Tipos de Proteínas Alvo para Ação de Drogas-Enzimas

-Proteínas Transportadoras

-Canais Iônicos

-Proteínas Estruturais

-Ácidos Nucléicos

- Receptores - ligados à canais iônicos- ligados à proteína G- ligados à proteínas quinases- intracelulares

Enzimas

fármaco:- substrato análogo: inibidor competitivo da enzima (ex: captopril e ECA)

-ligação irreversível e não competitiva (ex: aspirina e COX)

-falsos substratos – fármaco sofre transformação química e altera o metabolismo normal (ex: fluoruracila: antineoplasico, substitui a uracila na biossíntese de purinas bloqueando a síntese de DNA e impedindo divisão celular)

-Podem atuar em Bomba de Na+/K+ ATPase (ex: digoxina)

ENZIMAS INIBIDORES SUBSTRATOS FALSOS

Acetilcolinesterase NeostigminaOrganofosforados

Colina acetiltransferase Hemicolíneo

Ciclooxigenase Ácido acetil salicílico

Xantina oxidase Alopurinol

ECA Captopril

Anidrase carbônica Acetazolamina

HMG CoA-redutase Sinvastatina

Dopa-descarboxise Carbidopa Metildopa

MAO-A Iproniazida

MAO-B Selegilina MPTP

Diidrofolato redutase TrimetoprimaMetotrexato

Enzimas

Proteínas Transportadoras:•Proteínas carreadoras de íons e pequenas moléculas orgânicas

•Presentes nas Membranas Plasmáticas

•São específicos – drogas podem agir no reconhecimento específico

Ex:- Transportadores de glu, aa para dentro da célula- Transporte de íons nos túbulos renais- Captação de precursores de neurotransmissores: NA, 5HT- Omeprazol – Bomba de H+ no estômago

Proteínas Transportadoras

TRANSPORTADORES INIBIDORES SUBSTRATOS FALSOS

Transportador de colina Hemicolíneo

Captura da NA 1 Antidepressivos tricíclicosCocaína

AnfetaminasMetildopa

Captura da NA vesicular Reserpina

Transportador de ácido fraco Probenecida

Co-transportador de Na+/K+/Cl- (alça de Henle)

Diuréticos de alça

Bomba Na+/K+ Glicosídeos cardíacos

Bomba de prótons Omeprazol

Proteínas Transportadoras

Canais Iônicos

Moléculas protéicas organizadas para formar poros preenchidos por água, que se estendem pela membrana, podendo ocorrer nos estados aberto e fechado.

•Canais Regulados por Ligante•Canais Regulados por Voltagem

Canais IônicosControlados por ligantes – Receptores IonotrópicosEx:1) Recep Nicotínicos da Ach:5 subunidades (2 α, 1β, 1 γ, 1δ)2 sítios de ligação para AchEntrada de Na+ e saída de K+

2)Recep NMDA:glicina e glutamato para abrir o canal – excitatórioPromove entrada de Ca++

Função: promover o potencial sinaptico excitatório

3)Recep GABA:entrada de Cl- HiperpolarizaçãoFunção: inibição pós sináptica rápida

Canais Iônicos

Controlados por voltagem

Abrem qdo a membrana é despolarizadaEx: Canais de Na+, K+ e Ca++

-Bloqueados fisicamente.Ex: anestésicos locais: bloqueio de canal de Na+,

-ModuladorEx: Diidropiridinas: inibe canal de Ca++

CANAIS IÔNICOS BLOQUEADORES MODULADORES

Canais de sódio regulados por voltagem

Anestésicos locaisTetrodotoxina

Veratridina

Canais de sódio dos túbulos renais Amilorida Aldosterona

Canais de cálcio regulados por voltagem

Cátions divalentes (Cd+2) DiidropiridinasAgonistas β-adrenérgicos

Canais de potássio regulados por voltagem

4-Aminopiridina

Canais de potássio sensíveis ao ATP ATP CromocalinaSulfoniluréia

Canais de cloreto regulados por GABA

Picrotoxina Benzodiazepínicos

Canais de cátions regulados por Gli (NMDA)

DizocilpinaMg+2

Cetamina

Glicina

Canais Iônicos

Proteínas Estruturais

Macromoléculas protéicas:

-TubulinaAntineoplasicos – inibe fuso mitótico

- ColchicinaArtrite reumatóide – inibe a migração celular

Ácidos Nucleicos

DNA e/ou RNA

Ação:Reparo do DNAApoptose

Ex: AntimicrobianosAltera RNA: Aminogicosídeos, tetraciclinasDano DNA: metronidazol

Receptores-Molécula protéica integrada na membrana celular

-Local de ligação

- Mudança na conformação com a ligação-Ligantes:

Agonista,Antagonista

-Tipos de Receptores:Ligados à canais iônicosAcoplados à prot GLigados à enzimasIntracelulares

1. Canais Iônicos controlados por ligantes (receptores ionotrópicos)

-são prot. de membrana;

- várias famílias estruturais: +comum é a organização heteromérica de 4 ou 5 subunidades com hélices transmembrana disposto em torno de um canal central aquoso;

- sítio de ligação ao ligante no domínio extracelular;

- mecanismo de comporta;

- controlam eventos sinápticos rápidos;

- Aumenta de modo transitório a permeabilidade para certos íons;

- ex: Ach na junção neuromuscular ou glutamato no SNC: aumenta permeabilidade de Na+ e K+, resulta em corrente de entrada de Na+: despolariza a célula e aumenta a probabilidade de gerar potencial de ação.

Receptor Nicotínico da ACh

2. Receptores acoplados à prot G (Recep metabotrópicos)

- Heptahelicoidal

- Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares por uma prot G

- Prot G: 3 subunidades: α, β, γα: enzimática: GDP – GTPβ γ: complexo que interage com vários receptores efetores

- seletividade» várias isoformas da sub-unidade alfa » existem proteínas G estimulatórias (Gs), inibitórias (Gi) e

regulatórias (Gq)

-Alvos da Prot G:

• Canais Iônicos

•Adenilil ciclase: enzima que foram AMPc

•Fosfolipase C enzima que atua em PIP2 e forma fosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG)

IP3 – atua em receptores controlando a liberação de Ca++ das reservas intracelulares de Ca++

DAG – ativa PKC, que cataliza fosforilação de várias proteínas intracelulares

alvos de proteínas G– adenilato ciclase– fosfolipase C– canais iônicos

3) Receptores ligados à quinases

-receptores de membrana

-domínio extracelular: ligação ao ligante

-domínio intracelular: de natureza enzimática – atividade prot quinase ou guanilil-ciclase

Ex: receptores para insulina , citocinas, fatores de crescimento

4) Receptores Nucleares

-regulam a transcrição gênica

-No citosol e migração para núcleo na presença de um ligante ou presente no núcleo

Ex: receptores para hormônios esteróides, hormônios da tireóide, ácido retinóico e vit D

PPAR – peroxime proliferator-activated receptor: atua como fator de transcrição e regula expressão de genes, diferenciação celular, desenvovimento, metabolismo, tumorigênese

Receptores Localização Efetor Acoplamento Ex

Canais iônicos

Membrana Canal iônico Direto Nicotínico, GABA

Acoplados á prot G

Membrana Canal ou Enzima

Prot G Muscarínico, adrenérgico

Ligados à quinases

Membrana Enzima Direto Insulina, fator de crescimento

Nucleares Intracelular Transcrição de genes

Através de DNA

Hormônios esteróides, tireoideano

Tipos de Receptores