faculdade de ciÊncias farmacÊuticas curso de …...medicamentos biológicos são, em sua maioria...
TRANSCRIPT
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES: ANÁLISE CRÍTICA DO ATUAL
CENÁRIO REGULATÓRIO E DESENVOLVIMENTO DE GUIA
EXPLICATIVO
Victória Bombarda Rocha
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo.
Orientador(a):
Prof.(a). Dr(a) Carlota de Oliveira
Rangel Yagui
São Paulo
2019
SUMÁRIO
Pág.
Lista de Abreviaturas ................................................................... 1
RESUMO ................................................................................... 2
1. INTRODUÇÃO 5
2. OBJETIVOS 8
3. MATERIAIS E MÉTODOS 8
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO 10
5. CONCLUSÃO 34
6. BIBLIOGRAFIA 35
7. ANEXOS 38
LISTA DE ABREVIATURAS
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
CMED Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos
EMA European Medicince Agency
FDA Food and Drug Administration
RESUMO
ROCHA, V. B. Medicamentos biossimilares: Análise crítica do atual cenário regulatório e desenvolvimento de guia explicativo. 2019. no. 69. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019.
Palavras-chave: medicamentos biológicos, assuntos regulatórios, registro de medicamentos.
INTRODUÇÃO: Os medicamentos biológicos apresentaram um avanço significativo nos últimos anos, assumindo papel importante entre as opções terapêuticas de muitas doenças. Todavia, a tecnologia de ponta empregada em sua produção resulta em altos custos do produto acabado, resultando em um curto alcance de acesso. Os biossimilares aparecem neste cenário como uma possibilidade de aumentar o acesso a estes tratamentos, sem comprometer a segurança do consumidor. OBJETIVO: O objetivo deste trabalho foi analisar o cenário regulatório dos medicamentos biossimilares. A partir disto, desenvolver guias explicativos, destinados ao setor industrial, aos profissionais da saúde e aos pacientes. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram analisados artigos científicos e obtidos por buscas nas bases de dados para a análise crítica. Os dados sobre registros de produtos foram retirados dos sítios eletrônicos oficiais das agências regulatórias, com os quais foram realizadas análises qualitativas. RESULTADOS: Apesar da ANVISA não adotar a denominação “biossimilar” para os medicamentos biológicos desenvolvidos por comparação, o Brasil apresenta um perfil de fármacos registrados como biossimilares bem parecido com a Europa e os EUA, com crescente número de registros. No entanto, apesar do crescimento e dos menores preços, os biossimilares ainda não são preferência da classe médica ao prescrever um tratamento. CONCLUSÃO: Nesse trabalho, o cenário dos biossimilares no Brasil foi avaliado e os requisitos para registro destes produtos foram descritos. Três guias foram produzidos, com conteúdo informativo, com o objetivo de melhorar o entendimento dos profissionais da saúde e pacientes sobre os biossimilares, e especificamente ao setor industrial, sobre os procedimentos de registro de biossimilares.
1. INTRODUÇÃO
Medicamentos biológicos são, hoje, amplamente utilizados nos
tratamentos de muitas doenças como anemia, diabetes, psoríase, artrite
reumatoide, neoplasias e deficiências hormonais (COHEN et al. 2016; HEALTH
CANADA, 2017). Esta categoria de medicamentos foi apelidada pela
Organização Mundial da Saúde como medicamentos do futuro, devido à rápida
ascensão no mercado e criação de novas opções terapêuticas. Produzidos
pela maquinaria celular de bactérias, fungos e células de mamíferos utilizando
a tecnologia de DNA recombinante, os biofármacos que compõe os
medicamentos biológicos são, em sua maioria, proteínas, regidas pelos
mesmos fundamentos que as proteínas que desempenham papéis
ordinários em qualquer organismo vivo (WHO, 2015).
Os ganhos para a terapêutica que vieram com os medicamentos
biológicos são, ainda, privilégio de poucos. O complexo processo de obtenção
destes produtos resulta em medicamentos com alto valor agregado, os quais
não alcançam o poder de aquisição da maioria dos pacientes e sobrecarregam
o orçamento dos sistemas de saúde (BHATT, 2018). Desta necessidade,
então, surgem os biossimilares (GOMES, 2016).
Biossimilares são produtos biológicos semelhantes ao seu medicamento
biológico de referência, cuja patente está expirada. A definição de idênticos não
é apropriada devido à alta complexidade e variabilidade do processo de
produção de um medicamento biológico (SCHEINBERG et al. 2018). Este
depende da produção celular de um metabólito, majoritariamente proteínas,
dentro de condições específicas, por um organismo sensível a qualquer
alteração do ambiente. Variáveis do processo produtivo como pH, temperatura,
quantidade de luz e oxigênio, purificação, formulação e condições de
armazenamento, impactam diretamente nas características do produto final,
podendo interferir na ação biológica deste. Como os biossimilares são
desenvolvidos uma ou até duas décadas após o lançamento do medicamento
biológico de referência, os dados sobre a produção deste já estão defasados
cientificamente. Ainda há o agravante de que poucos destes dados são
1
divulgados, uma vez que são segredos industriais. A falta de informações
completas dificulta ainda mais o desenvolvimento de um processo produtivo
que consiga efetivamente, replicar uma molécula biológica com exatidão
(KIRCHHOFF et al., 2016).
Apesar dos desafios, os biossimilares são projetados com o objetivo de
atingir as mesmas qualificações de segurança, potência e pureza que os
biológicos de origem (RUGO, 2018). A via regulatória de um biossimilar procura
ser simplificada ao mesmo tempo que deve conter todas as exigências
necessárias para garantir segurança e eficácia comparáveis e praticáveis
(CAZAP et al., 2018). A abordagem recomendada pelas agências regulatórias
baseia-se na avaliação do total de evidências, ao invés de análises pontuais
dos resultados apresentados, de forma que o produto como um todo deve
apresentar resultados satisfatórios de semelhança estrutural e funcional
(CHRISTL, WOODCOCK, KOZLOWSKI, 2017; MARKUS et al., 2017).
A EMA foi pioneira na regularização do registro de biossimilares,
lançando seu primeiro em 2006 (EMA, 2017; SCHIESTL, ZAMBRANSKY,
SORGEL, 2017). Desde a inserção de biossimilares no mercado europeu,
houve redução nos custos dos sistemas de saúde e aumento do uso de
medicamentos biológicos (CAZAP et al., 2018). Por outro lado, a agência de
vigilância sanitária americana, FDA, bem como a agência nacional, ANVISA, só
introduziram os biossimilares entre 2013 e 2015 (KONARA et al., 2016).
Ao pensar em um medicamento genérico, o conceito de
intercambiabilidade se torna aplicável devido às características de uma
molécula sintética. Suas condições de produção são muito bem estabelecidas
e reprodutíveis, bem como seu mecanismo de síntese, tornando factível a
produção de uma molécula idêntica (HEALTH CANADA, 2017).
Adicionalmente, apesar de não apresentar a mesma performance
farmacodinâmica de uma molécula biológica, a sintética também apresenta
menor risco de hipersensibilidade (WADHWA, 2015).
A produção de medicamentos biológicos não garante a mesma
reprodutibilidade. Os processos produtivos são sensíveis e quaisquer
interferências levam a modificações moleculares impactantes, as quais podem
2
alterar diretamente o efeito farmacológico do medicamento (WHO, 2010).
Biossimilares são, portanto, produtos diferentes de genéricos e, por esta
razão, devem seguir uma regulamentação específica (OLECH, 2016).
Mesmo entre estas diferenças, uma característica une biossimilares e
genéricos: ambas categorias foram desenvolvidas com o objetivo de ampliar o
acesso aos medicamentos. Além dos menores custos, a ampliação das
possibilidades de registro aumenta a inserção de diversos produtos no
mercado, o que também gera impacto no preço. Esta consequência, no
entanto, não ocorre somente devido a prática de menores preços nas
prateleiras. O desenvolvimento de produtos aumenta a concorrência entre
as empresas, estimulando também a inovação (GARATTINI et al., 2015).
O mercado de biossimilares, apesar de promissor, encontra desafios
para a absorção de seus produtos pelo mercado. Os menores custos ainda não
superam a desconfiança dos prescritores (ASSIS; PINTO, 2018; SCHEINBERG
et al., 2018), o que reflete não somente nas prescrições dos pacientes, como
no interesse dos sistemas de saúde em incorporar estes produtos. O
continente europeu, que apresenta o maior número de biossimilares
registrados, ainda encontra dificuldade em popularizar o uso desta categoria
(ACHA, MESTRE-FERRANDIZ, 2017). Tendo em vista esta situação, se faz
necessário o desenvolvimento de medidas de divulgação dos requisitos de
registro para desmistificar os biossimilares, assim como ocorreram para os
genéricos (CAZAP et al., 2018, DOWLAT et al., 2016).
O crescimento dos registros de produtos biossimilares se caracteriza
como fator potencial para a ascensão dos medicamentos biológicos. A
aprovação de biossimilares é altamente regulada em todos os países. Apesar
dos diferentes requisitos regulatórios, todas as agências exigem evidências
robustas para a comprovação de que não há diferenças clinicamente
significantes entre o produto similar e sua referência (KIRCHHOFF et al. 2017).
É de extrema importância que as agências regulatórias estejam preparadas,
com regulamentações claras e robustas, para comportar a inserção desta
categoria no mercado, garantindo conformidade da liberação do registro com
os requisitos necessários para atingir as especificações de qualidade,
3
segurança e eficácia, equivalente a qualquer outro produto biológico (WHO,
2009).
Paralelamente, é necessário que o setor regulado consiga atender a
legislação exercida. O bom relacionamento e entendimento entre as agências
regulatórias e o setor farmacêutico permitem que cada vez mais produtos
sejam licenciados e, desta forma, passem a agregar às opções terapêuticas do
mercado (CAZAP, 2018).
2. OBJETIVOS
O primeiro objetivo deste trabalho é realizar uma análise do mercado
atual de medicamentos biológicos e biossimilares através da ótica regulatória.
Paralelamente, este trabalho também visa o desenvolvimento de guias
explicativos, destinados ao setor industrial, aos profissionais da saúde e aos
pacientes, sobre o processo de registro de medicamentos biossimilares. Estes
guias serão elaborados levando em consideração as atuais condições
regulatórias nacionais e abordará o conteúdo de forma prática e sucinta, para
que possa servir como documento de base para o desenvolvimento de um
dossiê de registro e esclarecer dúvidas quanto a esta categoria de
medicamento.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
A metodologia empregada para elaboração deste trabalho consistiu na
análise crítica de artigos científicos sobre as atuais condições do sistema
regulatório para os medicamentos biológicos, bem como as perspectivas deste
mercado.
