farmacologia e farmÁcia clÍnica -...

PÓS-GRADUAÇÃO

FARMACOLOGIA E FARMÁCIA

CLÍNICA

DISCIPLINA

FARMÁCIA CLÍNICA E TERAPÊUTICA DO

SISTEMA NERVOSO

AJES - FACULDADE DE CIÊNCIAS CONTÁBEIS E ADMINISTRAÇÃO DO VALE DO JURUENA Recredenciada pela Portaria MEC nº 1.144 de 12/09/2012 , publicado em D.O.U. de 13/09/2012

Av. Gabriel Muller, 1065– Modulo 01 – Juina – MT – CEP 78320-000

www.pos.ajes.edu.br – [email protected] Todos os direitos reservados aos autores dos artigos contidos neste material didático.

De acordo com a Lei dos Direitos Autorais 9610/98.

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DARLEY MARIA OLIVEIRA

JUÍNA – MT

OUTUBRO/2016

CURRÍCULO RESUMIDO DO PROFESSOR Professora do curso de graduação em Enfermagem da Unic-Sorriso. Possui

graduação em Enfermagem pela Universidade do Estado de Mato Grosso (2010).

Mestre e Doutoranda em Ciências da Saúde seguindo a linha de pesquisa

Farmacologia de Produtos Naturais da Universidade Federal de Mato Grosso. Tem

experiência na área de Ciências Biológicas, com ênfase em Farmacologia;

Enfermagem aplicada a Farmacologia atuando principalmente nos seguintes temas:

Biossegurança, Antimicrobianos, Farmacologia dos Antimicrobianos, Plantas

Medicinais. http://lattes.cnpq.br/8210489931873500

EMENTA E BIBLIOGRAFIA Ementa Estudo das principais classes de drogas que atuam sobre o sistema nervoso central e periférico: agentes colinérgicos e anticolinérgico, agentes adrenérgicos e antiadrenérgicos, bloqueadores neuromusculares, ansiolíticos, neurolépticos, antidepressivos, antiparkinsonianos, anticonvulsivantes. Bibliografia Básica GOLAN, D. E.; JR, A. H. T.; ARMSTRONG, A. W.; ARMSTRONG, E. J. Princípios de Farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. KATZUNG, B.G. Farmacologia – Básica & Clínica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. MINNEMAN, K. P.; WECKER, L.; LARNER, J.; BRODY, T. M. Brody - Farmacologia Humana. 4 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2006. RANG, H. P. ET AL RANG & DALE. Farmacologia. 7 ed: Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. SILVA, PENILDON. Farmacologia. 8 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. STAHL, S. M. Psicofarmacologia: Base Neurocientífica e Aplicações Práticas. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. LAURENCE L. BRUNTON & JOHN S. LAZO & KEITH L. PARKER. Goodman & Gilman: as Bases Farmacológicas da Terapêutica. Editora: McGraw-Hill





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FARMÁCIA CLÍNICA E TERAPÊUTICA DO SISTEMA NERVOSO

1. INTRODUÇÃO AO SISTEMA NERVOSO

O sistema nervoso (SN) controla as funções orgânicas e a integração ao meio

ambiente sendo capaz de realizar a intepretação dos estímulos e desencadear respostas

adequadas a elas. Possui como divisão anatomofisiológica (fig. 1):

Sistema Nervoso Central (SNC) formado pelo encéfalo e medula espinhal, este

sistema recebe estímulos de comando e gera respostas.

Sistema Nervoso Periférico (SNP) formado por nervos e gânglios que conduzem os

estímulos ao SNC ou levam até os órgãos efetuadores das ordens precedidas da

porção central. Tem como elementos principais o sistema nervoso autônomo e

somático.

Figura 1. Divisão esquemática do Sistema Nervoso.

Nota: NET (neurotransmissor).

A composição do SN é basicamente dois tipos celulares os neurônios (fig.

2), responsáveis por conduzir os impulsos nervosos e as células da glia que

participam da sustentação, nutrição, proteção, atividade dos neurônios e formação





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de tecidos ganglionares, para cada neurônio existem 10 células da glia ao lado

(fig.3).

Figura 2. Anatomia do Neurônio

Figura 3. Células da Glia

Esta unidade funcional do SN atua em conjunto realizando a comunicação

entre dois neurônios, denominada sinapse. A transferência do impulso nervoso nas

sinapses ocorre graças aos neurotransmissores, biomoléculas (substâncias

químicas), produzidas pelos neurônios e armazenados nas vesículas sinápticas.

Esta rede de sinais químicos oferece muitos alvos para a ação dos fármacos.

2. SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

O SNA é também chamado de visceral, vegetativo ou involuntário porque se

encontra, em grande parte, fora da influência do controle voluntário, e, regula

importantes processos do organismo humano como controle da pressão arterial,





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secreção gastrintestinal, produção de urina, sudorese, temperatura corporal e

várias outras funções relacionando-se com a manutenção da Homeostase.

Subdividido em simpático e parassimpático (fig.1), incapazes de funcionar

sem o SNC tem fibras nervosas periféricas distribuídas aos músculos lisos,

músculo cardíaco e glândulas, existe também o sistema nervoso entérico que

possui capacidade de funcionar sem o SNC, e, consiste em neurônios situados nos

plexos intramurais do trato gastrintestinal embora também receba influxos dos

sistemas parassimpático e simpático.

Os sistemas parassimpático e simpático exercem ações opostas em

algumas situações, por exemplo, no controle da frequência cardíaca, na

musculatura gastrintestinal, mas, não exercem ações opostas em outras situações

como em relação às glândulas salivares, e, o músculo ciliar. Enquanto a atividade

simpática aumenta no estresse, a atividade parassimpática predomina durante o

repouso, e, a saciedade (Fig. 4).

Figura 4. Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático.





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Embora os músculos ventriculares não sejam inervados pelo sistema

parassimpático, este sistema tem significativo controle no nodo sinoatrial, e, no

nodo atrioventricular. Assim, ambos os sistemas, em condições normais, exercem

o controle fisiológico contínuo de órgãos específicos.

No estudo da Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo deve ser

lembrado que a inibição farmacológica de um sistema permite a predominância da

atividade do sistema oposto.

Os principais transmissores do sistema nervoso autônomo são: Acetilcolina

(no sistema nervoso parassimpático), e, a noradrenalina (no sistema nervoso

simpático). Pois, a comunicação entre células nervosas, portanto, entre neurônios

e órgãos efetuadores, ocorre através da liberação de sinais químicos (substancias

químicas) específicos produzidos pelas terminações nervosas, denominados

neurotransmissores. Esta liberação depende de processos provocados pela

captação de íons cálcio e regulados pela fosforilação de proteínas plasmáticas.

Existem receptores específicos para os neurotransmissores, pois, como são

hidrofílicos, ou seja, não lipossolúveis, não conseguem atravessar a membrana

lipídica das células-alvo.

Embora sejam neurônios considerados simpáticos, nem todos os neurônios

pós-ganglionares simpáticos liberam a noradrenalina, como por exemplo, os

neurônios pós-ganglionares simpáticos que inervam as glândulas sudoríparas, e,

alguns vasos sanguíneos nos músculos esqueléticos que liberam a acetilcolina em

vez da noradrenalina (Fig. 5).





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Figura 5. Acetilcolina e noradrenalina como neurotransmissores do sistema

nervoso periférico.

Nota: ACh (acetilcolina), NE (nordrenalina), N (receptor nicotínico), M (receptor muscarínico), β1, β2, α1, α2 (receptores adrenérgicos)

2.1 RESUMO DO SISTEMA PARASSIMPÁTICO.

O sistema parassimpático é formado por algumas fibras que estão contidas

nos pares cranianos III, VII, IX e X, e, por outras fibras que emergem da região

sacra da medula espinhal (fig. 4). Esses nervos podem correr separadamente ou

junto com alguns nervos espinhais. O mais importante nervo parassimpático é o

vago (pneumogástrico), de ampla distribuição, que transporta as fibras

parassimpáticas a praticamente todas as regiões do corpo com exceção da

cabeça, e, das extremidades.

A acetilcolina, que é um composto de amônio quaternário, é sintetizada no

citosol do neurônio a partir da acetil coenzima-A e da colina. A acetil coenzima-A

tem origem mitocondrial, mas, tem como substrato a glicose que leva ao piruvato,

sendo este transportado para dentro das mitocôndrias onde é convertido em acetil-

CoA. A colina provém da fenda sináptica, extracelular. A colina atravessa a

membrana do terminal axônico por um mecanismo de transporte ativo específico,





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sendo que a combinação da acetil-CoA à colina é catalisada pela colina-O-acetil

transferase também chamada colina-acetiltransferase (CAT).

Depois de formada, a acetilcolina se armazena, por processo de transporte

ativo acoplado ao efluxo de prótons, nas vesículas pré-sinápticas.

As vesículas pré-sinápses, as mitocôndrias e a colina-O-acetil transferase

derivam do soma do neurônio, sendo transportadas ao terminal axônico,

provavelmente, pelos microtúbulos e neurofilamentos.

No terminal axônico, as vesículas pré-sinápticas, contendo acetilcolina,

esférica ou achatada, de aspecto agranular, ficam concentradas até que haja

estimulo ou potencial de ação, propagado pelos canais de sódio sensíveis à

voltagem.

