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ALVOS MOLECULARES DA AO DE

FRMACOS

Como os frmacos funcionam?

Prof. Msc.: Incio Lino

1

enzimas cidos

nuclicos

receptores

lipdios

Quais so os ALVOS MOLECULARES dos frmacos?

carboidratos

2

ALVOS MOLECULARES:

PROTENAS

3

PROTENAS COMO ALVOS PARA OS FRMACOS

1- Receptores

2- Enzimas

4

Cell Membrane

Cell

Receptor

Messenger

message

Induced fit

Cell

Receptor

Messenger

Message

Cell

Messenger

Receptor

Mensageiro

Encaixe induzido

M

5

Phe

Ser O

H

Asp

CO2 Induced

Fit

Phe

Ser

O H

Asp

CO2

EXEMPLO

6

A) RECEPTORES CANAL INICO

B) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA-G

C) RECEPTORES LIGADOS QUINASE

LIGADOS MEMBRANA

TIPOS DE RECEPTORES

7

PLANEJAMENTO DE AGONISTAS

O frmaco deve ter:

- os grupos ligantes corretos;

- os grupos ligantes posicionados corretamente e;

- o tamanho correto para o stio ligante.

8

Agonistas

Interaes intermoleculares similares s formadas com o

mensageiro natural;

Receptor ativado;

Agonistas apresentam estrutura similar ao mensageiro natural.

E

Agonista

R E

Agonista

R

Transduo de sinal

Agonista

R

Encaixe induzido

9

O

N H 2 M e

H

H O

O 2

C

H

Binding site

Receptor

O

N H 2 M e

H

H O

O 2

C H

Binding site

Receptor

INDUCED

FIT

Planejamento de agonistas

Exemplo de um mensageiro e receptor hipotticos

Encaixe induzido permite interaes

mais fortes

10

Planejamento de Agonistas

Escolha de grupos adequados para a interao com o receptor

H-bonding

group

Neurotransmissor

hipottico

H O

N H 2 M e

H van der Waals

-bonding

group

Ionic

binding

group

H 2 N

N H 2 M e

H

N H M e

H O H O

N H 2 M e

H

H

H M e

Agonistas possveis com grupos de ligao similares

11

O O

2 C

H

Binding site

Receptor

O O

2 C

H

Binding site

Receptor

H C H 2 M e

H

Estrutura II tem 2 dos 3 grupos

requeridos para interao

atividade fraca

H N H 2 M e

H

I

HCH2Me

H

II

H N H 2 M e

H

Estrutura I tem apenas um grupo

para interagir com o receptor

atividade negligencivel

Nmero adequado de grupos para a interao com o receptor

Planejamento de Agonistas

12

Grupos na posio correta para interao

O O

2 C

H

Binding site

3 interactions

O

N H 2 M e

H

H

O O

2 C

H

Binding site

2 interactions

O H

N H 2 M e

H

O N H 2 M e

H

H

O M e H 2 N

H

H

Enantimero de

uma molcula

quiral

Mirror

Planejamento de Agonistas

13

O

N H

2

H

H

Me

C H 3

No Fit

O

O 2

C

H

Binding site

Tamanho e forma adequados

C H 3

Steric block

Me

Steric block

Planejamento de Agonistas

14

ANTAGONISTAS

1- COMPETITIVOS

- atuam no stio de ligao

2- NO COMPETITIVOS

- alostricos;

- irreversveis (ligam-se covalentemente ao receptor)

15

Antagonistas Competitivos (reversveis)

An

E R

M

An

R

O N

H

H

M e

H

H

O

O 2

C

H

Binding site

Perfect Fit

(No change in shape)

16

Planejamento de antagonistas

OH

O 2

C

Receptor binding site

Extra binding regions

Antagonistas podem interagir com o receptor em regies que no

so usadas pelo mensageiro natural (interaes extra).

17

Antagonistas podem interagir com o receptor em regies que no

so usadas pelo mensageiro natural (interaes extra).