3.1. Estratégias de pesquisa
Foram utilizados artigos científicos e outros documentos obtidos a partir
de buscas nas bases de dados: Pubmed e Web of Science, as quais foram
escolhidas por apresentarem a maior quantidade e variedade de artigos. As
principais palavras-chaves utilizadas foram: “Biotherapeutics”, “Biosimilars”,
4
“Biological Drugs”, “Regulatory”, “Regulatory Approval”. Textos informativos das
autoridades sanitárias, guias e a legislação vigente obtidos em sítios
eletrônicos oficiais também foram incluídos.
3.2. Critérios de inclusão
As palavras chave mais apropriadas foram “Biosimilars” e “Regulatory”,
incluídas no campo “título”, em ambas bases de dados escolhidas. Esta
combinação de busca gerou os resultados mais satisfatórios para o objetivo
deste trabalho.
Dos artigos apresentados, foram considerados aqueles publicados nos
últimos seis anos (2012 a 2018), nos idiomas inglês ou português, a fim de
garantir que a informações consultadas sejam referentes ao cenário regulatório
atual.
Dos guias oficiais, legislações e normas técnicas publicadas, foram
consideradas as últimas versões disponibilizadas. Foram incluídos os guias
aplicáveis ao Brasil, Estados Unidos e Europa, bem como os publicados pela
Organização Mundial da Saúde (OMS).
3.3. Critérios de exclusão
Foram desconsiderados os artigos que tratavam na situação regulatória
de países fora do escopo deste trabalho e aqueles que abordavam sobre uma
doença ou síndrome específica.
Foram desconsideradas as versões obsoletas de guias oficiais,
legislações e normas técnicas, e artigos publicados anteriormente a 2012.
3.4. Coleta e análise dos dados
As informações sobre os produtos registrados nas agências de vigilância
sanitária envolvidas neste trabalho, ANVISA, FDA e EMA, foram obtidas em
sítios eletrônicos oficias das bases de dados destas agências. Os filtros
aplicados durante a busca tiveram o objetivo de selecionar apenas os registros
deferidos de biossimilares, de acordo com a definição de cada instituição.
Foi realizada a busca pelas palavras-chave: “biossimilares”, “biosimilars”
e “approved” quando havia disponibilidade de preenchimento de campo para
5
busca. Nas situações em que a seleção de filtros era aplicável, foram
escolhidas as categorias “biológicos”, “human”, “authorised” e “biosimilar”.
3.5. Análise qualitativa dos dados
Dados obtidos através de sítios eletrônicos oficiais sobre registros de
produtos foram extraídos e compilados utilizando planilhas em Excel, versão
2013. A mesma ferramenta foi utilizada para a produção dos gráficos presentes
neste trabalho. Os diagramas de Venn foram desenvolvidos através da
ferramenta online Venny 2.1, utilizando as listas elaboradas com as
informações obtidas das bases de dados das agências regulatórias.
3.6. Desenvolvimento dos guias
O conteúdo dos guias foi retirado do corpo de texto deste trabalho,
incluindo todas as referências aplicáveis. O modelo de layout aplicado foi
desenvolvido a partir de modelos pré-existentes no software Microsoft Word,
versão 2013. As imagens presentes foram obtidas por busca online utilizando
as palavras chave “biological medicines”, “proteins” e “medicamento
biossimilar”.
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1. Medicamentos genéricos e produtos biossimilares
Em 1999, a Lei nº 9.787 instaurou a criação dos genéricos no Brasil. O
objetivo foi introduzir no mercado de medicamentos opções mais acessíveis à
população com segurança, eficácia e qualidade equiparáveis aos
medicamentos de referência. Segundo a legislação, o medicamento genérico
nasce a partir do conceito de intercambialidade. Esta categoria de registro
engloba os produtos que apresentam princípio ativo, forma farmacêutica,
indicações e posologias idênticos a um medicamento inovador ou de
referência, o qual é eleito pela ANVISA. O produto ainda deve apresentar
eficácia e segurança equivalentes ao seu referencial, garantindo, desta forma,
similaridade suficiente para o intercâmbio seguro entre os produtos (ANVISA,
2019).
6
Os genéricos devem seguir uma regulamentação específica de
nomenclatura, rotulagem e precificação. De acordo com a lei 9787, de fevereiro
de 1999, estes não podem ostentar um nome marca, sendo apenas nomeados
seguindo a Denominação Comum Brasileira (DCB) de seu princípio ativo, ou a
Denominação Comum Internacional (DCI), quando a primeira não se aplica.
Para fins de comercialização, o medicamento genérico deve possuir preço
35% menor que o medicamento referência (ANVISA, 2019).
A prática da intercambialidade é bem estabelecida para os
medicamentos sintéticos devido menor variabilidade de seus processos de
síntese e maior reprodutibilidade. Os fármacos sintéticos são mais simples de
serem isolados e possuem mecanismos de ação melhor descritos. Desta
forma, devido a estas características, é possível garantir que o mesmo fármaco
contido em um medicamento de referência será aquele contido no genérico e
produzirá o mesmo efeito farmacológico. A bioequivalência é, portanto,
aplicável a esta natureza molecular e é a responsável pela simplificação
dos dados clínicos do dossiê de registro (ANVISA, 2018).
No âmbito dos medicamentos biológicos, no entanto, a alta variabilidade
dos processos de produção, junto a imunogenicidade dos princípios ativos, não
permite a intercambialidade entre produtos (TRIFIRÒ, MARCIANÒ,
INGRASCIOTTA, 2018). Os produtos biossimilares são, portanto, comparáveis,
porém não intercambiáveis. Sendo assim, a troca entre produtos praticada
entre medicamento referência e genérico não se aplica para
medicamento biológico comparador e biossimilar (ANVISA, 2018).
A ANVISA, bem como outras agências reguladoras internacionais, optou
por escolher o exercício de comparabilidade, com o objetivo de regulamentar a
introdução no mercado de produtos biológicos com menor custo, os quais
estão sendo cada vez mais utilizados como opções terapêuticas para doenças
crônicas, autoimunes e neoplásicas. O Brasil ainda não aceita oficialmente a
denominação “biossimilar”, para não confundir os prescritores com outras
categorias de medicamentos intercambiáveis (ASSIS & PINTO, 2018). No
entanto, a segregação dos biossimilares dificulta a familiarização dos médicos
e pacientes com estes produtos, uma vez que acabam optando pelos
medicamentos de referência, já que não está claro que a toca entre estes é
7
segura (COHEN et al., 2016). Esta situação dificulta a popularização dos
biossimilares (BHATT, 2018).
O controle de preço do medicamento genérico aliado à intercambialidade
resultam na ampliação do acesso. No âmbito dos medicamentos biossimilares,
este resultado é obtido através do menor custo de produção, devido à
simplificação nas etapas iniciais de desenvolvimento do fármaco e estudos de
comprovação de segurança, eficácia e qualidade. Neste contexto, é possível
dizer que a inserção dos biossimilares no mercado tem o potencial de ampliar o
acesso aos medicamentos biológicos (COHEN et al., 2016, OLECH, 2018).
A tabela 1 compara o preço de biossimilares com seus respectivos
biológicos comparadores para produtos com Parecer Público de Avaliação do
Medicamento. Este documento é de acesso livre e descreve o racional de
avaliação do registro, portanto contém a informação do produto comparador
utilizado para cada caso. O preço máximo a ser praticado por um medicamento
também é regulado pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos
(CMED).
Tabela 1. Comparação entre os preços dos produtos biossimilares com seus respectivos produtos biológicos comparadores, por unidade de apresentação, sob alíquota de ICMS de 18%, praticada nos estados AM, AP, BA, CE, MA, MG, PB, PE, PI, PR, RN, RS, SE, SP, TO e RJ (apenas para medicamentos da Portaria MS 1318/2002), de acordo com lista publicada pela CMED em 6 de junho de 2019.
Biossimilar Biológico comparador
Unidade de apresentação
Preço do Biossimilar (R$)
Preço do comparador (R$)
INSULIV R Novolin R Frasco 26,98 45,56
VISULIN N Novolin N Frasco 22,98 45,56
BASAGLAR Lantus Carpule 31,83 65,61
RENFLEXYS Remicade Frasco 1745,92 4011,63
8
4.2. Registro de medicamentos biológicos no Brasil
No Brasil, a resolução RDC nº55, de 16 de dezembro de 2010, define as
vias de registro de produtos biológicos. São definidas, quatro categorias de
registro, que diferem principalmente na complexidade dos documentos
apresentados, sendo elas: registro de produto biológico, registro de produto
biológico novo, registro de produto biológico pela via de desenvolvimento
individual e registro de produto biológico pela via de comparabilidade.
A categoria de registro de produto biológico deve ser utilizada para
aqueles produtos biológicos alergênicos e para os probióticos. Este assunto de
petição exige uma documentação distinta em relação aos outros assuntos
(ANVISA, 2014). Esta informação, apesar de bem crítica, não está clara no
texto da resolução e foi divulgada no documento “Perguntas e respostas” o
qual faz parte de uma iniciativa da ANVISA de publicar as dúvidas mais
relevantes e frequentes, em formato de guia.
Em seguida, a via de registro de produto biológico novo enquadra os
produtos biológicos que não possuem registro no Brasil. O dossiê apresentado
deve ser completo, com todos os estudos de comprovação de eficácia e
segurança. Por outro lado, os registros de produtos biológicos que já possuem
registro no Brasil podem seguir por duas vias, através da via de
desenvolvimento individual ou pela via de desenvolvimento
por comparabilidade (ANVISA, 2010).
A via de desenvolvimento individual enquadra aqueles produtos cujo
princípio ativo já possui registro no país. A abordagem de comprovação de
qualidade, segurança e eficácia não é estabelecida pela comparação com outro
produto já registrado. Os dados apresentados são resultado
do desenvolvimento de metodologias próprias da empresa (ANVISA, 2014).
Por fim, a via de desenvolvimento por comparabilidade enquadra
aqueles produtos cujo princípio ativo já possui registro no país e que apresenta
similaridade com outro produto de referência tal que permite que a
comprovação de eficácia, segurança e qualidade seja realizada através de
9
estudos de comparabilidade. O exercício de comparabilidade está intimamente
relacionado com a apresentação do conhecimento sobre as propriedades
bioquímicas, físico-químicas, biológicas do produto a ser registrado em
relação ao seu comparador (ANVISA, 2018).
O sistema de consulta de assuntos de petição da ANVISA, fornece os
documentos de instrução necessários para o registro de produto, dentre eles,
os aplicados aos medicamentos biológicos. Ao observar apenas os
documentos listados, nada difere entre as diferentes opções de via de registro.
Todavia, é dentro do texto da resolução RDC nº 55/10 que são apresentadas
as documentações específicas de cada via. No geral, a documentação inicial,
que caracteriza o medicamento e sua destinação, é a mesma. No entanto, a via
de desenvolvimento individual, como se trata de um princípio ativo já
registrado, os estudos clínicos de fase I e II, nem sempre são necessários e
não precisam ser comparativos, uma vez que o fármaco já é conhecido. Já a
via por comparabilidade apresenta documentação mais focada em ensaios de
comparabilidade.