A acetilcolina é inativada pela enzima acetilcolinesterase que tem origem na

membrana pós sináptica da sinapse colinérgica, e, também encontrada nas

hemácias e na placenta. Esta enzima, que consiste em uma macromolécula

proteica possuindo diversas subunidades, provoca a hidrólise da acetilcolina na

neurotransmissão sináptica.

No sistema cardiovascular, doses pequenas de acetilcolina provocam

vasodilatação nas redes vasculares mais importantes do organismo, entretanto,

esta vasodilatação depende de um intermediário denominado óxido nítrico. A

acetilcolina, assim, produz diminuição das pressões sistólica e diastólica, além de

reduzir a frequência cardíaca, produzindo a bradicardia.

No sistema respiratório, a acetilcolina, em doses pequenas produz

broncoconstrição e aumento da secreção, o que pode desencadear crises

asmáticas.

No sistema urinário, a acetilcolina provoca contração e redução da

capacidade da bexiga, enquanto no trato gastrintestinal provoca o aumento da

motilidade e do tônus da musculatura lisa, podendo provocar náuseas e vômitos.

Através do sistema autonômico simpático, a acetilcolina age nos receptores

nicotínicos da medula supra-renal provocando a liberação de catecolaminas, como

a adrenalina e a noradrenalina, o que em situações de estresse, aumenta a

produção destas catecolaminas, provocando a vasoconstrição, elevação rápida da

pressão arterial e aumento da frequência cardíaca.





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Os receptores colinérgicos são ou estão em macromoléculas encontradas

nas membranas pré e pós-sinápticas, apresentando estruturas de proteínas

específicas.

Experiências comprovaram que a administração da muscarina que é o

principio ativo extraído do cogumelo venenoso Amanita muscaria produzem ações

semelhantes as da acetilcolina em determinados receptores situados em alguns

órgãos efetores sendo denominados de receptores muscarínicos (ou seja, nos

mesmos receptores onde a acetilcolina age).

E, verificou-se também que administrando a atropina ocorre o bloqueio das

ações estimuladas pela acetilcolina ou muscarina nos receptores muscarínicos,

mas, em outros receptores, a administração da acetilcolina (mesmo logo após o

bloqueio pela atropina) ocorre à produção de efeitos semelhantes aos da nicotina,

assim, podemos afirmar que no sistema parassimpático ou transmissão colinérgica

existem dois tipos de receptores nos órgãos efetuadores que são denominados de

receptores muscarínicos, e, receptores nicotínicos.

Esses termos, nicotínicos ou muscarínicos, lembram as ações e os efeitos

da nicotina e muscarina. Portanto, no efetor, para obtermos uma resposta à

estimulação colinérgica, deve existir um receptor farmacológico do tipo muscarínico

ou nicotínico.

Os receptores colinérgicos são classificados em dois grupos:

Receptores nicotínicos ou N-colinérgicos e receptores muscarínicos ou M-

colinérgicos. Pode-se, então, associar as ações e efeitos da nicotina, e, denominar

de ações e efeitos nicotínicos de acetilcolina, quando referimos aos seguintes

locais: Sinapse colinérgica entre neurônio e músculo estriado e sinapse colinérgica

ganglionar, entre neurônio pré-ganglionar e neurônio pós-ganglionar, tanto do

sistema parassimpático como do simpático.

Os receptores nicotínicos (estão diretamente acoplados aos canais

catiônicos) são classificados em dois grupos: musculares e neuronais. Enquanto os

receptores ou tipos musculares são encontrados na junção neuromuscular

esquelética; os receptores ou tipos neuronais são encontrados principalmente no

cérebro, gânglios autônomos e terminação nervosa sensorial. Como estes

receptores existem na junção neuromuscular esquelética, portanto, na transmissão





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neuromuscular, as ações da acetilcolina são inibidas pelos bloqueadores

neuromusculares como a tubocurarina, o pancurônio, o rocurônio e outros.

Os receptores muscarínicos (estão acoplados a proteína G) são

classificados em: M1 ou neural, M2 ou cardíacos, e, M3 ou glandular.

Os receptores M1 ou neurais produzem excitação (lenta) dos gânglios

(entéricos e autônomos), das células parietais (estômago) e do SNC (córtex e

hipocampo). Os receptores M2 ou cardíacos são encontrados nos átrios e

provocam redução da frequência cardíaca e força de contração dos átrios. Estes

receptores também agem na inibição pré-sináptica. Os receptores M3 ou

glandulares causam a secreção, contração da musculatura lisa vascular e

relaxamento vascular (agindo no endotélio vascular).

2.2 RESUMO DO SISTEMA SIMPÁTICO

O sistema simpático se origina em neurônios localizados na medula

toracolombar. Os axônios dessas células emergem da medula pelas raízes ventrais

e se estendem até uma série de gânglios simpáticos que se encontram em

diferentes regiões do corpo. Alguns gânglios se localizam no pescoço e no

abdome, porém a maior parte se encontra na região torácica. Esses últimos

formam a cadeia simpática lateral.

Os neurônios adrenérgicos liberam como neurotransmissor a noradrenalina,

sendo este o neurotransmissor dos impulsos nervosos dos nervos autonômicos

pós-ganglionares para os órgãos efetuadores.

A noradrenalina é formada a partir do aminoácido tirosina, de origem

alimentar, que chega até aos locais da biossíntese, como à medula adrenal, às

células cromafins e às fibras sinápticas através da corrente sanguínea. A tirosina é

transportada para o citoplasma do neurônio adrenérgico através de um carregador

ligado ao sódio (Na+). A enzima tirosina hidroxilase transforma a tirosina em DOPA

(diidroxifenilalanina).

A DOPA é transformada em dopamina através da enzima dopa

descarboxilase (também denominada L-amino-descarboxilase ácida aromática),

sendo, então, a DOPA descarboxilada para se transformar em dopamina.

A dopamina recebendo a ação da enzima dopamina-beta-hidroxilase,

transforma a dopamina em noradrenalina. Na maioria das vezes a transformação





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ocorre na medula suprarrenal através da enzima feniletanolamina-N-metil-

transferase.

Depois de sintetizada, a noradrenalina é armazenada em forma ligada, no

interior das vesículas, com ATP e com um grupo de proteínas heterogêneas

chamadas cromograninas, constituindo um complexo que não se difunde, sendo,

portanto, inativo. Ao lado dessa noradrenalina ligada existe outra forma (ou outras

formas) de noradrenalina frouxamente ligada, ou mesmo livre, nos terminais

axônicos e nas vesículas de depósito.

As vesículas pré-sinápticas que armazenam a noradrenalina se concentram,

principalmente, no terminal adrenérgico. As vesículas que armazenam

noradrenalina podem ainda ser encontradas na medula supra-renal e até mesmo

em certos órgãos sem inervação adrenérgica.

As vesículas também encerram dopamina-beta-hidroxilase, (a enzima que

transforma a dopamina em noradrenalina). Depois que interage com seus

receptores, situados na célula pós-sináptica e na célula pré-sináptica, o

neurotransmissor adrenérgico deve ser inativado rapidamente. Se isso não

acontecesse, haveria excesso de sua ação, destruiria a homeostase e levaria a

exaustão do organismo.

A inativação da noradrenalina dois processos: enzimático e recapitação. As

enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT)

inativam a noradrenalina.

A MAO é uma enzima desaminadora que retira grupamento NH2 de diversos

compostos, como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina. A MAO

localiza-se nas mitocôndrias dos neurônios, e, em tecidos não neurais, como o

intestinal e o hepático, e, oxida a noradrenalina transformando no ácido

vanilmandélico. Existem duas formas moleculares de MAO: A que possui

preferência de substrato para a 5-HT, denominada MAO-A (constituindo o principal

alvo dos antidepressivos inibidores da monoaminoxidase), e, existe também a

MAO-B que possui preferência de substrato para a feniletilamina, sendo que

ambas as enzimas atuam sobre a noradrenalina e a dopamina.





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A COMT, abundante no fígado, transforma a noradrenalina em compostos

metametilados, metanefrina e normetanefrina. A COMT regula principalmente as

catecolaminas circulantes.

As terminações nervosas adrenérgicas tem a capacidade também de

recapturar a noradrenalina através da fenda sináptica, mediante um sistema

metabólico transportador, sendo armazenada novamente nas vesículas pré-

sinápticas, também através de outro sistema de transporte.

Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores reconhecem a noradrenalina,

e, iniciam uma sequência de reações na célula, o que leva a formação de

segundos mensageiros intracelulares, sendo considerados os transdutores da

comunicação entre a noradrenalina e a ação gerada na célula efetuadora.

São conhecidos cinco grupos de receptores adrenérgicos, que quando

ativados apresentam os seguintes efeitos:

Alfa 1: Vasoconstrição – aumento da resistência periférica – aumento da

pressão arterial – midríase – estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga

– secreção salivar – glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso

gastrintestinal.

Alfa 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a

noradrenalina – inibição da liberação da insulina – agregação plaquetária –

contração do músculo liso vascular.

Beta 1: Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) – aumento da força

cardíaca (da contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise.

