1

Estudio computacional de reacciones pseudo

multicomponente para la síntesis de imidazoles

trisustituidos

Trabajo de Grado en Química

Estudiante:

David Ricardo Figueroa Blanco

Código: 201511753

Director:

Gian Pietro Miscione

Químico Ph.D.

Computational Bio-organic Chemistry (COBO)

Departamento de Química

Facultad de Ciencias

Universidad de los Andes

2019

2

Tabla de contenido

Introducción. ......................................................................................................................... 3

Objetivo General. .................................................................................................................. 4

Objetivos Específicos. ........................................................................................................... 5

Fundamentos de la metodología. ........................................................................................... 5

Aspectos generales de la mecánica cuántica. ...................................................................... 5

La aproximación de Born-Oppenheimer (BO) ................................................................... 6

Ecuaciones seculares ......................................................................................................... 6

Sistemas Polielectrónicos y El método de Hartree-Fock ..................................................... 7

Algunos aspectos de la implementación del método de Hartree-Fock. .............................. 11

Basis set ...................................................................................................................... 11

Método auto consistente (Self-consistent Field) ........................................................... 12

Optimización de la geometría. ......................................................................................... 12

Teoría del Funcional de Densidad. ................................................................................... 13

Teoremas de Hohenberg y Kohn .................................................................................. 14

Metodología auto consistente de Kohn-Sham. ............................................................. 15

Funcionales de intercambio-correlación. ...................................................................... 15

Aspectos generales de la mecánica molecular. ................................................................. 16

Metodología. ....................................................................................................................... 17

Resultados y Discusión. ...................................................................................................... 18

Búsqueda conformacional y primera etapa de reacción: ................................................... 18

Competencia entre N-alquilación y la N-acilación intramolecular. ................................... 19

Regioselectividad de la reacción. ..................................................................................... 24

Competencia entre N-alquilación y la N-acilación para obtener P2 .................................. 25

Conclusiones. ...................................................................................................................... 27

Referencias. ........................................................................................................................ 31

3

Introducción.

La presencia de heterociclos aromáticos a lo largo de diferentes productos naturales y

medicamentos sintéticos es considerablemente grande, inclusive, existen moléculas

fundamentales para la vida que contienen este tipo de compuestos. Un claro ejemplo de esto es

la histidina, un aminoácido fundamental que contiene un heterociclo aromático con dos

nitrógenos llamado imidazol y que ayuda a la transferencia de protones debido a sus

propiedades tanto de ácido como base en ribonucleasas.1 Los imidazoles presentan una

reactividad más marcada que sus análogos con solo un átomo de nitrógeno. En primer lugar, el

par electrónico adicional hace estos compuestos más propensos a ataques a protones u otros

electrófilos, por otra parte, los heteroátomos tienen un efecto electro-atractor de carga el cual

puede ser estabilizante para intermediarios cargados negativamente.2

Los imidazoles sustituidos toman un papel importante en la química medicinal debido a su

anillo aromático que presenta ventajas como alta reactividad frente a metales y capacidades

tanto aceptoras como dadoras de puentes de hidrógeno. Sumado a lo anterior, se reporta que el

esqueleto molecular de heterociclos como el imidazol resalta por sus presencia en múltiples

productos naturales y sus propiedades como agente anticancerígeno3 , antiviral4 , antibacterial5

antiparasitario6 , anti inflamatorio7 y antifúngico1,2,8. Un ejemplo de esta última propiedad son

dos compuestos comerciales conocidos como Econazol y Miconazol cuyo principal mecanismo

de acción radica en la prevención de síntesis de ergosterol, compuesto clave para la formación

las membranas9,10.

O

N

N

Cl

Cl

R

Cl

Econazol (R=H)Miconazole (R=Cl)

Figura 1 Estructuras de Miconazol y Econazol

En la literatura es posible encontrar múltiples métodos para la síntesis de imidazoles

sustituidos, generalmente se utilizan reacciones de sistemas 1,3 bis-nucleófilos con 1,2 bis-

electrófilos.11 Uno de los primeros ejemplos para la síntesis de imidazoles sustituidos fue la

síntesis de Bredereck que implica la reacción de hidroxycetonas o halocetonas con formamida.