Segundo a agência, cada via de registro é um assunto de petição
específico, com seu próprio código e descrição. A tabela 2 relaciona cada
código e assunto de petição com o tipo de registro de produto biológico.
Tabela 2. Relação entre os assuntos de petição praticados pela ANVISA com as vias de registro de produtos biológicos.
Código Descrição Característica do produto
1529 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro
de Produto
Probióticos e alergênicos
1528 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro
de Produto Novo
Princípio ativo ainda não
registrado no Brasil
10370 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro
de Produto pela Via de
Desenvolvimento Individual
Princípio ativo já registrado
no Brasil, não foi
desenvolvido a partir de
estudos de comparabilidade.
10
10369 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro
de Produto pela Via de
Desenvolvimento por
Comparabilidade
Princípio ativo já registrado
no Brasil, comprovação de
eficácia e segurança a partir
de estudos de comparação
com um produto também já
registrado no país
10566 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro
de Produto (Parceria de
Desenvolvimento Produtivo)
Idem descrição do assunto
1529, envolve um projeto de
transferência de tecnologia
10567 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro
de Produto Novo (Parceria de
Desenvolvimento Produtivo)
Idem descrição do assunto
1528, envolve um projeto de
transferência de tecnologia
10568 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro
de Produto Biológico pela Via de
Desenvolvimento Individual
(Parceria de Desenvolvimento
Produtivo)
Idem descrição do assunto
10370, envolve um projeto de
transferência de tecnologia
10569 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro
de Produto pela Via de
Desenvolvimento por
Comparabilidade (Parceria de
Desenvolvimento Produtivo)
Idem descrição do assunto
10369, envolve um projeto de
transferência de tecnologia
Os quatro últimos assuntos descritos na Tabela 2 são derivados do
programa de transferência de tecnologia entre empresas públicas e privadas
através dos projetos de Parcerias de Desenvolvimento Produtivo (PDP). Esta
iniciativa do Ministério da Saúde tem como objetivo reduzir os custos de
medicamentos estratégicos para ampliar o acesso do Sistema Único de
Saúde (SUS) e fomentar a indústria farmacêutica nacional (MINISTÉRIO DA
SAÚDE, 2019).
As parcerias envolvem o compartilhamento de tecnologia entre duas ou
mais instituições públicas ou empresas públicas e privadas e devem objetivar a
produção pública nacional. Os projetos se estendem não somente a
11
medicamentos como a qualquer tecnologia estratégica, publicada em lista
oficial pelo SUS e devem ser submetidos para avaliação antes de
serem implantados (SCHEINBERG et al, 2018).
4.2.1.Legislação atual
Os registros de produtos biológicos, bem como o registro pela via de
comparabilidade, são embasados na legislação sanitária vigente. Desta forma,
todos os documentos solicitados para compor o dossiê de registro seguem
suas respectivas resoluções.
A primeira e mais abrangente, a Lei nº 6360, de 23 de setembro de
1976, juntamente com o Decreto 79.094, de 5 de janeiro de 1977, estabelece
que medicamentos, drogas, insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos,
saneantes e outros produtos estão sujeitos às normas da vigilância sanitária.
Determina que o registro junto a Agência de Vigilância Sanitária é mandatório
para a comercialização destes produtos e descreve os principais requisitos
para tal concessão, bem como as consequências do não seguimento das leis.
A resolução RDC nº47, de 8 de agosto de 2009, dispõe sobre as regras
aplicadas aos textos de bula, estabelecendo os requisitos para elaboração,
harmonização e atualização do conteúdo, assim como os processos de
publicação e disponibilização do material. Já a resolução RDC nº71, de 22 de
dezembro de 2009, aborda as regras para a rotulagem dos medicamentos,
determinando todos os critérios para o desenvolvimento dos desenhos de
embalagem primária e secundária.
No processo de criação destes materiais, tanto bula quanto rotulagem, a
harmonização de conteúdo entre estes é fundamental, uma vez que estão em
contato direto com os consumidores. Erros nestes materiais podem estar
sujeitos a penalidades graves, como recolhimento do produto.
A RDC nº305 de 14 de novembro de 2002 descreve os riscos de
contaminação por matérias-primas de origem animal, especificamente
ruminantes, quanto a Encefalopatia Espongiforme Transmissível (EET). Proíbe
a presença de matérias possivelmente contaminantes e exige a apresentação
12
de uma declaração para todos os tipos de materiais, constatando que não há
risco.
Por fim, a RDC nº222 de 28 de dezembro de 2006 dispõe sobre o
sistema de peticionamento eletrônico e pagamento de taxas. Descreve o
acesso ao sistema e suas funções e determina o prazo para o pagamento das
taxas e casos de isenção. É no sistema de peticionamento eletrônico que a
Guia de Recolhimento para União deve ser gerada, junto à lista dos
documentos que deverão ser apresentados, de acordo com cada assunto de
petição.
O sistema também comporta envio de documentos eletronicamente, o
qual não é aplicável a todas as petições. Assuntos como notificações de bula
ou rotulagem e Histórico de Mudança de Produto são exemplos de petições
eletrônicas, no entanto, todos os registros, com exceção dos registros de
produtos clone, são realizados através do envio físico da documentação.
Em 2011, foi publicado, pela ANVISA, o Guia para Realização do
Exercício de Comparabilidade para Registro de Produtos Biológicos, que
estabelece a prática do exercício de comparabilidade. O guia é um texto
complementar à resolução regulamentadora da via de registro para produtos
biossimilares, RDC nº 55/2010 e esclarece os critérios de avaliação e requisitos
da via de registro.
O conhecimento da legislação sanitária é essencial para a entrega de
um dossiê robusto. A qualidade da documentação de um produto impacta na
velocidade de deferimento do registro e garante sua inserção e manutenção no
mercado. Vale ressaltar que este conceito é aplicável a todas as categorias de
registro. No entanto, quando se trata de um produto biossimilar, seu registro
depende diretamente de uma boa documentação de comparabilidade. Logo,
pode-se dizer quanto menos fragilidades regulatórias, maior a chance de
sucesso.
4.3. Registro de medicamento biossimilar no Brasil
A primeira ação ao decidir registrar um produto biológico pela via de
desenvolvimento por comparabilidade é compreender se o projeto pretendido
13
realmente é contemplado para este tipo de petição. Os estudos de comparação
possuem o objetivo de reduzir a apresentação dos dados clínicos e não-
clínicos do produto (KIRCHHOFF et al., 2017), significando, desta forma, um
dossiê mais simples, agilizando o processo de registro. No entanto, pelo
entendimento da ANVISA, os estudos de comparabilidade podem ser
considerados como adicionais, uma vez que o produto biológico, mesmo que
semelhante a um produto comparador, deve apresentar os mesmos critérios de
qualidade que um produto novo. A comprovação de que o candidato possui
qualidade equivalente ao produto comparador é um argumento para redução
dos estudos clínicos e não clínicos (ANVISA, 2011).
A figura 1 apresenta o fluxograma para definição do assunto de petição,
de acordo com cada tipo de produto e intenção de registro.
Figura 1. Fluxograma para definição da categoria de registro para cada tipo de produto biológico, segundo a RDC nº55/10.
Fonte: autor.
14
O fluxograma indica as vias de registro conforme denominação praticada
pela ANVISA, junto a seus códigos de petição. Uma vez definida a via de
registro, é necessário garantir o preparo de toda a documentação para o dossiê
a ser submetido.
4.4. Registro pela Via de Desenvolvimento por Comparabilidade
O desenvolvimento de um produto biossimilar depende essencialmente
da eleição de um produto biológico comparador. No Brasil, ele deve ser um
produto já registrado no país, sendo que o produto biossimilar deve apresentar
a mesma concentração e forma farmacêutica. O produto comparador será
utilizado para a realização de todos os estudos de comparação, do início ao fim
do desenvolvimento. Há flexibilidade para utilizar um produto que não possui
registro no país, neste caso, é necessária consulta prévia com a ANVISA, a fim
de alinhar os riscos do produto e compreender o racional de desenvolvimento.
Após a eleição do produto biológico comparador adequado, devem ser
realizados todos os testes comparativos para caracterização do produto
candidato a registro.
Os tipos de estudo apresentados são dependentes do tipo de produto
biossimilar que se pretende registrar. Eles devem ser consistentes, ou seja,
utilizar técnicas de detecção robustas e sensíveis, apresentar dados suficientes
para comprovar as semelhanças e utilizar amostras de vários lotes do produto
comparador. São exemplos as análises de caracterização físico-química e
biológica, no âmbito da qualidade, uso de amostras recolhidas durante o
processo de fabricação e estudos de estabilidade, incluindo a acelerada e
condições de estresse.
A figura 2 esquematiza de forma lúdica o racional para o
desenvolvimento de um biossimilar. Durante este momento, é necessário focar
na caracterização molecular do ativo, de forma a garantir que ele não possui
especificações diferentes do princípio ativo do produto comparador. A partir
desta premissa, infere-se que o risco de provocar uma ação biológica distinta
do comparador é baixo, e, portanto, os produtos são semelhantes.
15
Figura 2. Comparação entre as abordagens e desenvolvimento de medicamentos biológicos novos e biossimilares.
Fonte: KIRCHHOFF el al., 2017. Adaptado.
4.5. Exercício de comparabilidade
Além dos resultados, as informações apresentadas devem ressaltar os
prontos críticos nos quais o produto possa perder a qualidade durante o
processo de fabricação e a precisão de todos os controles utilizados durante
este processo. A quantidade e tipos de estudo necessários estão intimamente
ligados à natureza do produto biossimilar e complexidade da molécula
pleiteada (ANVISA, 2011).
O princípio ativo do produto biológico comparador é, na maioria das
vezes, inacessível à empresa que está a desenvolver um produto biossimilar.
Nestes casos, permite-se a execução dos testes de comparabilidade com o
produto acabado, salvo os casos em que algum excipiente exerça interferência
significativa (KIRCHHOFF et al., 2017).
Todas as diferenças encontradas entre os produtos devem ser avaliadas
quanto ao impacto nos resultados clínicos (MARKUS et al., 2017). Dados da
bibliografia ou outros estudos podem ser utilizados como argumento para
justificar a comparabilidade entre os medicamentos. No entanto, a relevância
clínica de algumas diferenças quando desconhecida, deve ser abordada em
estudos antes ou após comercialização (ANVISA, 2011).
16
A falta de capacidade das técnicas utilizadas para descrever as
diferenças entre os medicamentos e a falta da correlação de quaisquer
características com os requisitos de qualidade, segurança e eficácia podem
resultar no não enquadramento do registro pela via de comparabilidade
(ANVISA, 2011).
