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Farmacologia Clínica das Doenças Tropicais

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Farmacologia Clínica das Doenças Tropicais

PROTOZOÁRIOS

Prof. Dra. Priscila de Faria PintoProf. Adjunta Departamento de BioquímicaInstituto de Ciências Biológicas UFJFLaboratório de Estrutura e Função de Proteí[email protected]@yahoo.com.br

Comensalismo é representado por uma associação frouxa entre dois seres sem ocorrer prejuízo para eles, em que o comensal tem assegurado a sua nutrição;

Parasitismo representa a relação ecológica que acontece entre indivíduos de espécies diferentes, em que pode ser observada, além de associação intrínseca e duradora, uma dependência metabólica de grau variável.

Principais Protozoários

Giardia lamblia - giardíase;

Trichomonas vaginalis - tricomoníse;

Entamoeba hystolitica – amebíase;

Leishmania sp – leishmaniose;

Trypanossoma cruzi – doença de Chagas;

Plasmodium sp – malária;

Toxoplasma gondi – toxoplamose.

Amebíase

Agente etiológico - Entamoeba histolytica.

Reservatório - O homem.

Período de incubação - Entre 2 a 4 semanas, podendo variar dias, meses ou anos.

Período de transmissibilidade - Quando não tratada, pode durar anos.

Comensais de interesse

Endolimax nana;

Entamoeba coli;

Iodamoeba butschlii;

São adquiridos igualmente aos parasitas intestinais patogênicos.

Podem estar presentes nos resultados dos exames coproparasitologicos.

http://www.parasitologiaclinica.ufsc.br/index.php/info/conteudo/fotografias/trofozoitos-enana/

Leitura de apoio

Protozoário comensal em amostra fecal: parâmetro para prevenção de infecção parasitaria via fecal-oral.

Autoria de Brito , A.M e colaboradores.

Revista:Scire Salutis, Aquidabã, v.3, n.2, p.17-22, 2013. DOI: http://dx.doi.org/10.6008/ESS2236-9600.2013.002.0002

Tratamento

Formas intestinais:

Secnidazol (1ª opção) via oral – não recomendado para gestantes (1 Trimestre) e lactentes

Metronidazol via oral por 5 dias

TinidazolVO, durante 2 dias, para formas intestinais.

Formas graves: amebíase intestinal sintomática ou Amebíase extra intestinal: MetronidazolVO, 3 vezes/dia, durante 10 dias.

Formas extra-intestinais: Tinidazol

Tricomoníase - CID 10: A59

É um protozoário causador de uma doença sexualmente transmissível mais comum no mundo;

Pouco é conhecido sobre a variabilidade biológica do parasito;

Pode estar associado a transmissão do vírus HIV, promove o nascimento de bebês prematuros, incidência de doença inflamatória pélvica nas mulheres e outras doenças.

Ciclo de transmissão

Tratamento da tricomoníase

Metronidazol

Tinidazol

Usar 2g em dose única, tratar parceiros.

Blastocystis hominis

A blastocitose é caracterizada por um quadro de gastroenterite, dor abdominal, prurido anal, flatulência, náusea, vômito e diarreia de intensidade variável, sem presença de leucócitos ou sangue nas fezes.

http://www.parasitologiaclinica.ufsc.br/index.php/info/conteudo/fotografias/bhominis/

5-NITROIMIDAZÓIS

Formas reduzidas nos grupos nitro;

Lesa a estrutura helicoidal do DNA;

Ruptura e falha na síntese dos ácidos nucleicos;

Atravessam placenta;

São secretados no leite

TINIDAZOL

Metronidazol

Por via oral: pico de plasmático 1-3 horas

Meia vida de 8 horas

Difunde-se rapidamente nos tecidos e líquidos corporais

A maior parte e de excreção urinária.

Age sobre os trofozoítos e não tem atividade sobre os cistos

É metabolizado por microrganismos anaeróbios do TGI, interfere no DNA e provoca apoptose.