Beta 2: Broncodilatação – vasodilatação – pequena diminuição da

resistência periférica – aumento da glicogenólise muscular e hepática – aumento

da liberação de glucagon – relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor

muscular.

Beta 3 - Termogênese e lipólise.

2.3 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNA

2.3.1 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS

Denomina-se de medicamento agonista o que possui afinidade celular

especifica produzindo ação farmacológica, assim, no caso de fármaco ou

medicamento agonista colinérgico são os caracterizados pelos efeitos que





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produzem de modo semelhante aos da acetilcolina, e, agindo ao nível da sinapse

colinérgica (do sistema nervosos autônomo parassimpático). Os fármacos

agonistas colinérgicos são também denominados de parassimpaticomiméticos ou

colinomiméticos.

Geralmente, a acetilcolina não tem importância terapêutica, devido a sua

multiplicidade de ações, e, sua rápida inativação pela acetilcolinesterase. Em

situação ocasional, como agente local em Oftalmologia (principalmente para

produzir miose em cirurgia oftálmica), alguns autores sugerem como única

possibilidade do uso terapêutico da acetilcolina.

A injeção venosa de acetilcolina produz vasodilatação, e, queda da pressão

arterial, além de um breve decréscimo da frequência cardíaca e do volume

sistólico, seguido de disparo do nó sinoatrial, pois, a atividade vagal regula o

coração através da liberação de acetilcolina ao nível do nó sinoatrial.

A hipotensão arterial pode ocorrer porque existem receptores colinérgicos

nos vasos sanguíneos que, em resposta, causam a vasodilatação.

Os fármacos agonistas colinérgicos são distribuídos em dois grupos:

1 - Agonistas colinérgicos de ação direta, também denominados de

colinérgicos diretos– que agem nos receptores colinérgicos como agonistas,

ativando esses receptores e desencadeando respostas semelhantes às

provocadas pela estimulação do parassimpático.

2 - Agonistas colinérgicos de ação indireta, também denominados de

colinérgicos indiretos– que embora não tenham ação direta sobre os receptores

colinérgicos, são drogas que proporcionam maior tempo da ação da acetilcolina,

inibindo a enzima que tem o poder de destruir a acetilcolina, portanto, os inibidores

da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos. Estes inibidores da

acetilcolinesterase podem ser reversíveis e irreversíveis.

Deve ser lembrado que os medicamentos que afetam o sistema nervoso

autônomo não agem de modo muito específico, portanto, com frequência,

provocam efeitos colaterais em diferentes segmentos afetados.

Fármacos agonistas colinérgicos de ação direta: São utilizados com

maior frequência: Betanecol, e, a pilocarpina.





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O betanecol (Liberan) é um éster da colina, que não é hidrolisado pela

acetilcolina, e, possui intensa atividade muscarínica, e, pouca ou nenhuma ação

nicotínica. Devido a ação de estimular o músculo detrusor da bexiga, e, relaxar o

trígono e o esfíncter, provocando a expulsão da urina, o betanecol é utilizado para

estimular a bexiga atônica, principalmente no pós-parto, e, na retenção urinária

não-obstrutiva pós-operatória. Devendo ser lembrados os efeitos adversos da

estimulação colinérgica generalizada, como a queda da pressão arterial, a

sudorese, a salivação, o rubor cutâneo, a náusea, a dor abdominal, a diarréia e o

broncoespasmo.

A via de administração do betanecol deve ser a oral ou subcutânea, não

devendo ser utilizada por via intramuscular, nem por via venosa, pois, pode

provocar efeitos adversos potencialmente graves ou mesmo fatal principalmente a

hipotensão arterial e, é contra-indicado na úlcera péptica, asma, insuficiência

coronária, e , hipertireoidismo.

A pilocarpina (Isopto Carpine) é um alcalóide, capaz de atravessar a

membrana conjuntival, e, consiste em uma amina terciária estável à hidrólise pela

acetilcolinesterase. É muito menos potente do que a acetilcolina, possui atividade

muscarínica. Com a aplicação ocular, produz contração do músculo ciliar,

provocando a miose, e, também tem a ação de abrir a malha trabecular em volta

do canal de Schlemm, sendo utilizada em oftalmologia para terapêutica do

glaucoma, principalmente em situação de emergência, devido a capacidade de

reduzir a pressão intra-ocular.

Como efeito adverso, a pilocarpina pode atingir o SNC (principalmente em

idosos com a idade avançada provocando confusão), e, produzir distúrbios de

natureza central, e, produzir sudorese, além de salivação profusa. A via de

administração da pilocarpina é unicamente ocular.

Fármacos agonistas colinérgicos de ação indireta ou

anticolinesterásicos: As drogas agonistas colinérgicos de ação indireta ou

anticolinesterásicos inibem a enzima acetilcolinesterase, prolongando a ação da

acetilcolina, ou seja, provocam a potencialização da transmissão colinérgica nas

sinapses autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular.





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Estes anticolinesterásicos podem ser reversíveis, se a ação não for

prolongada, e, irreversíveis, se esta ação for prolongada.

Os fármacos anticolinesterásicos reversíveis utilizados são: Fisostigmina –

neostigmina – piridostigmina – edrofônio – inibidores dirigidos contra a enzima

acetilcolinesteras

2.3.2 FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

Os antagonistas colinérgicos são drogas que agem nos receptores

colinérgicos, bloqueando seletivamente a atividade parassimpática (reduzindo ou

bloqueando a ação da acetilcolina), sendo estes antagonistas também chamados

parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos ou anticolinérgicos assim,

diminuem, inibem ou bloqueiam a resposta colinérgica. Portanto, reduzem ou

anulam o efeito de estimulação do sistema nervoso parassimpático (impede que a

acetilcolina estimule os receptores colinérgicos), e, em determinadas situações

(indiretamente) tem o efeito estimulante do sistema nervoso simpático.

Os antagonistas colinérgicos são agentes também chamados espasmolíticos

ou antiespasmódicos porque reduzem os espasmos principalmente no trato

gastrintestinal, e, apresentam a fórmula R-COO(CH2)nN, sendo que R

corresponde ao grupo volumoso ligado ao nitrogênio básico através da ponte ou

grupo isóstero –COO-, e, a cadeia –(CH2)n.

De acordo o local da ação, e, os efeitos, os antagonistas colinérgicos são

classificados em:

Bloqueadores ou agentes antimuscarínicos.

Bloqueadores ganglionares.

Bloqueadores neuromusculares.

Anticolinérgicos centrais.

Bloqueadores ou agentes antimuscarínicos: Conforme foi estudado na,

os receptores muscarínicos são os receptores colinérgicos (os que liberam a

acetilcolina nos neurônios do sistema nervoso autônomo parassimpático) que são

estimulados pelo alcalóide muscarina, e, bloqueados pela atropina.

Os receptores muscarínicos (estão acoplados a proteína G) são

classificados em:





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M1 ou neural, M2 ou cardíacos e M3 ou glandular. Os receptores M1 ou

neurais produzem excitação (lenta) dos gânglios (entéricos e autônomos), das

células parietais (estômago) e do SNC (córtex e hipocampo).

Os receptores M2 ou cardíacos são encontrados nos átrios e provocam

redução da frequência cardíaca e força de contração dos átrios. Estes receptores

também agem na inibição pré-sináptica. Os receptores M3 ou glandulares causam

a secreção, contração da musculatura lisa vascular e relaxamento vascular (agindo

no endotélio vascular). Existem mais dois tipos de receptores muscarínicos que

ainda não estão bem caracterizados.

Os bloqueadores ou agentes antimuscarínicos são seletivos para o sistema

parassimpático, agindo unicamente nos receptores muscarínicos, bloqueando ou

inibindo as ações da acetilcolina nestes receptores. Existem vários agentes

antimuscarínicos, entretanto, são mais utilizados:

Atropina.

Escopolamina ou hioscina.

Ipratrópio.

Propantelina.

Dicicloverina.

Diciclomina.

Glicopirrolato.

Ciclopentolato.

Tropicamida.

Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotínicos, bloqueando os

canais iônicos, não sendo seletivos para o sistema simpático ou parassimpático, tem sido

utilizados mais de modo experimental, e, pouco usados na terapêutica, pois, possui ações

complexas e imprevisíveis. Geralmente, não são ativos como bloqueadores neuromusculares,

e, devido aos múltiplos efeitos colaterais, segundo alguns autores, a maioria dos fármacos

bloqueadores ganglionares são considerados obsoletos. Bloqueadores ganglionares: Toxina

botulínica - Nicotina – Trimetafano – mecamilamina.

Bloqueadores neuromusculares consistem em bloqueadores da transmissão

colinérgica no sistema somático na placa motora neuromuscular da musculatura esquelética.

Assim, combinam-se com os receptores nicotínicos bloqueando a ação da acetilcolina. Tem

sido utilizados principalmente na anestesia para produzir relaxamento muscular, sem a





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necessidade de doses anestésicas mais elevadas. Estes bloqueadores não penetram nas

células com facilidade, sendo a maioria excretada pela urina de forma inalterada.

Bloqueadores neuromusculares: Tubocurarina (alcurônio) – atracúrio – mivacúrio - rocurônio –

vecurônio – pancurônio- succinilcolina. Estes bloqueadores são considerados de ação local.