4.5.1. Análise da Qualidade
É necessário apresentar o racional das técnicas utilizadas para avaliar
estrutura, função, pureza e heterogeneidade entre os produtos comparados. O
principal objetivo é analisar todas as variantes dos produtos utilizando
diferentes propriedades físico-químicas e biológicas. As limitações das
metodologias utilizadas devem ser consideradas quanto ao exercício de
comparação e as técnicas selecionadas devem ser complementares, a fim de
sanar as fragilidades de análise (ANVISA, 2011).
4.5.2. Caracterização molecular
O mesmo se aplica para a caracterização do princípio ativo, a qual deve
englobar os detalhes sobre as estruturas primária até quaternária, modificações
pós-traducionais e graus de pureza e impurezas, além de descrever a atividade
biológica e propriedades imunoquímicas. Vale ressaltar que há diferenças
estruturais inerentes do princípio ativo purificado e estas não devem impedir o
desenvolvimento do produto biossimilar. Elas são, na verdade, o motivo pelo
qual se pratica o exercício de comparabilidade. Desta forma, todas as
diferenças devem ser descritas e avaliadas quanto ao seu impacto clínico
(ANVISA, 2011).
4.5.3. Atividade biológica
A avaliação da atividade biológica valida as descrições estruturais da
molécula analisada. Os estudos apresentados devem considerar os limites dos
testes biológicos e sua variabilidade, e apresentar dados descritivos e
quantitativos. A potência do produto deve ser expressa em unidades de
atividade e todos os testes necessitam de padronização com um outro produto,
nacional ou internacional, o qual não pode ser utilizado como produto biológico
comparador. As análises para avaliação da atividade dos anticorpos produzidos
17
em resposta ao produto também fazem parte do escopo da caracterização
biológica, junto a avaliação das propriedades imunoquímicas, quando o produto
contém anticorpos (ANVISA, 2011).
4.5.4. Processo de fabricação e especificações
O processo de fabricação, por sua vez deve utilizar a tecnologia
necessária para produção de um ativo com qualidade equivalente ao
medicamento de referência. Recomenda-se o uso da mesma linhagem celular
para evitar alterações significativas que resultem em modificações na função
biológica e imunogenicidade. O tipo de célula hospedeira é uma condição para
o registro pela via de comparabilidade. Desta forma, se a célula hospedeira do
produto biossimilar for alterada, ele deverá ser registrado através da via de
desenvolvimento individual (ANVISA, 2011).
As especificações do produto biossimilar podem diferir das empregadas
para seu produto biológico de referência, uma vez que os processos de
fabricação não os mesmos. O requisito é a coerência entre as especificações e
a natureza do produto e a utilização das Boas Práticas de Fabricação (ANVISA,
2011).
4.5.5. Estudos de estabilidade
Os estudos de estabilidade devem ser conduzidos de acordo com a
RDC 50/2011, a qual é aplicável a todas as categorias de produtos biológicos.
Os ensaios de estabilidade devem avaliar as condições de estocagem do
produto biossimilar para garantir seu prazo de validade, desta forma os estudos
de estabilidade em tempo real por comparação não são obrigatórios, contudo
estes são requisitados em ocasiões excepcionais. Por outro lado, os estudos
de degradação acelerada e sob condições de estresse podem ser
apresentados como estudos comparativos, já que podem ser ferramentas úteis
para estabelecer a comparabilidade (ANVISA, 2011).
4.5.6. Estudos clínicos
Segundo a seção II, do capítulo V da RDC nº 55/10, a documentação de
registro pela Via de Desenvolvimento por Comparabilidade deve conter o
relatório completo dos estudos não-clínicos. Quanto aos estudos não-clínicos in
18
vivo, devem ser apresentados os relatórios dos estudos de farmacodinâmica
para as indicações terapêuticas pretendidas e de toxicidade cumulativa (dose-
repetida) o qual deve incluir a caracterização dos parâmetros de cinética e
toxicidade. Já no âmbito dos estudos clínicos, devem ser apresentados estudos
de farmacocinética, farmacodinâmica e estudo pivotal de segurança e eficácia
clínica. Os estudos de fase IV não são obrigatórios no momento do registro,
porém devem ser submetidos a ANVISA assim que disponíveis (ANVISA,
2011).
4.6. Produtos registrados pela Via de Comparabilidade
O primeiro registro de produto biológico pela via de registro por
comparabilidade data de 25 de março de 2013. O produto Neocep
(etanercepte) pertenceu à classe dos Anti-inflamatórios e possuía indicação
para artrite reumatoide. No entanto, este registro foi cancelado a pedido da
empresa em outubro de 2013, no mesmo ano de sua publicação, por motivos
não divulgados. Em 2015, o segundo registro pela via de comparabilidade foi
deferido, habilitando o produto Remsima (infliximabe) a ser comercializado. O
mesmo se encontra válido até hoje e seu registro foi divulgado, pela própria
ANVISA, como sendo o primeiro medicamento biológico por comparabilidade
da Agência. O infliximabe tem indicação terapêutica para artrite reumatoide,
artrite psoriásica, espondilite anquilosante, psoríase, Doença de Crohn e colite
ulcerativa (ANVISA, 2015).
Desde esta aprovação, crescem cada vez mais, no Brasil, os registros
de produtos nesta categoria. A figura 3 retrata o crescimento, em quantidade,
dos registros de produtos biológicos pela via de comparabilidade, desde 2009
até o primeiro semestre de 2019.
Figura 3: Número de registros aprovados de produtos biológicos pela Via de Desenvolvimento por Comparabilidade, na ANVISA, entre 2009 até o primeiro semestre de 2019.
19
Fonte: autor.
Nota-se que o número de registros aprovados pela via de
comparabilidade aumentou expressivamente desde 2013, até o ano atual,
sofrendo um crescimento abrupto a partir de 2018. Esta diferença pode estar
relacionada com a quantidade de vencimento de patentes deste período. Entre
2012 e 2019, uma quantidade de patentes que somam, aproximadamente, 60
bilhões de dólares chegaram ao fim do período de proteção, abrindo o campo
para o desenvolvimento de produtos similares (KONARA et al., 2016). É
também neste período que estão inclusos os primeiros registros de
biossimilares pelo FDA, anos depois dos primeiros registros europeus.
A figura 4 mostra um comparativo cronológico entre as agências EMA,
FDA e ANVISA quanto a aprovação de produtos pela via de comparabilidade.
Figura 4: Linha do tempo dos registros de produtos biossimilares pelas agências EMA, FDA e ANVISA, entre 2005 e 2016.
20
Fonte: KONARA et al., 2016; ANVISA, 2015. Adaptado.
Assim como a categoria de biossimilares, outras como o registro pela via
de desenvolvimento individual e registro de produto biológico novo também
apresentaram curvas de crescimento no mesmo período. A figura 5 apresenta
a quantidade de registros aprovados dentre cada categoria de registro de
produto biológico, estabelecida pela RDC 55/2010.
Figura 5: Número de registros aprovados por cada via de registro de produtos biológicos, na ANVISA, entre 2009 até o primeiro semestre de 2019.
21
Fonte: autor.
Observa-se que até o ano de 2012, as categorias de registro utilizadas
eram apenas duas: PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto ou
PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto Novo. A partir deste período,
outras categorias começaram a aparecer inclusive a via por comparabilidade.
Os registros pelo assunto PRODUTO BIOLÓGICO – Registro de
Produto passaram a ser cada vez menos utilizados. Fato que, provavelmente
se deve à publicação da RDC 55 que determinou para esta via apenas o
22
registro dos produtos biológicos alergênicos ou probióticos (ANVISA, 2014).
Pela mesma razão, a via por desenvolvimento individual também passou a
crescer a partir de 2015, sendo que a via de registro de produto novo se
manteve predominante.
Sob a influência do mercado, os produtos biossimilares registrados
possuem um perfil de classes terapêuticas contempladas. O Brasil, que conta
com 16 produtos registrados, apresenta um perfil semelhante aos Estados
Unidos e Europa. EMA e FDA ainda que com perfis um pouco distintos,
possuem como característica comum, muitos produtos para neoplasias e
doenças que afetam o sangue.
As figuras 6, 7 e 8 descrevem como estão distribuídos os produtos
biossimilares quantos às classes terapêuticas contempladas, em cada agência
regulatória.
A classificação entre classes terapêuticas foi uniformizada de acordo
com a utilizada pela ANVISA e reflete a indicação do produto, porém em uma
divisão entre grupos maiores. As classes que apareceram para os produtos
biológicos foram: antidiabéticos, antineoplásicos, antitrombóticos, outros
produtos que atuam no sangue e hematopoese, hormônio paratireoidiano,
hormônios gonadotróficos e outros estimulantes da ovulação, anti-inflamatórios
e anti-inflamatórios antirreumáticos,
Figura 6: Porcentagem de produtos biológicos registrados como biossimilares pela EMA, por classe terapêutica, seguindo a classificação ANVISA.
23
Fonte: autor.
Figura 7: Porcentagem de produtos biológicos registrados como biossimilares pelo FDA, por classe terapêutica, seguindo a classificação ANVISA.
24
Fonte: autor.
Figura 8. Porcentagem de produtos biológicos registrados pela via de comparabilidade no Brasil por classe terapêutica, seguindo a classificação ANVISA.
25
Fonte: autor.
A partir das figuras 6, 7 e 8, é possível inferir que há uma maior
variabilidade entre as classes terapêuticas nos medicamentos biossimilares
registrados pela EMA. As maiores porcentagens pertencem às classes dos
antineoplásicos e outros produtos que atuam no sangue e hematopoese. No
entanto, as classes hormônio paratireoidiano e hormônios gonadotróficos não
estão presentes na lista do FDA ou da ANVISA.
O perfil dos produtos registrados pelo FDA (Figura 8) é pouco variado.
São observadas quatro grandes classes terapêuticas, as quais são cada vez
mais representadas por medicamentos biológicos. A classe dos antineoplásicos
apresenta a maioria dos registros, seguida dos anti-inflamatórios e produtos
que atuam no sangue e hematopoese juntos, sendo que a classe dos anti-
inflamatórios apresenta a menor porcentagem dos registros. A ausência da
classe dos antidiabéticos não é consequência da ausência do registro de
26
insulinas biossimilares. O FDA entende que, como as insulinas possuem
segurança e eficácia bem conhecidos e são bem estabelecidas no mercado,
seu registro é abordado como biossimilar de menor complexidade e os
biossimilares são registrados com requisitos de medicamentos genéricos
(JOHNSON, 2009). Além das insulinas, hormônios de crescimento e heparinas
de baixo peso molecular também são categorias de moléculas inclusas nas
vias de registro simplificado (KONARA et al, 2016).