METRONIDAZOL

Metronidazol

Entram nas células por difusão;

Para T. vaginalis é ativado no hidrogenossomo;

As ferridoxinas de microorganismos anaeróbicos são responsáveis pela redução do grupo nitro;

Grupos nitro reduzidos lesam: DNA, proteínas e membranas.....

REMUME – Relação de medicamentos municipais

MEDICAMENTO FORMA DE APRESENTAÇÃO

BENZOIL METRONIDAZOL

Suspensão (VO) com 40 mg/mL

METRONIDAZOL Comprimidos de 250 mg

TINIDAZOL Comprimidos 500 mg

Formas comerciais

METRONIDAZOL FLAGYL; FLAZOL

Existe um pró-fármaco comercial – BENZOIL METRONIDAZOL (FLAGYL)

Ação contra – giardia, ameba (intestinais e extra-intestinais) e tricomonas;

SECNIDAZOL UNIGYN; SECNIX; SECNI_PLUS

TINIDAZOL GYNOPAC

Diloxanida (Indisponível no Brasil) Podem ser úteis com pacientes assintomáticos

São utilizados como forma preventiva após a doença ter sido revertida

Atuam diretamente sobre as amebas

Apenas 50% é absorvido

Perfil de segurança: excelente

OUTRAS OPÇÕES

FURAZOLIDONA – Inibe formação de acetil-CoA;

Usar 200 mg – 2 vezes ao dia por 7 dias

Crianças podem 8 mg/ kg/dia por 7 dias

GIARLAN;FURAZOLIDONA

RENAME:

I. Comprimidos de 100 e 200 mg

II. Suspensão oral 50mg/5mL

OUTRAS OPÇÕES

PARAMOMICINA – aminoglicosídeo opção para gestantes

Ação: Inibição da síntese proteica das bactérias, por ligação ao fragmento 30S dos ribossomos.

Pode possuir efeito amebicida na luz intestinal.

Outras terapias para amebíase

Nitroimidazóis;

Paramomicina;

Diloxanida;

Emetina;

Desidroemetina;

Cloroquina;

Teclosana (Falmonox);

Genéricos registrados na ANVISA Benzoilmetronidazol – Suspensão oral de 40

mg/mL (Flagyl)

Metronidazol – Diversas apresentações

I. Gel vaginal 100 mg/g

II. Comprimidos revestidos 250 ou 400 mg

III. Injetável 5 mg/mL

Associações em géis vaginais : metronidazol + nistatina - Colpistatin

Genéricos registrados na ANVISA Secnidazol – Secnidal

I. Pó para suspensão 30 mg/mL

II. Comprimidos revestidos de 500 ou 1000 mg

Tinidazol –

I. Comprimidos revestidos 500 mg

II. Associação Tinidazol (30 mg) + Miconazol

Leishmanioses (CID 10: B55.1)

Manual de Vigilância/MS

imentos aí

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_vigilancia_leishmanios

e_tegumentar_americana_2edicao.pdf

Revista Radis – agosto 2014http://www6.ensp.fiocruz.br/radis/?q=node/5894&revista_radis=Mat%C3%A9ria+da+Capa

“Negligenciadas e emergentes, desconhecidas e mais letais. As leishmanioses — doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania e da família Trypanosomatidae, de modo geral divididas em tegumentar, que ataca a pele e as mucosas, e visceral, que afeta órgãos internos – vêm colocando em questão ações para seu controle e tratamento”.

Leishmaniose Tegumentar Americana Doença parasitária da pele e mucosas, de caráter

pleomórfico, causada por protozoários do gênero Leishmania.

Doença cutâneapápulas, que evoluem para úlceras com fundo granuloso e bordas infiltradas em moldura, que podem ser únicas ou múltiplas, mas indolores.

Forma mucosa infiltração, ulceração e destruição dos tecidos da cavidade nasal, faringe ou laringe.