Hydrophobic

region

O

O

Asp

-

HO

NH2Me

HO

H

Hydrophobic

region

O

O

Asp

HO

-

NH2Me

HO

HInduced fit

Mensageiro Natural

Planejamento de antagonistas

18

Hydrophobic

region

O

O

Asp

HO

Hydrophobic

region

HO

Ligao inicial

-

NHMe

HO

H

Hydrophobic

region

O

O

Asp

HO

Encaixe induzido diferente

- NHMe

HO

H

Antagonistas podem interagir com o receptor em regies que no

so usadas pelo mensageiro natural (interaes extra).

Planejamento de antagonistas

19

Propranolol

(b-Blocker)

OH

O NH

CH3

CH3H

Salbutamol

(Anti-asthmatic) HOCH2

HO

HN

CCH3

OH

CH3

H

CH3

Adrenaline HO

HO

HN

CH3

OHH

Exemplo: Agonista X Antagonista

20

Antagonistas no competitivos (irreversveis)

X

OH OH

X

O

Covalent Bond

Antagonista irreversvel

21

Antagonistas alostricos (reversveis)

ACTIVE SITE (open)

ENZYME Receptor

Allosteric

binding site

Binding site

(open) ENZYME Receptor

Induced

fit

Binding site

unrecognisable

Antagonist

Encaixe induzido altera a forma do receptor;

O stio de ligao distorcido e no reconhecido pelo

mensageiro;

O aumento da concentrao do mensageiro no reverte o

antagonismo.

22

23

S

E

ES

P

E

EP

P

E

E + P

E

S

E + S

E

Processo geral de catlise enzimtica

24

A) INIBIDORES QUE ATUAM NO STIO ATIVO DA ENZIMA

1. Inibidores Reversveis

25

D-Ala D-Ala CO2H

Cadeia

peptdica

OH

Cadeia

peptdica

O

D-Ala

H+

Gly

Cadeia

peptdica

Cadeia

peptdica

D-Ala Gly

Cadeia

peptdica

OH

Mecanismo Normal

Mecanismo Inibido pela Penicilina

Bloqueado Irreversivelmente

Bloqueado

O

HN

SN

H

C

R

O

O

Me

Me

HH

COOH

H2O

O

HN

SN

H

C

R

O

O

Me

Me

HH

COOH

Gly

Cadeia

peptdicaBloqueado

Bloqueado

OH

N

SN

H

CR

O

O

Me

Me

HH

COOH

+H

Representao do stio ativo

da transpeptidase (alvo molecular)

A) INIBIDORES QUE ATUAM NO STIO ATIVO DA ENZIMA

2. Inibidores Irreversveis

26

B) INIBIDORES ALOSTRICOS

Inibidores Reversveis

26

C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIO

Inibidores que mimetizam o estado de transio so mais provveis de se ligarem mais fortemente enzima que frmacos que mimetizam o

substrato ou produto;

Estados de transio so de alta energia, espcies transientes e no

podem ser isolados ou sintetizados;

Planejamento pode ser baseado no intermedirio da reao que

estruturalmente mais semelhante ao estado de transio que o substrato

ou produto;

Planejamento de um frmaco que mimetize o estado de transio, mas

seja estvel.

28

HO2C N

HCH3

O

N

HCO2H

Tetrahedral geometry

at original reaction centre

R N

O

H

His Pro

Reaction centre

in angiotensin I

R N

H

His Pro

OHHO

Zn2+

Tetrahedral geometry

of reaction intermediate

Enalaprilate

Estrutura cristalogrfica da ECA com o inibidor (lisinopril)

C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIO

Exemplo: Inibidores da ECA

29

Estatinas

OH

CO2HHO

N N

NS CH3

F

H3C

OO

H

Inibidores da renina

Inibidores da protease

HN

NH

N

N

OCONH2

HO

H

H

OHH

H

H NH

O