Posteriormente se propusieron alternativas para generar imidazoles sustituidos con grupos

amidas o tio imidazoles.12 Sin embargo, existen otras posibilidades como procedimientos

catalizados por magnetita que permiten la síntesis de 1,2,4,5 tetra fenil 1-H imidazoles.13 Por

otra parte se encontraron métodos regioselectivos utilizando amidinas y alquinos terminales.14

Sin embargo, la síntesis de imidazoles sustituidos tiene varios problemas como el uso de

condiciones fuertes de reacción y síntesis en varias etapas, que conllevan a múltiples procesos

de separación y un aumento en los respectivos costos operacionales.15,16 Recientemente, el

grupo de investigación del Profesor Jaime Portilla de la Universidad de los Andes, Bogotá,

desarrolló una metodología sintética para producir imidazoles trisustituidos mediante

reacciones pseudo-multicomponente.17 En esta se resaltan principalmente mejoras como fácil

operación, alta economía atómica y el hecho de ser una reacción one-pot, lo cual disminuye

etapas de reacción y procesos de purificación. ( Figura 2 )

4

NH

NH2R

HCl

K2CO3

Ar

O

BrN

NH

R Ar N

NR

Ar

O

Ar

Reacción One-PotSimple operación

alta economia atómicaR

NH

HN

Ar

O

I1I0

BrCOAr

Figura 2 Esquema de Reacción general

El mecanismo propuesto por Portilla y colaboradores mostrado en la Figura 3 implica la

formación del N-(2-oxo-2- fenil etil) acetamidina (I1) mediante la reacción entre la acetamidina

(I0) y la 2-bromo 1-fenil eta 1-ona (BrCOAr). Posterior a esto se propone una competencia

entre la reacción de N–alquilación con una segunda molécula de BrCOAr y una ciclo

condensación intramolecular que dan paso a la formación de los intermediarios I2 y I3

respectivamente. Finalmente, después de las respectivas eliminaciones se obtienen los

productos P1 o P2.

NH

NH2R

HCl

K2CO3

Ar

O

Br R

NH

HN

Ar

O

K2CO3

R

NH

N-

Ar

O

I1 I'1

N

NH

R OH

Ar N

NH

R Ar

-H2O

I3

Ar

O

Br

R

NH

NAr

O

O

Ar N

NR

OH

Ar

I4I2

O

Ar

N

NR

Ar

O

Ar

P1

P2

R= H,CH3, Ar, t-But

(BrCOAr)

11

1

1

1

1 1

3 3

3

3

3 3

3

2 2

2

22

2

2

I0

Figura 3 Mecanismo de reacción propuesto

Adicionalmente existen evidencias experimentales que sustentan la competencia mencionada

anteriormente, pues en la condiciones de reacciones, no se obtuvieron reacciones de N-

alquilación de P1 con otro equivalente de BrCOAr que conlleven a la formación de P2, lo cual

sugiere la no existencia del imidazol sustituido como intermediario en la obtención del

producto trisustituido.17 Sumado a lo anterior, reacciones similares muestran que al cambiar el

sustituyente en la acetamidina (R=CH3) por grupos más grandes como t-but o Ar, se aumentan

las proporciones del producto P1 contra P218. Esto sugiere que existe un efecto estérico a lo

largo del mecanismo de reacción que puede dar paso a favorecer algún producto en especial y

por lo tanto podría ser base para dar un control de la reacción.

Objetivo General.

Determinar el mecanismo de la reacción pseudo multicomponente para la síntesis de

imidazoles sustituidos, mediante métodos computacionales donde se aclarando completamente

el camino de reacción y las barreras energéticas respectivas.

5

Objetivos Específicos.

Calcular las barreras energéticas y aclarar los factores determinantes a lo largo del

mecanismo de reacción propuesto.

Descartar otros mecanismos de reacción que lleven a productos no obtenidos.

Estudiar el efecto estérico de la amidina en la reacción.

Fundamentos de la metodología.

Aspectos generales de la mecánica cuántica.

A partir de los postulados de la mecánica cuántica que estipulan la existencia de la función de

onda y la utilización de operadores hermíticos para la obtención de observables, es importante

resaltar una pieza central: El operador Hamiltoniano, que retorna la energía de un sistema

representado por Ψ mediante la ecuación de Schrödinger (ES):

�̂�Ψ = EΨ

Este operador describe la energía total del sistema que, en el caso de átomos y moléculas, se

compone de la energía cinética de los electrones y los núcleos, la atracción electrostática de

electrones y núcleos, las fuerzas de repulsión interelectrónicas e internucleares y finalmente el

potencial externo aplicado al sistema (que pueden ser potenciales eléctricos, magnéticos entre

otros). Para cualquier átomo, sin potencial externo este operador toma la siguiente forma:

𝐻 = −∑ℏ2

2𝑚𝑒𝛻𝑖2 −∑

ℏ2

2𝑚𝑘𝛻𝑘2 − −∑∑

𝑒2𝑍𝑘𝑟𝑖𝑘

𝑘

+∑𝑒2

𝑟𝑖𝑗𝑖<𝑗

+∑𝑒2𝑍𝑘𝑍𝑙𝑟𝑘𝑙

𝑘<𝑙𝑖𝑖𝑖

Donde el primer y segundo término representan la energía cinética de los electrones y núcleos

respectivamente, el tercer término es la atracción electrón-núcleo, el cuarto y el quinto

representan la atracción electrón -electrón y núcleo -núcleo. Adicionalmente el termino ℏ2

2𝑚𝑒∇𝑖2

representa la energía cinética mediante :