Agentes Etiológicos

Leishmania (Leishmania) amazonensis – Sua presença amplia-se para o Nordeste (Bahia), Sudeste (Minas Gerais e São Paulo) e Centro-Oeste (Goiás).

Leishmania (Viannia) braziliensis – tem ampla distribuição, do sul do Para ao Nordeste,atingindo também o centro-sul do pais e algumas áreas da Amazônia Oriental.

amastigotas

Vetores

Leishmania (Leishmania) amazonensis –seus principais vetores sao Lutzomyia flaviscutellata, Lutzomyia reducta e Lutzomyia olmeca nociva (Amazonas e Rondonia), tem hábitos noturnos, vôo baixo e são pouco antropofílicos.

Detecção parasito

Reação de

Montenegro

Cultura Meio axênico

“Imprint”

Reação de aglutinação

PCR com oligos de leishmania

Tratamento

Forma Farmaco Esquema

Cutânea Antimoniato IV ou IM – 20 dias

Pentamidina IM – 4mg/Kg/dia até completar 2g (2 em 2 dias)

Anfotericina B 1mg/Kg/dia (2g)

Mucosa Antimoniato IV ou IM – 30 dias

Pentamidina Igual a forma cutânea

Anfotericina B Igual a forma cutânea

Leishmaniose visceral

Muitos infectados apresentam a forma inaparente ou assintomática da doença.

As manifestações clínicas da Leishmaniose Visceral (LV) refletem o desequilíbrio entre a multiplicação dos parasitos nas células do sistema fagocíticomononuclear (SFM), a resposta imunitária do indivíduo e o processo inflamatório subjacente.

Antimoniato de Meglumina

Antimoniais pentavalentes;

Inibem as enzimas da via glicolítica;

Inibem a oxidação de ácidos graxos;

Os antimoniais pentavalentes, apesar de sua comprovada eficácia, apresentam problemas como efeitos colaterais, longa duração da terapia, efetividade diminuída em alguns casos e administração parenteral.

Antimoniato

Os primeiros problemas descritos parecem ser os mais sérios, onde destacam-se principalmente a cardiotoxicidade, a nefrotoxicidade e a hepatotoxicidade, além de fadiga, dores pelo corpo, elevação dos níveis de aminotransferase, pancreatite, artralgia, mialgia, anorexia, náusea, vômitos e cefaléia.

Antimoniais pentavalentes

GLUCANTINE – Aventis

Em caso de superdosagem – DIMERCAPROLcomo antídoto;

Administrar por via intramuscular profunda; com intervalo de 15 dias entre as sessões;

Sessões de 10 a 20 injeções.

GRUPO DOSAGEM

ADULTOS 60 A 100 mg/KgDe 12 a 20 mL solução

CRIANÇAS 2 A 3 mL de solução

Relato de Caso – LerishmanioseMuco-cutânea não curada por uso de Antimoniato Pentavalente -Glucantine

Óbito em caso de leishmaniose

cutâneomucosa após o uso de

antimonial pentavalente.

Oliveira, MC – 2005.

Pentamidina

É um derivado aromático da diamidina, relacionado com a hidroxiestilbamidina.N ão é absorvido pelo TGI e por isso é administrado por via injetável.

Pentamidina

É capturada por um transportador de alta afinidade, dependente de ATP;

Inibição da biossíntese de poliaminas e ligação seletiva ao DNA do cinetoplasto –APOPTOSE;

Liga-se aos tecidos, sendo eliminado lentamente;

Eliminação de 50% após 5 dias;

Toxicidade tardia grave: lesão renal, distúrbios hepáticos, hipoglicemia.

Contra-Indicações

Nefropatas;

Cardiopatas;

Hepatopatas;

Doença de Chagas.

Medula óssea - cães

Pele de cães – lesão marcada por peroxidase

Leishmaniose em Minas Gerais

Em 2004, o estado registrou 1.477 casos de leishmaniose tegumentar, representando uma redução de 30% quando comparado com o ano anterior (1.922).