Observa-se que a maioria dos medicamentos biossimilares no Brasil
pertence à classe dos antineoplásicos. Em seguida, aparecem também em
quantidade expressiva as classes antidiabéticos e anti-inflamatórios, seguindo
o perfil internacional. Adicionalmente, foram registrados no Brasil produtos
pertencentes à classe de imunoglobulinas e imunomoduladores, ambas as
quais não estão presentes nas listas de registros internacionais comparadas.
Figura 9. Diagrama de Venn entre os produtos biológicos registrados nas Agências Sanitárias ANVISA, FDA e EMA.
27
Fonte: autor.
O diagrama de Venn apresentado na Figura 9 mostra os princípios
ativos em comum entre as agências regulatórias analisadas, que foram
registrados como produtos biossimilares. Os biofármacos registrados nas três
agências fazem parte das classes terapêuticas antineoplásicos (Infliximabe,
trastuzumabe, rituximabe e bevacizumabe), anti-inflamatórios antirreumáticos
(adalimumabe) e produtos que atuam no sangue e hematopoese (filgrastim). Já
pegfilgrastim e alfaepoetina (outros produtos que atuam no sangue e
hematopoese), são comuns entre FDA e EMA, porém não foram registrados
como biossimilares pela ANVISA. Apenas entre a agência brasileira e o FDA
não há moléculas em comum, no entanto, entre ANVISA e EMA, aparecem
insulina glargina (antidiabético), etanercepte (antinflamatório), insulina lispro
(antidiabético), enoxaparina sódica (antitrombótico) e somatropina (hormônio
recombinante do crescimento humano).
28
Ao aplicar a mesma análise para as empresas que possuem registros
nestas agências é possível observar quais empresas estrangeiras conseguiram
inserir os biossimilares no Brasil.
Figura 10. Diagrama de Venn entre as empresas com produtos biológicos registrados nas Agências Sanitárias ANVISA, FDA e EMA.
Fonte: autor.
O diagrama da figura 7 evidencia que quatro empresas possuem
registros licenciados nas três agências: Celltrion Healthcare Distribuição de
Produtos Farmacêutico do Brasil Ltda., Sandoz do Brasil Indústria
Farmacêutica Ltda., Samsung Bioepis BR Pharmaceutical Ltda., e Amgen
Biotecnologia do Brasil Ltda.
4.7. Adesão dos biossimilares pela classe médica
A ascensão dos biossimilares como opção terapêutica promete reduzir
os custos dos sistemas de saúde juntamente com a possibilidade de fornecer
opções terapêuticas mais seguras e eficazes, pelo uso dos medicamentos
biológicos (PETERSON et al. 2017). Mesmo apresentando custos menores,
quando comparados aos medicamentos de referência, os biossimilares ainda
não são a escolha de muitos médicos.
29
Assim como ocorreu com a criação dos genéricos, a classe médica
sente a necessidade de informações claras e confiáveis sobre a segurança
atribuída a esta nova classe de medicamentos (COHEN et al., 2016). Além da
falta da prescrição, como os biossimilares não são intercambiáveis, o paciente
também não consegue acessar estes produtos no momento da dispensação. O
FDA permitiu a intercambialidade entre alguns biossimilares, desde que os
documentos fornecidos em registro evidenciem que os riscos e a eficácia do
biossimilar não são maiores que as do produto comparador. No entanto, esta
prática não é permitida em muitos estados e ainda apresenta moldes bem
restritivos (TRIFIRÒ, MARCIANÒ, INGRASCIOTTA, 2018).
A divulgação de informações sobre os biossimilares, incluindo definição,
racional de desenvolvimento e requisitos de aprovação, é essencial para
estabelecer estes produtos como uma opção segura e eficaz do mercado e,
desta forma, ser considerada pelos prescritores no momento de escolha de
tratamento (CAZAP et al., 2018). Somente assegurando que os biossimilares
produzem os mesmos efeitos terapêuticos que seus comparadores, é possível
conquistar o setor médico e efetivar a absorção destes produtos pelos sistemas
de saúde, levando a redução de custos a longo prazo (MESTRE-FERRANDIZ;
TOWSE; BERDUD, 2016).
4.8. Guias Informativos
Considerando o descrito anteriormente é necessário centralizar as
informações a respeito dos registros de medicamentos biossimilares e
aumentar a conscientização sobre este tipo de medicamento. Portanto, foram
desenvolvidos guias informativos sobre esta categoria de registro, destinados
ao produtor do medicamento, aos profissionais da saúde e ao paciente, sendo
que cada guia contém as informações pertinentes a cada público alvo.
O guia destinado ao setor industrial contém informações sobre a
documentação técnica de um produto e, desta forma, é destinado àqueles que
desejam compreender quais os requisitos para obtenção do registro. Os guias
para o profissional da saúde e para o paciente contém, com adequação de
linguagem entre cada público, informações sobre definição, uso e segurança
30
dos biossimilares, sendo, portanto, destinado àqueles que irão utilizar ou
prescrever o produto.
4.8.1. Guia para o setor industrial
Anexo 1.
4.8.2. Guia para o profissional da saúde
Anexo 2.
4.8.3. Guia para o paciente
Anexo 3.
5. CONCLUSÃO
Este trabalho traz uma análise dos produtos caracterizados como
biossimilares pela ANVISA, e agências de vigilância sanitárias estrangeiras
FDA e EMA, bem como apresenta os caminhos para registro em território
nacional. Ademais, três guias propostos sobre registro de biossimilares foram
produzidos de acordo com as necessidades de cada público alvo escolhido,
sendo estes o setor industrial, os profissionais da saúde e os pacientes.
Os produtos biossimilares são, em comparação, muito novos no
mercado, o que leva a regulamentações incompletas e falta de experiência dos
órgãos responsáveis ao avaliar este tipo de produto. Todavia, tanto o Brasil,
quanto o mundo, apresentam uma curva crescente para o desenvolvimento dos
biossimilares, bem como um movimento favorável das agências de vigilância.
Considerando o disposto, é possível concluir que o sucesso dos
biossimilares depende não somente do setor regulado, mas também das
agências regulatórias. Fica sob responsabilidade das agências o
desenvolvimento de normas claras e robustas, que funcionem como uma
ferramenta de introdução de medicamentos biossimilares seguros e eficazes,
como válidas opções terapêuticas para a população. Por sua vez, o setor
regulado fica com a responsabilidade de desenvolver um produto que cumpra
31
com os requisitos exigidos pela vigilância sanitária, que traga benefícios à
população e que mantenha as características se segurança, qualidade e
eficácia aprovadas em registro. Adicionalmente, é crucial que haja
transparência e divulgação de informações sobre os produtos biossimilares, a
fim de construir confiança na eficácia destes medicamentos e levar a expansão
de seu uso.
6. REFERÊNCIAS
ACHA, V. MESTRE-FERRANDIZ, J. Translating European regulatory approval
into healthcare uptake for biosimilars: the second translational gap.
Technology analysis & Strategic Management, v. 29, p. 263-275, mar. 2017.
ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para Realização do
Exercício de Comparabilidade para Registro de Produtos biológicos. Brasília,
2011
ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Primeiro medicamento
biológico por comparabilidade é registrado pela Anvisa. Brasília, 27 de abril de
2015. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-
/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/primeiro-medicamento-biologico-por-
comparabilidade-e-registrado-pela-anvisa/219201> Acesso em: 30 de agosto
de 2019
ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Intercambialidade entre
produtos registrados pela via de desenvolvimento por comparabilidade
(“biossimilares”) e o produto biológico comparador. Nota de esclarecimento nº
003/2017. Brasília, 2018
ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Produtos Biológicos:
Perguntas e Respostas. Brasília, 2014
ANVISA. Medicamentos genéricos. Disponível em:
<http://portal.anvisa.gov.br/genericos>. Acesso em: 25 de junho de 2019
32
BHATT V. Current Market and Regulatory Landscape of Biosimilars. American Journal of Managed Care, v. 24, Suplemento, p. S451-S456, nov. 2018
CAZAP, E., et al., Global Acceptance of Biosimilars: Importance of Regulatory
Consistency, Education, and Trust. Oncologist, v. 23, p. 1188-1198, out. 2018
CHRISTL, L. A., WOODCOCK, J., KOZLOWSKI, S., Biosimilars: The US
Regulatory Framework. Annual review of medicine, v. 68, p. 243-254, 2017
COHEN H. et al., Awareness, Knowledge, and Perceptions of Biosimilars
Among Specialty Physicians. Advanced Therapie, v. 33, p. 2160–2172, set.
2016
DOWLAT et al., Interchangeability among reference insulin analogues and their
biosimilars: regulatory framework, study design and clinical implications,
Diabetes Obesity & Metabolism, v. 18, p. 737-746, ago. 2016
European Medicines Agency (EMA). Medicamentos Biossilimares na EU. Guia
informativo para profissionais de saúde. Londres, 2017
European Medicines Agency (EMA). Medicines. Disponível em:
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/field_ema_web_categories%253Ana
me_field/Human/search_api_aggregation_ema_medicine_types/field_ema_med
_biosimilar/ema_group_types/ema_medicine/field_ema_med_status/authorised
-36?sort=field_ema_computed_date_field&order=asc Acesso em: 22 de junho
de 2019
Food and Drug Administration (FDA). Biosimilar Product Information. Disponível
em: https://www.fda.gov/drugs/biosimilars/biosimilar-product-information
Acesso em: 23 de junho de 2019
GARATTINI L., CURTO A., VAN DE VOOREN K. Western European markets
for biosimilar and generic drugs: worth differentiating. European Journal of Health Economy. v.16, p. 683–687, 2015
GOMES, E. B. P., ROSSETO R., PINHEIRO L., HASENCLEVER L.,
PARANHOS J., Desenvolvimento de Biossimilares no Brasil Fronteiras:
33
Journal of Social, Technological and Environmental Science, v.5, n.1, p.
31-42, jun. 2016
HEALTH CANADA, Fact Sheet: Biosimilars, Canadá, 8 de março de 2017
JOHNSON J. A. FDA Regulation of Follow-on Biologics. Congressional Research Service, V. 298 (Rev. 8-98), fev. 2009.
KIRCHHOFF C. F. et al. Biosimilars: Key regulatory considerations and
similarity assessment tools. Biotechnology and Bioengineering. v. 114, p.
2696-2705, dez. 2017.
KONARA C.S. et al, The Tortoise and the Hare: Evolving Regulatory
Landscapes for Biosimilars. Trends in Biotechnology, v. 34, p. 70-83, jan.
2016
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Parcerias para o Desenvolvimento Produtivo (PDP).