Existem também os bloqueadores neuromusculares de ação central, como o

diazepam, o dantrolene, e, o baclofeno, que serão estudados posteriormente.

2.3.3 FÁRMACOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS

Também chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos ou apenas

adrenérgicos, constituem os fármacos que estimulam direta ou indiretamente os receptores

adrenérgicos. O efeito de um fármaco agonista adrenérgico administrado em determinado tipo

de célula efetora depende da seletividade desta droga pelos receptores, assim como, das

características de resposta das células efetoras, e, do tipo predominante de receptor

adrenérgico encontrado nas células.

Os agonistas adrenérgicos podem ser de: ação direta – ação indireta – ação mista.

Agonistas de ação direta - São os que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos

alfa ou beta produzindo efeitos semelhantes ou liberando a adrenalina pela medula adrenal.

Os fármacos de ação direta são: adrenalina – noradrenalina – isoproterenol – fenilefrina –

dopamina – dobutamina – fenilefrina – metoxamina – clonidina – metaproterenol ou

orciprenalina – terbutalina – salbutamol ou albuterol.

As aminas simpaticomiméticas adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, e, dopamina

são denominadas de catecolaminas porque contém o grupamento catecol que corresponde

ao diidroxibenzeno (anel benzeno). As catecolaminas possuem rápido inicio de ação,

entretanto, a duração é breve, e, não devem ser administradas por via oral devido serem

metabolizadas pelas enzimas COMT e MAO presentes no trato intestinal.

Os agonistas adrenérgicos não-catecolaminas podem ser administradas por via oral, e,

possui maior duração.

Fármacos agonistas de ação direta: ADRENALINA (Epinefrina, Adrenalina,

Bupiabbot, Hydren) estimula predominantemente o receptor adrenérgico beta 1, (embora

também tenha ação sobre o receptor alfa 1, e, outros receptores). Aumenta a força de

contração do miocárdio e a frequência cardíaca. Como a adrenalina contrai as arteríolas da

pele, das membranas mucosas (sobre receptores alfa), e, ao mesmo tempo provoca a

dilatação dos vasos sanguíneos do fígado e musculatura esquelética, ocorre aumento da

pressão sistólica e pequena diminuição da pressão diastólica (é um dos vasopressores mais

potentes).





18

Provoca a elevação da glicemia devido estimular a glicogenólise, e, inibir a secreção

da insulina. Também provoca a lipólise transformando triglicerídeos em ácidos graxos. É

utilizada como terapêutica inicial no tratamento da asma aguda (causa broncodilatação em

potencial), e, do choque anafilático.

Como possui alguns efeitos fisiológicos opostos aos produzidos pela histamina, a

adrenalina também é utilizada no tratamento das reações alérgicas causadas pela liberação

de histamina (um sinal importante da reação sistêmica anafilática no paciente é o prurido

generalizado).

Na anestesia local pode ser utilizada (1:100.000 partes de adrenalina) aumentando a

duração da anestesia devido a vasoconstrição que provoca reduzindo o fluxo sanguíneo local

na região em que for administrada (reduz a velocidade de absorção do anestésico). Em

oftalmologia é utilizada no tratamento do glaucoma.

A via de administração pode ser venosa (em emergência), subcutânea, cânula

endotraqueal, inalação e ocular (glaucoma), entretanto, as catecolaminas não devem ser

administradas por via oral devido serem inativadas pelas enzimas intestinais.

Efeitos adversos: Arritmia cardíaca – hemorragia (devido ao aumento da pressão

arterial) – hiperglicemia - ansiedade, pânico, cefaléia e tremores (ações no SNC). Pode

também provocar o edema pulmonar. Em pacientes com hipertireoidismo a dose deve ser

reduzida, pois, aumenta as ações cardiovasculares. Podem ocorrer interações

medicamentosas com a digoxina aumentando as arritmias e com bloqueadores adrenérgicos

aumentando ou diminuindo a pressão arterial e/ou a frequência cardíaca.

Fármacos agonistas de ação indireta: Anfetaminas: Alguns autores classificam também

as anfetaminas como medicamentos do grupo dos Estimulantes do Sistema Nervoso Central

considerado como Estimulantes psicomotores e com indicações terapêuticas muito limitadas.

Os principais derivados da anfetamina constituem a dietilpropiona (ou anfepramona),

mazindol, metanfetamina, fenmetrazina, femproporex.

2.3.4 FÁRMACOS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

Os antagonistas adrenérgicos são também denominados de antiadrenérgicos ou

bloqueadores adrenérgicos, devido ligar-se aos receptores adrenérgicos, mas, impede que o

agonista natural exerça sua atividade. Portanto, são os antagonistas competitivos que inibem

direta ou indiretamente, de modo seletivo, certas respostas da atividade nervosa adrenérgica,

da adrenalina, da noradrenalina e de outras aminas simpaticomiméticas. Pode-se também

encontrar a citação de bloqueadores adrenérgicos neuronais como sinônimo de

antiadrenérgicos ou o termo adrenolítico relativo à droga que se opõe aos efeitos da





19

adrenalina circulante, e, ainda, a palavra simpatolítico refere-se à droga que se apõe aos

efeitos das atividades dos adrenérgicos.

De acordo com o tipo de receptor e local de ação, os antiadrenérgicos também podem

ser classificados em: Alfa-bloqueadores – beta-bloqueadores – fármacos que afetam a

captura ou a liberação do neurotransmissor.

Assim, de acordo com o receptor que tem sua ação diminuída ou inibida, os alfa-

bloqueadores podem ser denominados também de: antialfa-adrenérgicos ou alfa-inibidores ou

alfa-líticos, ou bloqueadores alfa. E, os beta-bloqueadores podem ser denominados também

de antibeta-adrenérgicos ou betalíticos ou bloqueadores beta ou beta-inibidores.

3. SISTEMA NERVOSO CENTRA (SNC) O SNC O Sistema Nervoso Central (SNC) funciona como processador de

informação, mantendo a hemostasia de vários sistemas, regulando funções

vegetativas e possibilitando raciocínios lógicos, julgamento e comunicação

simbólica. Recebe sinais detectados por receptores periféricos e conduzidos por

vias aferentes sensitivas. Analisa, filtra, armazena e relembra essas informações,

programando reações motoras comunicadas por nervos eferentes a órgãos

executores.

As sinapses são áreas especializadas de comunicação entre neurônios ou

entre o neurônio e o efetor. Os neurotransmissores ficam concentrados em

vesículas após a produção, quando o neurônio é estimulado e ocorre a

despolarização de sua membrana, são liberados na fenda sináptica, ativando

receptores que podem causar tanto a estimulação quanto a inibição da próxima

célula; em seguida, esses mensageiros liberados são inativados por mecanismos

distintos, cessando suas ações. As drogas que agem no SNC podem agir em

diferentes locais ou etapas da neurotransmissão: na síntese dos

neurotransmissores ou na sua estocagem, liberação, interação com receptores, no

metabolismo e também na receptação dos mesmos.

Tipos de vias:

- Excitatórias (despolarização): aumento na permeabilidade ao sódio e ao

potássio, causando liberação de neurotransmissores.

- Inibitórias (hiperpolarização): aumento da permeabilidade aos íons de cloro

que fluem para dentro das células, diminuindo a liberação de neurotransmissores.





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No quadro 1 é possível observar o neurotransmissor com sua localização e

respectiva função.

Quadro1. Principais agentes neurotransmissores do sistema nervos central

3.1 PRINCIPAIS PATOLOGIAS E FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNC As alterações da função cerebral, sejam primárias ou secundárias às disfunções de

outros sistemas, são uma importante preocupação da sociedade humana e um campo no

qual a intervenção desempenha papel chave.

Explorar a fisiopatologia das doenças é fundamental para conhecer o mecanismo

de ação dos fármacos que atuam nelas.

3.1.1 ESQUIZOFRENIA e ANTIPSICÓTICOS

A esquizofrenia é uma das mais intrigantes e também estudadas condições

psiquiátricas. A riqueza psicopatológica e as características clínicas, tais como o seu

início na adolescência e o curso deteriorante sem grandes alterações neurológicas,

despertam curiosidade e geram um número considerável de pesquisas sobre os

processos neurofisiológicos envolvidos na doença.

As principais características clínicas são:

-Sintomas positivos: delírios (muitas vezes de natureza paranoide), alucinações,

geralmente sob a forma de vozes que costumam ter mensagem acusadora, distúrbio do

pensamento, compreendendo sequencias de pensamentos turbulentos, sentenças

truncadas e conclusões irracionais, algumas vezes associadas à sensação de que os





21

pensamentos são inseridos ou retirados por uma ação externa, comportamentos anormais

como movimentos estereotipados e, ocasionalmente, comportamentos agressivos.

-Sintomas negativos: retraimento dos contatos sociais, nivelamento das respostas

emocionais.

Além de déficits da função cognitiva, juntamente com ansiedade e depressão,

levando ao suicídio em cerca de 10% dos casos.

Atualmente, uma das hipóteses mais aceitas como sendo relacionadas na

patogenia da esquizofrenia fala de uma combinação de hiperfunção da dopamina e

hipofunção dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco

esclarecido dos receptores da serotonina (5HT2) e um balanço entre esses receptores

com os receptores dopamínicos (D2).