Com relação à leishmaniose visceral, foram confirmados 666 casos, com incidência de 3,6/100 mil hab. e letalidade de 9,6%.

RENAME

Antimoniato de Meglumina

Ampolas com 300 mg/mL – 5mL/ampola

Isotionato de pentamidina 300mg/Solução -Injetável

Outras opções terapêuticas

Miltefosina;

Pentoxfilina;

Paramomicina;

Estibogluconato de sódio;

Imiquimod - Imidazoquinoleína

Doença de Chagas (CID 10: B57)

Agente etiológico

É o Trypanosoma cruzi, protozoário flagelado da ordem Kinetoplastida, família Trypanosamatidae, caracterizado pela presença de um flagelo e uma única mitocôndria.

Formas epimastigotas

Reservatório

Além do homem, mamíferos domésticos

e silvestres têm sido naturalmente encontrados infectados pelo Trypanosoma cruzi, tais como gato, cão, porco doméstico, rato doméstico, macaco de cheiro, sagüi, tatu, gambá, cuíca, morcego, dentre outros.

Vetor

Por ordem de importância: Triatomainfestans, T. brasiliensis, Panstrongylusmegistus, T. pseudomaculata e T. sordida.

Devemos fazer referência ao T. vitticeps, pelas altas taxas de infecção natural (Espírito Santo, Rio Grande do Sul e Minas Gerais), R. nasatus, pela freqüência com que é capturado, no CE e RN.

Incubação

Quando existe sintomatologia, na fase aguda, esta costuma aparecer 5 a 14 dias após a picada do inseto vetor.

Quando adquirida por transfusão de sangue, o período de incubação varia de 30 a 40 dias. Em geral, as formas crônicas da doença se manifestam mais de 10 anos após a infecção inicial.

Tratamento

Suprime a parasitemia e, conseqüentemente, seus efeitos patogênicos ao organismo.

Esquema terapêutico:Benznidazol – 8mg/kg/dia, em duas tomadas

diárias, durante 60 dias.

Efeitos colaterais: cefaléias, tonturas, anorexia, perda de peso, dermatites, lassidão, depleção das células da série vermelha.

BENZONIDAZOL

ROCHAGAN

Derivado do 2-nitroimidazol;

Mecanismo de ação?????

Atua sobre as formas sanguíneas;

BENZONIDAZOL

RENAME

Apenas na forma de comprimido

Comprimidos de 100 mg ou 12,5 mg

Tratamento

Forma cardíaca - As drogas utilizadas são as mesmas que se usam em outras cardiopatias: cardiotônicos, diuréticos, antiarrítmicos, vasodilatadores, etc. Em alguns casos, indica-se a implantação de marca-passo, com resultados bastante satisfatórios na prevenção da morte súbita.

Formas digestivas – dependendo do estágio em que a doença é diagnosticada, indica-se medidas mais conservadoras (uso de dietas, laxativos ou lavagens). Em estágios mais avançados, impõe-se a dilatação ou correção cirúrgica do órgão afetado.

Transmissão por via oral

Informe técnico ANVISA (35) 19/06/2008

A transmissão oral considerada esporádica e circunstancial em humanos, tem se tornado frequente na região amazônica e está relacionada à ocorrência de surtos recentes de Doença de Chagas Aguda (DCA) em diversos estados brasileiros, principalmente na Região Norte. Essa é uma via natural de disseminação de T. cruzi entre os animais no ciclo silvestre, no tocante a infecção de mamíferos que se alimentam de insetos.

http://www.anvisa.gov.br/alimentos/informes/35_190608.pdf

Edelfosine - Lisofosfolipídeo

Menna-Barreto R., 2009

T. Cruzi altera as junções celulares

Melo, T.G , 2008

Substâncias da naturais com atividade anti-Trypanosomacruzi .