24 de junho de 2019. Disponível em: http://www.saude.gov.br/saude-de-a-
z/parcerias-para-o-desenvolvimento-produtivo-pdp#instancias Acesso em: 28
de junho de 2019
MARKUS, R. et al., Developing the Totality of Evidence for Biosimilars:
Regulatory Considerations and Building Confidence for the Healthcare
Community. Biodrugs, v. 31, p. 175-187, jun. 2017
MESTRE-FERRANDIZ J., TOWSE A., BERDUD M., Biosimilars: How Can
Payers Get Long-Term Savings?, Pharmaco Economics, v. 24, p. 609-616,
2016
OLECH, E. Biosimilars: Rationale and current regulatory landscape, Seminars in Arthritis and Rheumatism, v. 45, p. S1-S10, abr. 2016
PETERSON, J., et al. Biosimilar Products in the Modern U.S. Health Care and
Regulatory Landscape. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy. v.
23, p. 1255-1259, 2017.
34
Scanned by CamScanner
35
ANEXO 1
GUIA PARA O SETOR INDUSTRIAL
36
1
GUIA PARA
REGISTRO DE
PRODUTOS
BIOSSIMILARES
NO BRASIL
Este guia tem como objetivo de informar e esclarecer
as principais dúvidas sobre o registro de
medicamentos biossimilares no Brasil.
Victória Bombarda Rocha
2019
Material desenvolvido para Trabalho de Conclusão de Curso. Uso somente para este propósito. Divulgação não autorizada. 37
1
Sumário
1. Introdução ........................................................................................................... 2
2. Via de Registro de Medicamento Biossimilar no Brasil ............................................. 2
3. Registro pela Via de Desenvolvimento por Comparabilidade ................................... 5
4. Exercício de comparabilidade .................................................................................. 7
4.1. Análise da Qualidade ........................................................................................ 7
4.2. Caracterização molecular .................................................................................. 8
4.3. Atividade biológica ............................................................................................ 8
4..4. Processo de fabricação e especificações ........................................................... 8
4.5. Estudos de estabilidade..................................................................................... 9
4.6. Estudos clínicos ................................................................................................. 9
4. Organização do dossiê de registro e submissão ........................................................ 9
5. Adesão dos biossimilares pelo mercado ................................................................. 12
6. Referências ............................................................................................................ 13
38
2
1. Introdução
A rápida ascensão dos produtos biológicos chama a atenção para as oportunidades de mercado.
Neste contexto, os medicamentos biossimilares crescem juntamente com seus medicamentos de
referência, considerando inclusive a demanda cada vez maior pelo uso dos biológicos na terapêutica.
(WHO, 2015)
A fim de garantir o registro de um produto biológico junto à Agência de Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA), é mandatório cumprir com a legislação vigente e apresentar a documentação
necessária para comprovar que o produto pleiteado é uma opção segura e eficaz para ser introduzida
no mercado.
No caso do registro de um biossimilar, a caracterização do produto candidato a registro bem
como a avaliação dos parâmetros de qualidade, é essencial para que a redução dos estudos clínicos e
não-clínicos seja suficiente para respaldar seu licenciamento. Os estudos apresentados devem
estabelecer uma comparação, através de métodos coerentes, que sejam sensíveis o suficiente para
detectar diferenças entre os produtos comparados. A comparação é uma ferramenta para comprovar
que o biossimilar é semelhante em termos de qualidade e eficácia com o seu comparador. No entanto,
o produto biossimilar deve seguir os mesmos requisitos que um produto novo no que se refere à
qualidade (ANVISA, 2011).
Este guia tem como objetivo centralizar as informações necessárias para o registro de produtos
biossimilares no Brasil e é destinado aqueles que possuem interesse em registrar produtos biológicos.
2. Via de Registro de Medicamento Biossimilar no Brasil
No Brasil, a resolução RDC nº55, de 16 de dezembro de 2010, define as vias de registro de
produtos biológicos. São definidas, quatro categorias de registro, que diferem principalmente na
complexidade dos documentos apresentados, sendo elas: registro de produto biológico, registro de
produto biológico novo, registro de produto biológico pela via de desenvolvimento individual e registro
de produto biológico pela via de comparabilidade.
39
3
Tabela 1. Relação entre os assuntos de petição praticados pela ANVISA com as vias de registro
de produtos biológicos.
Código Descrição Característica do produto
1529 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto Probióticos e alergênicos
1528 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto
Novo
Princípio ativo ainda não registrado no
Brasil
10370 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto
pela Via de Desenvolvimento Individual
Princípio ativo já registrado no Brasil, não
foi desenvolvido a partir de estudos de
comparabilidade.
10369 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto
pela Via de Desenvolvimento por
Comparabilidade
Princípio ativo já registrado no Brasil,
comprovação de eficácia e segurança a
partir de estudos de comparação com um
produto também já registrado no país
10566 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto
(Parceria de Desenvolvimento Produtivo)
Idem descrição do assunto 1529, envolve
um projeto de transferência de tecnologia
10567 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto
Novo (Parceria de Desenvolvimento
Produtivo)
Idem descrição do assunto 1528, envolve
um projeto de transferência de tecnologia
10568 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto
Biológico pela Via de Desenvolvimento
Individual (Parceria de Desenvolvimento
Produtivo)
Idem descrição do assunto 10370, envolve
um projeto de transferência de tecnologia
10569 PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto
pela Via de Desenvolvimento por
Comparabilidade (Parceria de
Desenvolvimento Produtivo)
Idem descrição do assunto 10369, envolve
um projeto de transferência de tecnologia
40
4
No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não reconhece o termo biossimilar
para via de registro. Os produtos registrados no país que foram desenvolvidos em comparação com um
produto biológico de referência foram registrados através da Via de Desenvolvimento por
Comparabilidade, uma das quatro vias possíveis para licenciamento de produtos biológicos.
A primeira ação ao decidir registrar um produto biológico pela via de desenvolvimento por
comparabilidade é compreender se o projeto pretendido realmente é contemplado para este tipo de
petição. Os estudos de comparação possuem o objetivo de reduzir a apresentação dos dados clínicos e
não-clínicos do produto, significando, desta forma, um dossiê mais simples, agilizando o processo de
registro. No entanto, pelo entendimento da ANVISA, os estudos de comparabilidade podem ser
considerados como adicionais, uma vez que o produto biológico, mesmo que semelhante a um produto
comparador, deve apresentar os mesmos critérios de qualidade que um produto novo. A comprovação
de que o candidato possui qualidade equivalente ao produto comparador é um argumento para redução
dos estudos clínicos e não clínicos.
A figura 1 apresenta o fluxograma para definição do assunto de petição, de acordo com cada
tipo de produto e intenção de registro.
41
5
Figura 1. Fluxograma para definição da categoria de registro para cada tipo de produto
biológico, segundo a RDC nº55/10.
Fonte: autor.
O fluxograma indica as vias de registro conforme denominação praticada pela ANVISA, junto a
seus códigos de petição. Uma vez definida a via de registro, é necessário garantir o preparo de toda a
documentação para o dossiê a ser submetido. Mais informações sobre como organizar o dossiê vide
item 4. Organização do dossiê de registro e submissão.
3. Registro pela Via de Desenvolvimento por Comparabilidade
O desenvolvimento de um produto biossimilar depende essencialmente da eleição de um produto
biológico comparador. No Brasil, ele deve ser um produto já registrado no país, sendo que o produto
biossimilar deve apresentar a mesma concentração e forma farmacêutica. O produto comparador será
utilizado para a realização de todos os estudos de comparação, do início ao fim do desenvolvimento.
Há flexibilidade para utilizar um produto que não possui registro no país, neste caso, é necessária
42
6
consulta prévia com a ANVISA, a fim de alinhar os riscos do produto e compreender o racional de
desenvolvimento. Após a eleição do produto biológico comparador adequado, devem ser realizados
todos os testes comparativos para caracterização do produto candidato a registro.
Os tipos de estudo apresentados são dependentes do tipo de produto biossimilar que se
pretende registrar. Eles devem ser consistentes, ou seja, utilizar técnicas de detecção robustas e
sensíveis, apresentar dados suficientes para comprovar as semelhanças e utilizar amostras de vários
lotes do produto comparador. São exemplos as análises de caracterização físico-química e biológica,
no âmbito da qualidade, uso de amostras recolhidas durante o processo de fabricação e estudos de
estabilidade, incluindo a acelerada e condições de estresse.
A figura 9 esquematiza de forma lúdica o racional para o desenvolvimento de um biossimilar.
Durante este momento, é necessário focar na caracterização molecular do ativo, de forma a garantir
que ele não possui especificações diferentes do princípio ativo do produto comparador. A partir
desta premissa, infere-se que o risco de provocar uma ação biológica distinta do comparador é
baixo, e, portanto, os produtos são semelhantes.
Figura 2. Comparação entre as abordagens e desenvolvimento de medicamentos biológicos
novos e biossimilares.
Fonte: KIRCHHOFF el al., 2017. Adaptado.
43
7
4. Exercício de comparabilidade
Além dos resultados, as informações apresentadas devem ressaltar os prontos críticos nos quais
o produto possa perder a qualidade durante o processo de fabricação e a precisão de todos os
controles utilizados durante este processo. A quantidade e tipos de estudo necessários estão
intimamente ligados à natureza do produto biossimilar e complexidade da molécula pleiteada
(ANVISA, 2011).
O princípio ativo do produto biológico comparador é, na maioria das vezes, inacessível à empresa
que está a desenvolver um produto biossimilar. Nestes casos, permite-se a execução dos testes de
comparabilidade com o produto acabado, salvo os casos em que algum excipiente exerça
interferência significativa (KIRCHHOFF et al., 2017).
Todas as diferenças encontradas entre os produtos devem ser avaliadas quanto ao impacto nos
resultados clínicos (MARKUS et al., 2017). Dados da bibliografia ou outros estudos podem ser
utilizados como argumento para justificar a comparabilidade entre os medicamentos. No entanto, a
relevância clínica de algumas diferenças quando desconhecida, deve ser abordada em estudos antes
ou após comercialização (ANVISA, 2011).
A falta de capacidade das técnicas utilizadas para descrever as diferenças entre os medicamentos
e a falta da correlação de quaisquer características com os requisitos de qualidade, segurança e
eficácia podem resultar no não enquadramento do registro pela via de comparabilidade (ANVISA,
2011).
4.1. Análise da Qualidade
É necessário apresentar o racional das técnicas utilizadas para avaliar estrutura, função, pureza
e heterogeneidade entre os produtos comparados. O principal objetivo é analisar todas as variantes
dos produtos utilizando diferentes propriedades físico-químicas e biológicas. As limitações das
metodologias utilizadas devem ser consideradas quanto ao exercício de comparação e as técnicas
selecionadas devem ser complementares, a fim de sanar as fragilidades de análise (ANVISA, 2011).