Os fármacos antipsicóticos são usados para o tratamento da esquizofrenia. Os

principais fármacos antipsicóticos típicos (bloqueiam somente os receptores D2) são:

Clorpromazina, Levomepromazina, Triflupromazina, Tioridazina, Flufenazina,

Trifluoperazina, Perfenazina, Pipotiazina, Tiotixeno, Haloperidol, Droperidol, Triperidol.

A expressão “antipsicótico atípico” é utilizada para descrever os agentes mais

efetivos e associados a riscos significativamente menores de efeitos extrapiramidais, e

por bloquearem os receptores D2 e de outras monoaminas, tais como os de 5HT-2. Os

representantes deste grupo são: Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Respiridona, em

pequenas doses.

Na atualidade são conhecidas cinco vias ou sistemas dopaminérgicos importantes

no cérebro:

A primeira via – a mais estreitamente relacionada ao comportamento – é a via

mesolímbico-mesocortical, que se projeta dos corpos celulares próximos da substância

negra para o sistema límbico e neocórtex.

A segunda via – a via nigroestriatal – consiste em neurônios que se projetam da

substância negra até o caudado e o putame; essa via está envolvida na coordenação dos

movimentos voluntários.

A terceira via – o sistema tuberoinfundibular – liga os núcleos arqueados e

neurônios periventriculares ao hipotálamo e à hipófise posterior. A dopamina liberada por

esses neurônios inibe fisiologicamente a secreção de prolactina.





22

A quarta via dopaminérgica – a via medularperiventricular – consiste em neurônios

no núcleo motor do vago, cujas projeções ainda não estão bem definidas. Esse sistema

pode estar envolvido no comportamento da alimentação.

A quinta via – a via incerto-hipotalâmica – estabelece conexões entre a zona

incerta medial e o hipotálamo e a amígdala.

A esquizofrenia e transtornos esquizofreniformes podem ser manejados em dois

momentos distintos: fase aguda e fase de manutenção.

Na fase aguda (surto psicótico), o objetivo do tratamento é o alívio e redução dos

sintomas, com melhora do funcionamento social do indivíduo. O tratamento visa evitar

danos advindos da agressividade e permitir rápido retorno a melhor nível de

funcionamento. Medicamentos antipsicóticos (principalmente os mais sedativos) são

indicados em quase todos os episódios psicóticos agudos. Os benzodiazepínicos podem

ser administrados juntamente com antipsicóticos para evitar os efeitos colaterais nesta

fase. Embora seja importante que o paciente participe da decisão quanto ao uso de

medicamentos, no surto psicótico sua administração costuma ser feita

independentemente do desejo do paciente. Do ponto de vista de eficácia e segurança, os

antipsicóticos convencionais e alguns dos novos, como a risperidona, são opções para

tratamento inicial da esquizofrenia.

Na fase de manutenção, objetiva-se manter o paciente assintomático ou ainda

melhorar o nível de funcionamento e a qualidade de vida, além de reduzir as recaídas. Em

pacientes com pouca adesão ao tratamento, formas intramusculares de depósito - que

permitem grande espaçamento entre doses – constituem alternativa.

Quando o paciente não responde a tentativas adequadas (4 a 6 semanas com

doses plenas) de pelo menos dois antipsicóticos, fica caracterizada a refratariedade,

indicação para uso de clozapina. Em pacientes com contra-indicação ao emprego desse

medicamento, pode-se considerar o uso de olanzapina ou a associação de antipsicóticos

com lítio, carbamazepina, ácido valpróico ou benzodiazepínico.

Os sintomas positivos da esquizofrenia (delírios e distúrbios do pensamento) são

mais passíveis de responder à terapia com antipsicóticos típicos. Já os sintomas

negativos (isolamento social e diminuição das respostas emocionais) respondem mais

favoravelmente às drogas antipsicóticas atípicas.





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Mecanismo de ação das drogas antipsicóticas (fig.6): Todas as drogas

antipsicóticas típicas são antagonistas ao nível dos receptores D2 pós-sinápticos da

dopamina. Os antipisicóticos atípicos também bloqueiam outros receptores de

monoaminas, particularmente 5HT. A clozapina também bloqueia os receptores D4.

A ativação pela dopamina dos receptores D2 pós-sinápticos inibe a produção de

adenilato ciclase através das proteínas Gi, o que impede a conversão de ATP em AMPc,

e consequentemente, interrompe a ativação da proteína cinase C. Além disso, ativa os

canais de K+ (hiperpolarização celular) e suprime as correntes dos canais de Ca+

controlados por voltagem, caracterizando um efeito inibitório.

A inibição desses receptores pelos fármacos antipsicóticos faz com que o ATP

passe a ser convertido em AMPc e este aumente a atividade da proteína cinase C. A PKC

por sua vez fosforila os canais de K+, determinando seu fechamento e a repolarização

sináptica. O resultado desse evento é o favorecimento dos processos de despolarização

da membrana com a consequente inibição dos sintomas positivos da doença.

Por outro lado, os autoreceptores D2 (pré-sinápticos) suprimem a síntese de

dopamina ao reduzir a fosforilação da tirosina-hidroxilase (enzima necessária à síntese de

dopamina a partir da tirosina). Além disso, limitam a liberação de dopamina através da

modulação dos canais de K+ e Ca+. O aumento da abertura dos canais de K+ resulta em

uma maior corrente que hiperpolariza o neurônio, de modo que é necessária uma maior

despolarização para atingir o limiar de descarga. A diminuição da abertura dos canais de

Ca+ resulta em níveis diminuídos de Ca+ intracelular. Como o cálcio é necessário para o

deslocamento da vesícula sináptica e sua fusão com a membrana pré-sináptica, a

diminuição das concentrações intracelulares de cálcio resulta em liberação diminuída de

dopamina. Esses receptores são alvos das pesquisas de novos fármacos para o

tratamento da esquizofrenia.

Os antipsicóticos levam dias ou semanas para exercer seus efeitos. Isto se dá

devido ao fato de possuírem uma meia vida longa, e pelo fato de que um fármaco alcança

níveis estáveis somente após aproximadamente 5 tomadas.

No homem, o efeito das drogas antipsicóticas consiste em produzir um estado de

apatia e menor iniciativa. O indivíduo mostra menos emoções, demora a responder a

estímulos externos e tende a adormecer. Entretanto, é facilmente despertado e pode





24

responder com precisão a eventuais perguntas, não havendo nenhuma perda acentuada

da função intelectual. As tendências agressivas são fortemente inibidas.

Figura 6. Mecanismo de ação dos receptores D2 da dopamina.

Efeitos colaterais dos antipsicóticos: Os efeitos colaterais comuns à maioria das

drogas antipsicóticas consistem em distúrbios motores extrapiramidais e os distúrbios

endócrinos. O sistema extrapiramidal é constituído pelas vias motoras que conectam o

córtex cerebral com as vias dos nervos espinhais. Quando estimulados produzem

síndrome Parkinsoniotica, acatisia (inquietação incontrolável) e reações distônicas agudas

provavelmente consequentes ao bloqueio dos receptores de dopamina nigroestriais.

A discinesia tardia caracteriza-se principalmente por movimentos involuntários da

face dos membros, aparecendo dentro de vários meses ou anos depois do tratamento

antipsicótico. Pode estar associada à proliferação de receptores de dopamina no corpo

estriado.

A incidência das distonias agudas e da discinesia tardia é menor com os agentes

antipsicóticos atípicos, sendo particularmente baixa com a clozapina. Os distúrbios

endócrinos consistem no aumento da liberação de prolactina, com consequente

amnorréia, galactorréia, teste falso-positivo de gravidez, ginecomastia e diminuição da

libido nos homens. A sedação, a hipotensão e o aumento do peso corporal também são

comuns. Esses efeitos são secundários ao bloqueio dos receptores da dopamina.





25

Outros efeitos colaterais, tais como: boca seca, visão turva e hipotensão, são

devido ao bloqueio de outros receptores, particularmente dos alfa-adrenérgicos e dos

receptores muscarínicos de acetilcolina.

A síndrome maligna antipsicótica é uma reação idiossincrásica rara, porém

potencialmente perigosa.

Clinicamente se observa um grave distúrbio extrapiramidal acompanhado por

intensa hipertermia (de origem central) e distúrbios autonômicos. Leva a óbito numa

proporção de 10% dos casos.

Como os tecidos adiposos liberam lentamente os metabólitos fenotiazídicos

acumulados no plasma, as fenotiazidas podem produzir efeitos por um período de até três

meses após sua interrupção.

Observações: muitos fármacos antagonistas da dopamina (fenotiazinas,

metoclopramida) possuem atividade antiemética, pois existem receptores D2 na área do

bulbo (zona do gatilho quimiorreceptora) associados ao desencadeamento do vômito.

3.1.2 DEPRESSÃO E ANTIDEPRESSIVOS

O termo Depressão pode significar um sintoma, parte de inúmeros distúrbios

emocionais sem ser exclusivo de nenhum deles, pode significar uma síndrome traduzida

por muitos e variáveis sintomas psíquicos e somáticos ou ainda, pode significar uma

doença, caracterizada por alterações afetivas.