Autores: Dênia A. Saúde-Guimarães*; Angélica R. Faria

Laboratório de Estudos Químicos e Farmacológicos de Plantas Medicinais, Departamento de Farmácia, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto

Disponível em: http://www.portaleducacao.com.br/psicologia/artigos/5889/substancias-da-natureza-com-atividade-anti-trypanosoma-cruzi

DROGAS anti-tripanosoma

Estruturas de drogas já utilizadas para o tratamento da fase aguda da Doença de Chagas.

Alcalóide piperina (Piper nigrum), conhecida popularmente como pimenta preta.

IC50 de 7,36 µM para epimastigotas e IC50 de 4,91 µM para amastigotas.

(Ribeiro et al., 2004)

Inibidores da via dos esteróis

Estatinas – inibidores competitivos

Da HMGCoA redutase;

Inibidores da síntese do Farnesil PP

Alilaminas – Terbinafina

Azóis – Cetoconazol

Azasteróis

Outros alvos de interesse:

Tripanotiona = semelhante a glutationa

É inibida por nitrofuranos e naftoquinonas(plumbagin)

Cruzipaína – Cisteína protease

Hipoxantina guanina fosforribosil transferase;

Diidrofolato redutase

Gliceraldeído 3P desidrogenase

Malária (CID 10: B58 a B54)

Doença infecciosa febril aguda, cujos agentes etiológicos são protozoários do gênero Plasmodium.

De um modo geral, as formas brandas da doença são causadas pelo Plasmodium malariae e Plasmodium vivax e as formas clínicas mais graves são causadas pelo P. falciparum, especialmente em adultos não-imunes, crianças e gestantes, que podem, se não tratados corretamente, evoluir para óbito.

Situação da Malária no Brasil

Epidemiologia da malária no Brasil

Vetor

Mosquito pertencente à ordem dos dípteros, família Culicidae, gênero Anopheles.

A espécie Anopheles darlingi é o principal vetor no Brasil, destacando-se na transmissão da doença pela distribuição geográfica, antropofilia e capacidade de ser infectado por diferentes espécies de plasmódios.

Popularmente, os vetores da malária são conhecidos por “carapanã”, “muriçoca”, “sovela”,“mosquito-prego” e “bicuda”.

Anopheles darlingi

Anopheles aquasalis

Agente Etiológico

Protozoários do gênero Plasmodium. No Brasil, três espécies causam a malária em seres humanos: P. vivax, P. falciparum e P. malariae. Uma quarta espécie, o P. ovale, só é encontrado em áreas restritas do continente africano.

Anéis “esquizontes”

Tratamento

A quimioterapia da malária tem como objetivos:

interromper a esquizogonia sangüínea responsável pela patogenia e manifestações clínicas da infecção;

proporcionar a erradicação de formas latentes do parasito (hipnozoítas) das espécies P. vivaxe P. ovale no ciclo tecidual, evitando as recaídas;

reduzir as fontes de infecção para os mosquitos, eliminando as formas sexuadas dos parasitos.

Ação dos antimaláricos

Pelo alvo de ação no ciclo biológico do parasito

a) Esquizonticidas teciduais (cura radical do P. vivax e P. ovale) – efetuam a cura radical da doença atuando sobre as formas “presas” aos tecidos – 8-aminoquinolinas, “primaquina”;

b) Esquizonticidas sanguíneos – tratam a forma aguda da doença – cloroquina, mefloquina, pirimetamina e sulfonas, tetraciclina, artemeter e artesunato;

Cloroquina– 4-aminoquinolina

Mais antigo dos fármacos;

Atua sobre as formas sanguíneas, porém não tem ação sobre os gametócitos, esporozoítos e hipnozoítos;

Atua no lisossomo, impedindo a formação da hemozoína e digestão da hemoglobina;

Bem absorvida e distribuidapor V.O, concentrando-se nos eritrócitos.

Quinolina metanóisQUININAa) Extraída da Cichona;b) Mecanismo semelhante ao da cloroquina;c) Com o advento da resistência a cloroquina, pode ser

útil na substituição;d) Pode causar arritmia e bloqueia junções

neuromusculares.MEFLOQUINAa) Mecanismo semelhante;b) Rapidamente absorvida por via oral, lento início de

sua ação e meia-vida plasmática longac) Efeitos adversos mais intensos (SNC e TGI); meia-vida

de até 30 dias.