44
8
4.2. Caracterização molecular
O mesmo se aplica para a caracterização do princípio ativo, a qual deve englobar os detalhes
sobre as estruturas primária até quaternária, modificações pós-traducionais e graus de pureza e
impurezas, além de descrever a atividade biológica e propriedades imunoquímicas. Vale ressaltar
que há diferenças estruturais inerentes do princípio ativo purificado e estas não devem impedir o
desenvolvimento do produto biossimilar. Elas são, na verdade, o motivo pelo qual se pratica o
exercício de comparabilidade. Desta forma, todas as diferenças devem ser descritas e avaliadas
quanto ao seu impacto clínico (ANVISA, 2011).
4.3. Atividade biológica
A avaliação da atividade biológica valida as descrições estruturais da molécula analisada. Os
estudos apresentados devem considerar os limites dos testes biológicos e sua variabilidade, e
apresentar dados descritivos e quantitativos. A potência do produto deve ser expressa em unidades
de atividade e todos os testes necessitam de padronização com um outro produto, nacional ou
internacional, o qual não pode ser utilizado como produto biológico comparador. As análises para
avaliação da atividade dos anticorpos produzidos em resposta ao produto também fazem parte do
escopo da caracterização biológica, junto a avaliação das propriedades imunoquímicas, quando o
produto contém anticorpos (ANVISA, 2011).
4..4. Processo de fabricação e especificações
O processo de fabricação, por sua vez deve utilizar a tecnologia necessária para produção de um
ativo com qualidade equivalente ao medicamento de referência. Recomenda-se o uso da mesma
linhagem celular para evitar alterações significativas que resultem em modificações na função
biológica e imunogenicidade. O tipo de célula hospedeira é uma condição para o registro pela via de
comparabilidade. Desta forma, se a célula hospedeira do produto biossimilar for alterada, ele deverá
ser registrado através da via de desenvolvimento individual (ANVISA, 2011).
45
9
As especificações do produto biossimilar podem diferir das empregadas para seu produto
biológico de referência, uma vez que os processos de fabricação não os mesmos. O requisito é a
coerência entre as especificações e a natureza do produto e a utilização das Boas Práticas de
Fabricação (ANVISA, 2011).
4.5. Estudos de estabilidade
Os estudos de estabilidade devem ser conduzidos de acordo com a RDC 50/2011, a qual é
aplicável a todas as categorias de produtos biológicos. Os ensaios de estabilidade devem avaliar as
condições de estocagem do produto biossimilar para garantir seu prazo de validade, desta forma os
estudos de estabilidade em tempo real por comparação não são obrigatórios, contudo estes são
requisitados em ocasiões excepcionais. Por outro lado, os estudos de degradação acelerada e sob
condições de estresse podem ser apresentados como estudos comparativos, já que podem ser
ferramentas úteis para estabelecer a comparabilidade (ANVISA, 2011).
4.6. Estudos clínicos
Segundo a seção II, do capítulo V da RDC nº 55/10, a documentação de registro pela Via de
Desenvolvimento por Comparabilidade deve conter o relatório completo dos estudos não-clínicos.
Quanto aos estudos não-clínicos in vivo, devem ser apresentados os relatórios dos estudos de
farmacodinâmica para as indicações terapêuticas pretendidas e de toxicidade cumulativa (dose-
repetida) o qual deve incluir a caracterização dos parâmetros de cinética e toxicidade. Já no âmbito
dos estudos clínicos, devem ser apresentados estudos de farmacocinética, farmacodinâmica e
estudo pivotal de segurança e eficácia clínica. Os estudos de fase IV não são obrigatórios no
momento do registro, porém devem ser submetidos a ANVISA assim que disponíveis (ANVISA, 2011).
4. Organização do dossiê de registro e submissão
A documentação deve ser apresentada na ordem da lista apresentada no portal online da
ANVISA, no momento do peticionamento ou através do sistema de consulta de assuntos. A tabela 1
apresenta a lista para o assunto de petição 10369 – PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto pela
Via de Desenvolvimento por Comparabilidade.
46
10
Tabela 2. Transcrição da lista de documentos necessários para montagem do dossiê de registro
referente ao assunto de petição 10369 – PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto pela Via de
Desenvolvimento por Comparabilidade, de acordo com legislação vigente.
Relação de Documentos de Instrução
1 - Formulários de petição de registro - FP1 e FP2 devidamente preenchidos
2 - Via original do comprovante de pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância
Sanitária (GRU)
3 - Cópia de Licença de funcionamento da empresa ou alvará sanitário atualizado
4 - Cópia do Certificado de Autorização de Funcionamento da Empresa ou de sua
publicação em D.O.U
5 - Cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica – CRT
6 - Justificativa técnica para o registro do produto
7 - Cópia do CBPF, expedido pela ANVISA para todos os fabricantes do princípio ativo,
do produto biológico a granel, do produto biológico em sua embalagem primária, do
produto biológico terminado, do diluente e do adjuvante.
8 - Cópia do CBPF, emitido pela autoridade sanitária competente do país onde se
localiza o fabricante do princípio ativo, do produto biológico a granel, do produto
biológico em sua embalagem primária, do produto biológico terminado, do diluente
e do adjuvante
9 - Histórico da situação de registro em outros países, quando for o caso
10 - Cópia do comprovante do registro do país de origem do produto biológico,
emitido pela respectiva Autoridade Sanitária competente
11 - Bula do país de origem aprovada pela autoridade do país de origem e sua
tradução juramentada
12 - Código de barra (GTIN) para todas as apresentações ou mecanismos de
identificação e segurança de acordo com a legislação vigente
47
11
13 - Cópia do compêndio nacional, internacional ou interno da empresa com a
determinação das especificações do produto biológico terminado
14 - Documento indicando nome e endereço de todos os fabricantes envolvidos na
produção do princípio ativo; do produto biológico a granel; do produto biológico em
sua embalagem primária; do produto biológico terminado, do diluente, do adjuvante
e do local de liberação do lote
15 - Informações adicionais de acordo com a legislação vigente sobre o controle de
EET, quando aplicável
16 - Modelos de bula e embalagens primária e secundária, de acordo com a legislação
vigente
17 - Plano de farmacovigilância e plano de minimização de risco
18 - Relatório de Experimentação Terapêutica
19 - Relatório de farmacovigilância
20 - Relatório do estudo de imunogenicidade
21 - Relatório Técnico do Produto
22 - 1(um) CD-ROM com a mesma informação documentada gravada em linguagem
eletrônica tipo pdf
23 - Documentação de Produção e Controle de Qualidade, conforme seções III, IV, V,
capítulo III da RDC 55/2010
Como é possível observar, na lista de documentos de instrução há tópicos específicos para a
apresentação dos documentos de comparação. Recomenda-se que o dossiê seja organizado com os dados
de comparabilidade ao final de toda a documentação, apresentando primeiro a caracterização completa
do produto candidato a registro e, em seguida, definindo como este é semelhante ao produto biológico
comparador. Esta recomendação está descrita tanto no Guia para Realização do Exercício de
Comparabilidade para Registro de Produtos biológicos, quanto no artigo 43, da seção I, do capítulo V, da
RDC nº 55/10.
48
12
5. Adesão dos biossimilares pelo mercado
Mesmo apresentando custos menores, quando comparados aos medicamentos de referência,
os biossimilares ainda não são a escolha de muitos médicos.
Assim como ocorreu com a criação dos genéricos, a classe médica sente a necessidade de
informações claras e confiáveis sobre a segurança atribuída a esta nova classe de medicamentos (COHEN
et al., 2016). Além da falta da prescrição, como os biossimilares mão são intercambiáveis, o paciente
também não consegue acessar estes produtos no momento da dispensação.
A divulgação de informações sobre os biossimilares, incluindo definição, racional de
desenvolvimento e requisitos de aprovação, é essencial para estabelecer estes produtos como uma
opção segura e eficaz do mercado e, desta forma, ser considerada pelos prescritores, no momento de
escolha de tratamento (CAZAP et al., 2018). Somente assegurando que os biossimilares produzem os
mesmos efeitos terapêuticos que seus comparadores, é possível conquistar o setor médico e efetivar a
absorção destes produtos pelos sistemas de saúde, levando a redução de custos a longo prazo (MESTRE-
FERRANDIZ; TOWSE; BERDUD, 2016).
49
13
6. Referências
ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para Realização do Exercício de Comparabilidade
para Registro de Produtos biológicos. Brasília, 2011
ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Intercambialidade entre produtos registrados pela via
de desenvolvimento por comparabilidade (“biossimilares”) e o produto biológico comparador. Nota de
esclarecimento nº 003/2017. Brasília, 2018
ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Produtos Biológicos: Perguntas e Respostas. Brasília,
2014
CAZAP, E., et al., Global Acceptance of Biosimilars: Importance of Regulatory Consistency, Education,
and Trust. Oncologist, v. 23, p. 1188-1198, out. 2018
COHEN H. et al., Awareness, Knowledge, and Perceptions of Biosimilars Among Specialty Physicians.
Advanced Therapie, v. 33, p. 2160–2172, set. 2016
MESTRE-FERRANDIZ J., TOWSE A., BERDUD M., Biosimilars: How Can Payers Get Long-Term Savings?,
Pharmaco Economics, v. 24, p. 609-616, 2016
WHO, World Health Organization. Biotherapeutics and biosimilars. Norms and standards. Geneva. Vol.
29, No. 2, 2015
50
ANEXO 2
GUIA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE
51
Pág. 01
MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES
Guia para profissionais da saúde
Material desenvolvido para
Trabalho de
Conclusão de Curso. Uso
somente para este
propósito. Divulgação não
autorizada.
Este guia tem como objetivo de informar e esclarecer as
principais dúvidas dos profissionais da saúde sobre os
medicamentos biossimilares.
Victória Bombarda Rocha
52
Pág. 02
Fonte: Biossimilares Brasil, 2019. Disponível em: https://www.biossimilaresbrasil.com.br/wp-
content/uploads/2016/10/slider-hero-1.jpg
Sumário
Medicamentos biológicos ____________________________ 3
Medicamentos Biossimilares _________________________ 4
Comparabilidade, Segurança e eficácia _______________ 6
Intercambialidade e acesso __________________________ 8
Após prescrever um biossimilar _____________________ 10
Referências ________________________________________ 11
53
Pág. 03
Medicamentos biológicos
Os medicamentos biológicos estão ganhando cada vez mais
espaço nos tratamentos de doenças crônicas, como diabetes e
distúrbios de coagulação, neoplasias, e doenças autoimunes
(WHO, 2015, EMA, 2017).
Os ganhos para a terapêutica que vieram com os
medicamentos biológicos, são, ainda, privilégio de poucos. O
complexo processo de obtenção destes produtos resulta em
medicamentos com alto valor agregado, os quais não alcançam o
poder de aquisição da maioria da população mundial. Desta
necessidade, então, surgem os biossimilares (GOMES, 2016).