A sintomatologia depressiva é muito variada e diferente entre as diferentes

pessoas. A psicopatologia recomenda três sintomas depressivos básicos para o

diagnóstico, os quais dão origem a variadíssimas manifestações de sintomas. Essa tríade

da Depressão seria:

1 – Sofrimento Moral,

2 – Inibição Global e,

Essa variedade sintomática seria a expressão da personalidade de cada um diante

da Depressão. Alguns deprimidos podem apresentar sintomas somáticos, juntamente ou

ao invés dos sintomas emocionais de tristeza, angústia, medo, etc. Esses sintomas físicos

podem ser, por exemplo, dores vagas e imprecisas, tonturas, cólicas, falta de ar, e outras

queixas de caracterização clínica complicada.

Para a dinâmica psíquica destes pacientes somáticos, talvez seja mais fácil

comunicar sua aflição e desespero através dos órgãos, mais do que do discurso. Também





26

em crianças e adolescentes a Depressão pode ser dissimulada sob a forma de um humor

irritável ou rabugento, revoltado e irrequieto, ao invés da tristeza e abatimento.

Outras pessoas podem manifestar sua Depressão com irritabilidade aumentada,

como por exemplo, crises de raiva, explosividade, sentimentos exagerados de frustração,

tendência para responder a eventos com ataques de ira ou culpando os outros.

Na Depressão também é frequente haver prejuízo no ritmo e qualidade do

pensamento, na concentração e na tomada de decisões. Os depressivos podem se

queixar de enfraquecimento da memória ou mostrar-se facilmente distraídos. A

produtividade ocupacional costuma estar prejudicada, notadamente nas profissões

intelectualmente exigentes. Em crianças deprimidas pode haver uma queda abrupta no

rendimento escolar, como resultado da dificuldade de concentração.

Frequentemente existem pensamentos sobre a morte nos quadros depressivos.

Trata-se, não apenas da ideação suicida típica, mas, sobretudo, de preferir estar morto a

viver “desse jeito”. Nos idosos as dificuldades de memória podem ser a queixa principal,

confundindo isso com os sinais iniciais de demência.

A Depressão é caracterizada principalmente por alterações do humor, da

psicomotricidade, da cognição e das funções vegetativas. O quadro clínico do paciente

deprimido é bastante complexo, cheio de sinais e sintomas. Geralmente há humor

deprimido, alterações de apetite e do sono, dificuldades de concentração e pensamentos

de cunho negativo, incapacidade de sentir alegria ou prazer, redução da energia, agitação

psicomotora ou, ao contrário, lentificação, podendo ocorrer ideação suicida e/ou sintomas

psicóticos.

A principal teoria bioquímica da depressão é a hipótese da monoamina, que

estabelece ser a depressão causada por um déficit funcional dos transmissores das

monoaminas (noradrenalina e/ou 5-HT) em certos locais do cérebro, ao passo que a

mania resulta de um excesso funcional. Apesar de a hipótese da monoamina em sua

forma mais simples não ser mais sustentável como explicação para a depressão, a

manipulação farmacológica da transmissão de monoaminas continua sendo a abordagem

terapêutica mais bem sucedida.

O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica se dá através do bloqueio da

recaptação da NE e da 5HT no neurônio pré-sináptico ou ainda, através da inibição da

Monoaminaoxidase (MAO) que é a enzima responsável pela inativação destes





27

neurotransmissores. Será, portanto, nos sistemas noradrenérgico e serotoninérgico do

Sistema Límbico o local de ação das drogas antidepressivas empregadas na terapia dos

transtornos da afetividade.

Antidepressivos tricíclicos (ADT): (imipramina, desipramina, clomipramina,

amitriptilina, nortriptilina, protriptilina) O principal efeito do TCA consiste em bloquear a

recaptação de aminas (noradrenalina e/ou 5-HT) pelas terminações nervosas pré-

sinápticas através de sua competição pelo sítio de ligação da proteína transportadora. Foi

sugerido que a melhora dos sintomas emocionais reflete principalmente uma

potencialização da transmissão mediada pela 5-HT, e o alívio dos sintomas biológicos

resulta da facilitação da transmissão noradrenérgica.

Parece haver também, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuição do número

de receptores pré-sinápticos do tipo Alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria a

liberação de NE.

Os TCA produzem acentuada potencialização dos efeitos do álcool por motivos que

ainda não estão bem esclarecidos, podendo ocorrer a morte devido depressão

respiratória. Os TCA também interagem com vários agentes anti-hipertensivos tendo

consequências potencialmente perigosas, razão pela qual sua administração a pacientes

hipertensos exige rigorosa monitorização. Além disso, não devem ser administrados junto

com IMAO.

Os ADT são potentes anticolinérgicos e por esta característica seus efeitos

colaterais são explicados. Efeitos colaterais importantes: sedação (bloqueio H1),

hipotensão postural (bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos), boca seca, visão turva,

constipação (bloqueio muscarínico).

Inibidores seletivos da captação de 5-HT: As drogas desse tipo (denominadas

SSRI – inibidores seletivos da recaptação de serotonina) incluem a fluxetina, a

fluvoxamina, a paroxetina e a sertralina. Na atualidade a fluoxetina é o agente

antidepressivo mais prescrito. Além de exibir seletividade para a captação de 5-HT em

relação a captação de noradrenalina, tem menos tendência a causar efeitos colaterais

anticolinérgicos em comparação com os TCA e são menos perigosos em superdosagem.

O efeito antidepressivo dos ISRS parece ser consequência do bloqueio seletivo da

recaptação da serotonina (5-HT).





28

Os efeitos colaterais comuns consistem em náuseas, anorexia, insônia, perda da

libido e falta de orgasmo. Pode ocorrer uma perigosa “reação da serotonina” (hipertermia,

rigidez muscular, colapso cardiovascular) se forem administrados com IMAO.

Inibidores da MAO (IMAO): (fenelzina, tranilcipromina, iproniazida, pargilina,

clorgilina, selegilina, moclobemida) A monoamina oxidase, juntamente com a catecol-

Ometiltransferase, são as principais enzimas de degradação das catecolaminas.

No interior dos neurônios simpáticos, a MAO controla o conteúdo de dopamina e

noradrenalina, e a reserva liberável de noradrenalina aumenta quando a enzima é inibida.

O principal efeito dos IMAO consiste em aumentar as concentrações

citoplasmáticas das monoaminas (5-HT, noradrenalina e dopamina) nas terminações

nervosas (principalmente do cérebro), sem afetar acentuadamente as reservas

vesiculares que formam o reservatório passível de liberação com a estimulação nervosa.

Nos seres humanos normais, os IMAO causam aumento imediato da atividade motora, e

verifica-se o aparecimento de euforia e de excitação no decorrer de poucos dias. Isto se

opõe à ação dos TCA, que só causam sedação e confusão quando administrados a

indivíduos sem depressão.

A ação desses medicamentos é de longa duração (semanas), em virtude da

inibição irreversível da MAO. A moclobemida possui curta duração.

Os principais efeitos colaterais são a hipotensão postural (bloqueio simpático),

efeitos semelhantes ao da atropina, aumento do peso corporal, estimulação do SNC,

causando inquietação, insônia, lesão hepática (rara). A superdosagem aguda causa

estimulação do SNC, e algumas vezes convulsões.

Pode ocorrer uma resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina

(Reação do queijo) A tiramina é normalmente metabolizada pela MAO localizada no trato

gastrintestinal e no fígado. Em pacientes que fazem uso dos inibidores da MAO, a

tiramina é absorvida no intestino, transportada pelo sangue e captada por neurônios

simpáticos, onde é transportada até as vesículas sinápticas pelo VMAT (transportador

vesicular de monoaminas – transporta noradrenalina citosólica para o interior das

vesículas). Através desse mecanismo, um estímulo agudo com grandes quantidades de

tiramina pode provocar deslocamento agudo da noradrenalina vesicular e liberação não

vesicular maciça de noardrenalina das terminações nervosas, através de reversão





29

dotransportador de noradrenalina. Os IMAO não devem ser administrados juntamente

com os TCA e SSRI.

Antidepressivos atípicos: (nomifensina e maprotilina, mianserina, trazodona e

bupropiona) Esses fármacos são heterogêneos. Não possuem um mecanismo de ação

em comum. Alguns são bloqueadores fracos da captação de monoamina, ao passo que

outros atuam através de mecanismos desconhecidos. A maioria é de ação bastante curta.

Os efeitos indesejáveis e a toxidade aguda variam, mas são menores do que a dos TCA.

3.1.3 ANSIEDADE E ANSIOLÍTICOS

A ansiedade consiste em um estado que pode ser considerado normal ou

patológico, sendo muitas vezes difícil estabelecer um limite preciso entre a normalidade e

a anormalidade. Geralmente, fundamentase em algumas manifestações da ansiedade

para melhor avaliação do paciente, por exemplo, a informação de que se encontra

ansioso, a agitação, a inquietação, distúrbios do sono e/ou gastrintestinais, a taquicardia,

e, a sudorese.