Fármacos que atuam sobre o folato Tipo I

Sulfonamidas (sulfadoxina) e Sulfonas(dapsona) – competem com o ácido p-aminobenzóico

Tipo II

Pirimetamina e proguanila – impedem a utilização do folato por inibirem a diidrofolato redutase (não existe conversão a tetraidrofolato)

Tipo I – atuação sobre o folato

PABA Ácido Fólico

L-Glutâmico

Ácido Pteróico

Pirimetamina e proguanila –Tipo II de inibição de folato

Purinas: Adenina e Guanina

Não forma dTMP

Quadro resumo - antimaláricos

Formas do parasito

Onde se encontram

Fármacos

Esquizonticidasteciduais (profilaxia)

Formas intrahepáticas

Primaquina

Esquizonticidasteciduais (recidivas)

Formas latenteshepáticas

Pirimetamina e Primaquina

Esquizonticidassanguíneios

Eritrocitárias(cura clínica)

Artesunato;amodiaquina; cloroquina;mefloquina;quinina; associada a antibióticos

Gametocidas Sangue Cloroquina e primaquina

Esporonticidas Impedem os oocistos e esporozoítos

Primaquina e pirimetamina

RENAME

Cloroquina – comprimidos de 150 mg

Quinina – 25 ou 300mg/mL para solução injetável; comprimidos de 500 mg

Primaquina – comprimidos de 5mg ou 15 mg

Artemeter - solução injetável 80 mg/mL

Artesunato – pó liofilizadado que produz 60 mg/mL

Associações de Artemeter + Lumefantrina / Artesunato + Mefloquina

Toxoplasmose (CID 10: B58)

ingestão de oocistos;

ingestão de carne crua

e mal cozida infectada

com cistos;

infecção

transplacentária.

Importância da Toxoplasmosee sua veiculação por

alimentos

MAMÍFEROS DE PRODUÇÃO E SEU PAPEL NA CADEIA EPIDEMIOLÓGICA DO Toxoplasma

gondii- REVISÃO*

Patricia Riddell Millar Goulart; Beatriz Brener; Maria Regina Reis Amendoeira

http://www.seer.ufu.br/index.php/vetnot/article/view/23478/14435

Toxoplasmose

Linfadenite toxoplásmica - Geralmente, o quadro se caracteriza por linfadenopatia localizada, especialmente em mulheres e, em geral, envolvendo os nódulos linfáticos cervicais posteriores ou, mais raramente, linfadenopatia generalizada.

Toxoplasmose no paciente imunodeprimido - Os cistos do toxoplasma persistem por período indefinido e qualquer imunossupressão significativa pode ser seguida por um recrudescimento da Toxoplasmose. As lesões são focais e vistas com maior freqüência no cérebro e, menos freqüentemente, na retina, miocárdio e pulmões.

Tratamento

Fármacos Adultos Crianças

Pirimetamina e Sulfadiazina

2 ou 4 x/diaDe 4 a 6 semanas

4x/diaPor 4 semanas

Ácido Folínico 5-10mg/diaDe 4 a 6 semanas

1mg/diaPor 4 semanas

Gestantes Espiramicina V.O 8/8hOu Clindamicina V.O 6/6h

Qual é a recomendação atual para o tratamento da toxoplasmose congênita?

As drogas utilizadas para o tratamento da toxoplasmose congênita no RN são:

Pirimetamina; Sulfadiazina; Ácido folínico; A pirimetamina e sulfadiazina atuam

sinergicamente contra o T. gondii com uma atividade combinada oito vezes maior do que se fossem utilizadas isoladamente.

Diniz, EMA & Vaz, FAC; Rev. Assoc. Med. Bras. vol.49 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2003

Fim.....