Os medicamentos biossimilares são uma categoria
de medicamentos que surgiu para ampliar o acesso a
fármacos biológicos, a partir do registro pelo
exercício da comparabilidade com um medicamento
biológico de referência.
Medicamentos biológicos:
Princípio ativo: molécula biológica, em sua maioria
proteínas, produzida por um organismo vivo (célula de
mamífero, fungos ou bactérias), utilizando tecnologia de
DNA recombinante (CAZAP et al, 2017);
Exemplos: insulinas, anticorpos monoclonais e fatores de
coagulação.
54
Pág. 04
Medicamentos Biossimilares
Biossimilares são produtos biológicos semelhantes ao seu
medicamento biológico de referência, cuja patente está expirada.
A definição de idênticos não é apropriada devido à alta
complexidade e variabilidade do processo de produção
de um medicamento biológico (SCHEINBERG et al.
2018).
Variáveis do processo produtivo como pH, temperatura, quantidade
de luz e oxigênio, purificação, formulação e condições de
armazenamento, impactam diretamente nas características do
medicamento final, podendo interferir em sua ação biológica.
A figura 1 esquematiza as diferenças entre os lotes de um
mesmo princípio ativo, ilustrando as dificuldades de reproduzir
exatamente a mesma molécula biológica.
Figura 1. Esquema representando a variabilidade entre lotes de um
mesmo medicamento biológico
Fonte: European Medicine Agency, 2017
55
Pág. 05
Apesar dos desafios, os biossimilares são projetados com o
objetivo de atingir as mesmas qualificações de segurança,
potência e pureza que os biológicos de origem (RUGO, 2018).
A via regulatória de um biossimilar procura ser simplificada ao
mesmo tempo que deve conter todas as exigências necessárias
para garantir segurança e eficácia comparáveis e praticáveis
(CAZAP et al., 2018).
56
Pág. 06
Comparabilidade, Segurança e eficácia
A segurança e eficácia de um medicamento biossimilar é definida
através do exercício de comparabilidade com seu medicamento
biológico de referência.
A comparação é uma ferramenta para validar que o biossimilar é
semelhante em termos de qualidade e eficácia com o seu
comparador.
Os estudos de comparação possuem o objetivo de reduzir a
apresentação dos dados clínicos e não-clínicos do produto,
significando, desta forma, um dossiê mais simples, agilizando o
processo de registro.
Sendo assim, é possível concluir que devido a prática
do exercício de comparabilidade, os medicamentos
biossimilares são aprovados com dados de segurança e
eficácia suficientes. O registro sanitário destes produtos
é uma comprovação de que há segurança e vigilância
quanto ao efeito farmacológico destes produtos.
57
Pág. 07
Figura 2. Comparação entre as abordagens e desenvolvimento
de medicamentos biológicos novos e biossimilares.
Fonte: KIRCHHOFF el al., 2017. Adaptado.
58
Pág. 08
Intercambialidade e acesso
A mesma intercambiabilidade praticada entre os medicamentos sintéticos, referência, genérico e similar, não é praticada entre medicamentos biológicos e biossimilares.
A alta variabilidade dos processos de produção do princípio ativo
biológicos não permite a intercambialidade entre produtos.
Os produtos biossimilares são, comparáveis, porém não
intercambiáveis. (ANVISA, 2018)
A prática da intercambialidade é bem estabelecida para os
medicamentos sintéticos, porque eles são mais simples de serem
isolados e possuem mecanismos de ação melhor descritos. A
bioequivalência é, portanto, aplicável a esta natureza molecular e é a
responsável pela simplificação dos dados clínicos do dossiê de
registro. (ANVISA, 2018)
No entanto, a escolha de prescrever um medicamento biossimilar
pode ser mais vantajosa para o paciente devido ao menor preço
praticado, pelo mesmo efeito terapêutico.
Ao considerar um biossimilar, no momento da prescrição, aumenta-
se o acesso ao tratamento, uma vez que o paciente não terá a
possibilidade de escolher a opção de menor custo no momento da
dispensação.
59
Pág. 09
A tabela 1 compara o preço de biossimilares com seus
respectivos biológicos comparadores. Os dados foram retirados da
tabela de preços da Câmara de Regulação do Mercado de
Medicamentos (CMED), a qual determina preço máximo a ser
praticado por um medicamento.
Tabela 1. Comparação entre os preços dos produtos
biossimilares com seus respectivos produtos biológicos
comparadores, por unidade de apresentação, sob alíquota de
ICMS de 18%, praticada nos estados AM, AP, BA, CE, MA, MG,
PB, PE, PI, PR, RN, RS, SE, SP, TO e RJ (apenas para
medicamentos da Portaria MS 1318/2002), de acordo com lista
publicada pela CMED em 6 de junho de 2019.
Biossimilar Biológico comparador
Unidade de apresentação
Preço do Biossimilar (R$)
Preço do comparador (R$)
Insuliv R Novolin R Frasco 26,98 45,56
Visulin N Novolin N Frasco 22,98 45,56
Basaglar Lantus Carpule 31,83 65,61
Renflexys Remicade Frasco 1745,92 4011,63
60
Pág. 10
Prescrevendo um biossimilar
Fonte: Biored Brasil, 2019. Disponível em:
https://www.bioredbrasil.com.br/wp-
content/uploads/2019/03/PG_10_biossimilares_NET_OK.jpg
Assim como qualquer medicamento, os biossimilares
também podem causar efeitos adversos e podem não alcançar as
respostas terapêuticas desejadas. Mantenha contato com seu
paciente para acompanhar seu tratamento e fazer os ajustes
á i
Ao optar pelo uso de um biossimilar, informe seu paciente
a respeito desta categoria de medicamentos. Desta forma, ele
obterá todas as informações que precisa de uma fonte segura e
t á fi t d t t t
A bula de um medicamento biossimilar contém as
informações sobre seu medicamento de referência. Como a
ANVISA são aceitou a denominação “biossimilar”, o termo
“medicamento comparador” e medicamento registrado pela via
de comparabilidade serão utilizados para referenciar biossimilar
61
Pág. 11
Referências
ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Intercambialidade entre
produtos registrados pela via de desenvolvimento por comparabilidade
(“biossimilares”) e o produto biológico comparador. Nota de esclarecimento nº
003/2017. Brasília, 2018
CAZAP E., et al. Global Acceptance of Biosimilars: Importance of Regulatory
Consistency, Education, and Trust. The Oncologist, v 23, p. 1188–1198, 2018
European Medicines Agency (EMA). Medicamentos Biossilimares na EU. Guia
informativo para profissionais de saúde. Londres, 2017
KIRCHHOFF C. F. et al. Biosimilars: Key regulatory considerations and similarity
assessment tools. Biotechnology and Bioengineering. v. 114, p. 2696-2705, dez.
2017.
RUGO H., RIFKIN R. M., DECLERCK P., BAIR A. H., MORGAN G., Demystifying
biosimilars: development, regulation and clinical use. Future Oncology. Edição
especial, p. 1479 – 1495, nov. 2018
WHO, World Health Organization. Biotherapeutics and biosimilars. Norms and
standards. Geneva. Vol. 29, No. 2, 2015
62
ANEXO 3
GUIA PARA O PACIENTE
63
Fo
nte:
Rev
ista
Onc
o, 2
019.
Dis
pon
ível
em
: htt
p:/
/rev
ista
onco
.com
.br/
wp
-co
nten
t/up
load
s/20
17/1
2/b
ioss
imila
r
Fonte: Biossimilares Brasil, 2019. Disponível em: https://www.biossimilaresbrasil.com.br/wp-content/uploads/2016/10/slider-hero-1.jpg
Medicamentos biossimilares O que são medicamentos biológicos?
Medicamentos biológicos possuem, como princípio ativo, substâncias produzidas por organismos vivos, como células, bactérias e fungos. Os exemplos mais famosos de medicamentos biológicos são os anticorpos monoclonais e as insulinas.
Biossimilares
São classificados como medicamentos biossimilares aqueles medicamentos biológicos que possuem como princípio ativo, uma molécula muito semelhante à de outro medicamento biológico já registrado.
As moléculas de origem biológica utilizadas como medicamentos são, em sua maioria, grandes e complexas. Desta forma, devido à variabilidade biológica, não é possível replicar uma mesma molécula de forma idêntica.
No entanto, é possível produzir uma molécula com semelhança suficiente para reproduzir o mesmo efeito terapêutico.
GUIA PARA O PACIENTE
Este guia tem como objetivo esclarecer suas principais
perguntas, para que você se sinta mais seguro quando usar um medicamento biossimilar.
Via Bombarda Rocha, 2019
Material desenvolvido para Trabalho de Conclusão de Curso. Uso somente para este propósito. Divulgação não autorizada.
64
Fonte: Biored Brasil, 2019. Disponível em: https://www.bioredbrasil.com.br/wp-content/uploads/2019/03/PG_10_biossimilares_NET_O
Font
e: B
iore
d B
rasi
l, 20
19. D
isp
onív
el e
m:
http
s://
ww
w.b
iore
db
rasi
l.com
.br/
wp
-co
nten
t/up
load
s/20
16/0
7/4z
enH
jB-1
.png
Caso meu médico não tenha prescrito um biossimilar, posso comprar um do mesmo princípio ativo direto na farmácia?
Não. Os medicamentos biossimilares não são intercambiáveis com os medicamentos biológicos de referência. Isto quer dizer que não é permitida a compra ou o uso de um biossimilar se seu médico lhe prescreveu um medicamento biológico.
Caso deseje realizar esta substituição, converse com seu médico. Juntos, vocês devem avaliar as melhores opções para seu tratamento.
Como sei que o medicamento é um biossimilar?
A bula de seu medicamento biossimilar fará referência ao medicamento comparador, de referência. Caso tenha dificuldade de encontrar esta informação, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.
Biossimilares são genéricos?
Não. Genéricos são medicamentos cujos princípios ativos são moléculas de origem sintética. Moléculas sintéticas tem menor complexidade que as moléculas de origem biológica, por esta razão é possível reproduzir a mesma substância.
Biossimilares são seguros?
Sim. Os medicamentos biossimilares passam por avaliações de comparabilidade com os medicamentos biológicos de referência para atestar que possuem segurança e eficácia.
Bem como qualquer outro medicamento, os biossimilares também são avaliados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) antes e após serem lançados no mercado.
Referências
Biossimilares Brasil. O que são medicamentos biossimilares? Disponível em: https://www.biossimilaresbrasil.com.br/no-brasil-e-no-mundo/regulamentacao-no-brasil/ Acesso em 26 de julho de 2019
European Medicines Agency (EMA). Medicamentos Biossilimares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. Londres, 2017
WHO, World Health Organization. Biotherapeutics and biosimilars. Norms and standards. Geneva. Vol. 29, No. 2, 2015
Vale sempre lembrar que no caso de qualquer dúvida, deve-se
procurar um médico ou farmacêutico, para maiores
informações.
65