A ansiedade pode ser originada de temor e/ou de uma fonte imprecisa, levando a

um estado de apreensão ou tensão, denominada estado de ansiedade podendo ocorrer

com ou sem sintomas físicos. O distúrbio do pânico corresponde ao estado de ansiedade

em que ocorre episódio de medo insuportável associado a sintomas somáticos mais

intensos, como o tremor, a dor torácica e a sudorese, inclusive interferindo nas atividades

produtivas. Enquanto nos episódios de ansiedade moderada, comuns na vida moderna,

muitas vezes, não existe a necessidade do uso de fármacos, quando ocorrem sintomas

de ansiedade grave e crônica, inclusive debilitante, sem melhora com aconselhamento

médico e/ou terapias de comportamento, torna-se necessário o tratamento farmacológico.

O aumento do tônus muscular constitui uma característica comum dos estados de

ansiedade, o que contribui para a ocorrência de dores musculares ou não, incluindo a

cefaleia que frequentemente acometem os pacientes ansiosos. Embora existam muitos

estudos sobre os estados ansiosos, qualquer que seja o fator responsável e a etiologia, a

ansiedade é provocada pelo desequilíbrio entre os mediadores estimulantes, e,

depressores centrais.

Os fármacos psicotrópicos também chamados de psicofármacos, psicoativos ou

psicoterápicos são os modificadores seletivos do sistema nervoso central usados no

tratamento de distúrbios psíquicos que podem deprimir ou estimular seletivamente a





30

atividade mental, exercendo a ação no hipotálamo, no tronco cerebral, e, provavelmente

em outras partes subcorticais do cérebro compreendidas na coordenação do

comportamento emocional.

Os psicofármacos mais usados pertencem às seguintes classes:

- Ansiolíticos e hipnóticos

– Antipsicóticos

- Antidepressivos – fármacos para a sintomatologia neurovegetativa.

Os fármacos ansiolíticos e hipnóticos são também conhecidos como sedativos-

hipnóticos (alguns autores chamam de tensiolíticos ou ansiolíticos ou tranquilizantes

menores), pois, o mesmo fármaco pode exercer ambas as funções (sedativo e hipnótico)

dependendo do método de uso e da dose empregada. Em doses elevadas são utilizados

também para induzir a anestesia cirúrgica.

As principais classes destes fármacos correspondem aos benzodiazepínicos,

ciclopirrolonas, imidazopiridínicos, valepotriatos, derivados pirimidilpiperazínico, e, outros

fármacos hipnóticos não-benzodiazepínicos e não-barbitúricos, sendo a mais importante a

classe dos benzodiazepínicos, utilizada no tratamento da ansiedade e da insônia.

A classe dos barbitúricos que anteriormente pertencia ao grupo dos fármacos

ansiolíticos e hipnóticos, atualmente, encontra-se incluída entre os fármacos que são

utilizados no tratamento da epilepsia como o fenobarbital (Gardenal), e, utilizados na

anestesia como o tiopental (Thionembutal) (Thiopental). Os barbitúricos não são mais

recomendados como ansiolítico ou hipnótico devido induzirem elevado grau de

dependência e tolerância, com graves sintomas de abstinência, risco de superdosagem

perigosa e inibirem de modo acentuado as enzimas hepáticas necessárias à

metabolização de fármacos. A síndrome de abstinência de barbitúricos é muito mais

grave do que a de opiáceos, provocando tremores, fraqueza, ansiedade, inquietação,

náuseas e vômitos, convulsões, delírio e parada cardíaca que pode ser fatal.

Benzodiazepínicos: Embora todos os fármacos benzodiazepínicos apresentem

efeitos sedativos ou calmantes, ainda não existindo fármaco ansiolítico não sedativo, nem

todos estes fármacos são úteis como agentes hipnóticos. Os benzodiazepínicos possuem

a estrutura química básica em um anel incomum de sete átomos unido a um anel

aromático, com quatro grupos principais substituídos que podem modificados sem a perda





31

da atividade, são lipossolúveis, sendo rápida e completamente absorvidos após a

administração oral.

Ainda não se encontra bem esclarecido o mecanismo de ação dos

benzodiazepínicos, mas, acredita-se que intensifiquem ou facilitem a ação

neurotransmissora nos receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA), que consiste no

principal transmissor inibitório no cérebro, possuindo uma distribuição bastante uniforme

em todo o cérebro e ocorre em quantidade muito pequena nos tecidos periféricos. Os

benzodiapenínicos, portanto, potencializam o efeito inibitório do GABA, tanto pré como

pós-sináptica em todas as regiões do SNC.

O GABA é formado a partir do glutamato pela ação da GAD (ácido glutâmico

descarboxilase) que é uma enzima encontrada somente em neurônios que sintetizam

GABA no cérebro. Possivelmente, cerca de 30% de todas as sinapses no SNC tem como

transmissor o GABA.

Os efeitos mais importantes dos benzodiazepínicos ocorrem sobre o sistema

nervoso central e consistem em: diminuição da ansiedade e da agressão – sedação e

indução do sono – diminuição da coordenação e do tônus muscular – efeito

anticonvulsivante.

Estes fármacos não possuem efeitos antidepressivos nem atividade antipsicótica e

constituem os sedativos-hipnóticos de escolha devido à eficácia e segurança.

Os principais benzodiazepínicos podem ser classificados em dois grupos, um grupo

com ação predominante ansiolítica, e, outro com ação predominante hipnótica.

Benzodiazepínicos com ação predominante ansiolítica: Clordiazepóxido

(Psicosedin) - diazepam (Dienpax) (Valium) (Kiatrium) – clonazepam (Rivotril) –

bromazepam (Lexotan) (Somalium) – alprazolam (Frontal) (Tranquinal) – clobazam

(Frisium) (Urbanil) – cloxazolam (Olcadil) - lorazepam (Lorax) (Lorium) (MaxPax) –

clorazepato dipotássico (Tranxilene).

Benzodiazepínicos com ação predominante hipnótica: Flurazepam (Dalmadorm) –

flunitrazepam (Rohypnol) – estazolam (Noctal) – midazolam (Dormonid) – nitrazepam

(Sonebon) (Nitrazepol) (Sonotrat).

O clordiazepóxido, usado por via oral, possui ação prolongada (um a três dias), é

também usado como medicação pré-anestésica e no tratamento agudo da síndrome de

abstinência do álcool.





32

O diazepam, utilizado por via oral e parenteral, também com ação prolongada,

além de também usado como medicação pré-anestésica e no tratamento agudo da

síndrome de abstinência do álcool, constitui o fármaco de escolha para a interrupção das

convulsões da epilepsia.

O uso prolongado do diazepam pode provocar a ginecomastia e tem ocorrido a

trombose venosa e flebite no local da administração endovenosa, devendo ser

administrada em veias calibrosas, principalmente em casos de interrupção das

convulsões, EV em bolus. Por via intramuscular, a administração de diazepam através do

músculo deltóide leva a absorção mais rápida do que quando administrada no quadríceps

ou nos glúteos, pois, o diazepam é considerado um fármaco que tem a absorção

imprevisível e lenta pela via intramuscular.

O clonazepam (com a meia-vida de 32 a 38 horas) é útil no tratamento das crises

de ausência e no tratamento crônico da epilepsia, usado por via oral.

O bromazepam, utilizado por via oral, possui meia-vida em média de 20 horas.

O alprazolam (com meia-vida de 11,1 horas em jovens, e, 19 horas em idosos) é

útil também no tratamento do distúrbio do pânico, utilizado por via oral.

O clobazam apresenta a meia-vida de cerca de 20 horas, utilizado por via oral.

O lorazepam, utilizado por via oral, possui a meia-vida variável entre 8 a 25 horas,

podendo ser também utilizado no tratamento de convulsões associadas com a abstinência

de álcool.

Em alguns pacientes tem sido relatada a ocorrência de depressão e a maioria dos

usuários não consegue conciliar o sono com a suspensão do fármaco, conseguindo

somente depois de alguns dias após a suspensão. O lorazepam causa sintomas de

abstinência mais graves e com maior freqüência.

O clorazepato dipotássico possui a meia-vida prolongada (40 horas, usado por via

oral e seus metabólitos permanecem no sangue após dias ou até semanas), sendo útil

também no tratamento agudo da síndrome de abstinência do álcool, e, no tratamento das

crises epilépticas.

O flurazepam possui a ação prolongada (um a três dias ou cerca de 85 horas),

utilizado por via oral unicamente para o tratamento da insônia, aumentando a duração do

sono, e, reduz tanto o tempo de indução do sono, como reduz o número de despertares

noturnos. Também melhora o sono mesmo após a interrupção do uso do fármaco.





33

O flunitrazepam (com meia-vida em média de 19 horas) é utilizado por via oral no

tratamento da insônia, e, por via parenteral, como pré-medicação em anestesiologia

(intramuscular), e, na indução ou manutenção da anestesia (endovenosa).

O estazolam possui ação intermediária (meia-vida de 10 a 20 horas) sendo

utilizado por via oral no tratamento da insônia leve a moderada.

O midazolam, utilizado por via oral e parenteral, possui meia-vida ultra-curta

(menos de 6 horas), sendo utilizado também como anestésico endovenoso, e, por via

intramuscular para a sedação pré-anestésica.

O nitrazepam possui a meia-vida de 25 horas, utilizado por via oral no tratamento

da insônia.

