainda em estágios iniciais da doença, mas não

respondem mais ao tratamento tradicional

Uso de quimioterapia com imunossupressores, seguida

de transplante de células tronco hematopoiéticas retiradas de sua própria medula óssea

OBRIGADO

aula 3 - qf - doenças neurodegenerativas

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