Os principais efeitos adversos dos benzodiazepínicos constituem a sonolência e a

confusão, mas podem ocorrer amnésia e comprometimento da coordenação, podendo

comprometer o desempenho do trabalho e a capacidade de dirigir veículos no dia

seguinte ao uso do fármaco.

Com todos os benzodiazepínicos pode ocorrer a tolerância, ou seja, a necessidade

do aumento gradual da dose necessária para produzir o efeito desejado. A interrupção do

tratamento deve ser gradual ou substituindo por outro benzodiazepínico de ação mais

curta, pois, a interrupção do tratamento, depois de várias semanas ou meses, provoca o

aumento dos sintomas de ansiedade, cefaléia, agitação, irritabilidade, depressão,

inclusive tremor e vertigem, e, com a abstinência dos benzodiazepínicos podem ocorrer

convulsões devido à dependência.

3.1.4 EPLEPSIA E ANTIEPLÉPTICOS

O evento característico da epilepsia é a convulsão, que está associada à descarga episódica de

alta frequência de impulsos por um grupo de neurônios no cérebro. O local da descarga primária e

a extensão de sua propagação é que determinam os sintomas, que vão desde um breve lapso de

atenção até uma crise convulsiva completa, que dura vários minutos. Os sintomas particulares

produzidos dependem da função da região cerebral que está afetada.

A classificação clínica aceita da epilepsia reconhece duas categorias: as crises convulsivas

parciais e as convulsões generalizadas, embora haja alguma superposição e muitas variedades

em cada uma.

As convulsões parciais são crises em que a descarga começa localmente e, com

frequência, permanece localizada. As convulsões generalizadas envolvem todo o cérebro,





34

incluindo o sistema reticular, produzindo, assim, uma atividade elétrica anormal em ambos os

hemisférios. A perda imediata da consciência é característica das convulsões generalizadas.

As principais categorias são as convulsões tônico-clônicas e as ausências. A convulsão

tônico-clônica consiste numa vigorosa contração inicial de toda a musculatura, causando espasmo

extensor rígido. A respiração é interrompida, e, com frequência, ocorrem defecção, micção e

salivação. Essa fase tônica tem duração de cerca de um minuto e é acompanhada de uma série

de espasmos sincrônicos violentos, que desaparecem gradualmente em 2 – 4 minutos. O paciente

permanece inconsciente durante alguns minutos e, a seguir, recupera-se gradualmente, sentindo-

se mal e confuso.

As crises de ausência ocorrem em crianças; são muito menos dramáticas, mas podem

ocorrer mais frequentemente do que as crises tônico-clônicas. O paciente interrompe bruscamente

o que quer que esteja fazendo, parando algumas vezes de falar no meio de uma frase, e

demonstra um olhar fixo e vazio por alguns segundos, com pouco ou nenhum distúrbio motor. O

paciente não tem consciência daquilo que o cerca e recupera-se subitamente, sem nenhum pós-

efeito.

A descarga epiléptica repetida pode causar morte neuronal (excitotoxicidade).

Do ponto de vista farmacológico, existe uma distinção clara entre os fármacos que são

eficazes nas crises de ausência e os que são eficazes em outro tipo de epilepsia, apesar de a

maioria exibir pouca seletividade com relação às outras subdivisões clínicas.

Com a terapia farmacológica ótima, a epilepsia é totalmente controlada em cerca de 75%

dos pacientes. Dois mecanismos principais parecem ser importantes na ação das drogas

anticonvulsivantes:

a) potencialização da ação do GABA (neurotransmissor inibitório). Isto pode ser obtido por uma

potencialização da ação pós-sináptica do GABA (fenobarbital e benzodiazepínicos), inibição da

GABA transaminase (vigabatrina) ou uso de drogas com propriedades diretas GABA-agonistas;

b) inibição da função dos canais de sódio, reduzindo a excitabilidade elétrica das membranas

celulares, possivelmente através do bloqueio uso-dependente dos canais de sódio (fenitoína,

carbamazepina, valproato e lamotrigina).

Fenitoína e Carbamazepina: A fenitoina atua diretamente sobre os canais de Na+,

diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu estado inativado para o estado

fechado. O canal de sódio existe em três conformações – fechada, aberta e inativada e a

probabilidade de um canal existir em cada um desses estados depende do potencial de

membrana. Ao diminuir a velocidade de recuperação do estado inativado para o estado

fechado, a fenitoína aumenta o limiar dos potenciais de ação e impede a descarga





35

repetitiva. O efeito resultante é a estabilização do foco da convulsão ao impedir o desvio

despolarizante paroxístico que inicia a convulsão parcial.

Além disso, a fenitoína impede a rápida propagação da atividade convulsiva para

outros neurônios, respondendo pela sua eficácia nas convulsões secundariamente

generalizadas.

A fenitoina atua sobre os canais de sódio de uma maneira dependente do uso, por

conseguinte, apenas os canais que estão abertos e fechados em alta frequência têm

probabilidade de serem inibidos. Essa dependência diminui os efeitos da fenitoína sobre a

atividade neuronal espontânea e evita muito dos efeitos adversos observados com os

potencializadores do GABAa (que não são dependentes do uso). Esse fármaco é utilizado

no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas. Não é utilizada nas crises de

ausência.

A carbamazepina atua de maneira semelhante à fenitoína, sendo utilizada nas

convulsões parciais devido a sua ação dupla na supressão dos focos convulsivos e

prevenção da propagação da atividade.

Etossuximida: A etossuximida reduz as correntes dos canais de cálcio tipo T de baixo

limiar de maneira dependente da voltagem. O canal de cálcio do tipo T é despolarizado e

inativado durante o estado de vigília. Nas crises de ausência, acredita-se que a

hiperpolarização paroxística ativa o canal no estado de vigília, iniciando as descargas que

caracterizam esse tipo de convulsão.

A etossuximida é utilizada nas crises de ausências não complicadas, não sendo

efetiva para o tratamento das convulsões parciais ou generalizadas secundárias.

Ácido Valpróico: O ácido valpróico diminui a velocidade de recuperação dos canais de

Na+ do estado inativado. Em concentrações ligeiramente mais altas, limita a atividade do

canal de cálcio do tipo T de baixo limiar. Outro mecanismo de ação proposto ocorre em

nível do metabolismo do GABA. Ele aumenta a atividade da ácido glutâmico

descarboxilase, a enzima responsável pela síntese do GABA, enquanto inibe a atividade

das enzimas que degradam o GABA. Acredita-se que esses efeitos em conjunto,

aumentam a disponibilidade de GABA na sinapse e, portanto, aumentam a inibição

mediada pelo GABA.





36

Talvez em virtude de seus numerosos locais potenciais de ação, o ácido valpróico

é um dos agentes antiepilépticos mais efetivos no tratamento de pacientes com

síndromes de epilepsia generalizada com tipos mistos de convulsão.

Gabapentina: A gabapentina é um análogo estrutural do GABA, e visa aumentar a

inibição mediada pelo GABA. Todavia, o principal efeito anticonvulsivante da gabapentina

parece ocorrer através da inibição dos canais de cálcio, resultando em diminuição da

liberação de neurotransmissores (glutamato e aspartato).

A gabapentina não parece ser um agente antiepiléptico particularmente efetivo para

a maioria dos pacientes.

Benzodiazepínicos: Diazepam, Lorazepam,Midazolam e Clonazepam, aumentam a

afinidade do GABA pelo receptor GABAa e intensificam a regulação do canal de GABAa

na presença de GABA, aumentando, assim, o influxo de Cl- através do canal . Essa ação

tem o duplo efeito de suprimir o foco da convulsão (através da elevação do limiar do

potencial de ação) e de fortalecer a inibição circundante.

Esses fármacos são apropriados para o tratamento das convulsões parciais e

tônico-clônicas, porém devido aos seus efeitos colaterais são empregados tipicamente

apenas para interrupção aguda das convulsões.

O diazepam, administrado por via intravenosa, é utilizado no tratamento do estado

de mal epiléptico, uma condição potencialmente fatal, em que ocorrem crises epilépticas

quase sem interrupção. Sua vantagem nessa situação reside na sua ação muito rápida

em comparação com outros agentes antiepilépticos. A maioria dos benzodiazepínicos

possui efeito sedativo demasiado e efeito antipsicótico muito curto, o que inviabiliza o seu

emprego na terapia antiepiléptica de manutenção.

Barbitúricos: O fenobarbital liga-se a um sítio alostérico no receptor de GABAa e,

portanto, potencializa a ação do GABA endógeno ao aumentar acentuadamente a

duração de abertura dos canais de Cl-. Esse aumento da inibição mediada pelo GABA,

semelhante ao dos benzodiazepínicos, pode explicar a eficiência do fenobarbital no

tratamento das convulsões parciais e tônicoclônicas.

Esse fármaco é utilizado primariamente como fármaco alternativo no tratamento

das convulsões parciais e tônicoclônicas. Entretanto, devido a seus efeitos sedativos

pronunciados, o uso clínico de fenobarbital diminui com a disponibilidade de medicações

antiepilépticas mais efetivas.





37

ANEXOS VIA EMAIL. REFERÊNCIAS:

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farmacologia e farmÁcia clÍnica -...

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