𝐾 =𝑝2

2𝑚= −

(𝑖ℏ)2

2𝑚(𝛿2

𝛿𝑥2+𝛿2

𝛿𝑦2+𝛿2

𝛿𝑧2)

Sumado a lo anterior, se asume que Ψ es ortonormal:

∭Ψ𝑖Ψ𝑗𝑑𝑥𝑑𝑦𝑑𝑧 = 𝛿𝑖𝑗

Donde 𝛿𝑖𝑗 es la delta de Kronecker. Ahora bien, es posible construir funciones arbitrarias Φ

que sean combinación lineal de funciones de onda Ψi . Aplicando el operador hamiltoniano

sobre Φ , se obtiene que:

6

∫Φ𝐻Φ𝑑𝑟

∫ΦΦ𝑑𝑟 ≥ 𝐸0

La ecuación anterior resulta tener fuerte implicaciones en la mecánica cuántica y es conocida

como el principio variacional, este implica que para definir una función de onda que describa

el estado basal de un sistema, la mejor energía obtenida es la menor posible, dando paso a un

método de evaluación de la calidad de las funciones de onda. 19

La aproximación de Born-Oppenheimer (BO)

Una vez conocida o construida la mejor función de onda para la descripción del sistema físico,

se evidencian términos que muestran que el movimiento de los electrones y los núcleos están

interconectados por las fuerzas electrostáticas de atracción y repulsión. Esto hace que la

resolución del problema mediante separación de variables sea errónea y, por lo tanto, la

solución analítica sea demasiado complicada de encontrar. El primer acercamiento para este

problema es considerar que el movimiento de los núcleos es mucho más lento a comparación

que el de los electrones, debido a que su peso es de alrededor de 1800 veces mayor. Con esto

en mente, se espera que el movimiento de los electrones se analice sobre la posición de los

núcleos fijos, es decir que la energía dependa paramétricamente de la posición de los núcleos

y sea posible realizar la siguiente separación de variables que resulta en la ES electrónica.

(𝐻𝑒𝑙 + 𝑉𝑛)Ψ𝑒𝑙(𝑞𝑖; 𝑞𝑘) = 𝐸𝑒𝑙Ψel(𝑞𝑖; 𝑞𝑘)

Donde 𝑉𝑛 es la repulsión entre los núcleos y es una constante. A partir de esta aproximación

surge el concepto de superficie de energía potencial la cual está definida como la energía

electrónica sobre todas las posibles coordenadas nucleares.19,20 Del mismo modo, una

consecuencia importante de esta aproximación es que las moléculas presentan geometría

definida a partir de la densidad electrónica y los núcleos fijos. Cabe resaltar que la

aproximación mostrada comúnmente se conoce como la aproximación de Born-Oppenheimer

adiabática, la cual implica la omisión de algunos términos a lo largo del planteamiento.21 Estos

términos omitidos generalmente presentan bajas contribuciones a la energía total, sin embargo,

la aproximación de BO tiende a fallar cuando dos o más soluciones de la ES electrónica están

cerca en energía como lo es el caso descrito por la ruptura de un enlace de manera homolítica

o heterolítica cuya distancia de equilibrio sea cercana.

Ecuaciones seculares

Una vez separadas las variables dentro de la función de onda, se soluciona la ES electrónica

expresando la función de onda como combinación lineal 𝜙 = ∑ 𝑎𝑖𝜓𝑖 𝑁𝑖 donde se obtiene la

ecuación:

𝐸 =∫ (∑ 𝑎𝑖𝜓𝑖𝑖 )𝐻(∑ 𝑎𝑗𝜓𝑗𝑖 )

∫ (∑ 𝑎𝑖𝜓𝑖𝑖 )(∑ 𝑎𝑗𝜓𝑗𝑗 )

𝐸 =∑ ∑ 𝑎𝑖𝑎𝑗𝑗𝑖 ∫𝜓𝑖𝐻𝜓𝑗

∑ ∑ 𝑎𝑖𝑎𝑗𝑗𝑖 ∫𝜓𝑖𝜓𝑗

7

Donde se utilizan las abreviaciones ∫𝜓𝑖𝐻𝜓𝑗 = 𝐻𝑖𝑗 y ∫𝜓𝑖𝜓𝑗 = 𝑆𝑖𝑗 para expresar los

elementos de matriz conocidos como integrales de resonancia y overlap respectivamente. El

significado de la primera integral es la energía del electrón ocupando el respectivo orbital,

mientras que el segundo elemento muestra el solapamiento de dos orbitales. Con estas

definiciones en mente, y aprovechando las consecuencias del principio variacional, el objetivo

de un cálculo mecano cuántico es minimizar la energía con respecto a los coeficientes utilizados

para expresar la función de onda 𝜙. A partir de este proceso ( 𝜕𝐸

𝜕𝑎𝑘= 0 ), se encuentra la

ecuacion secular:

∑𝑎𝑖(𝐻𝑖𝑘 − 𝐸𝑆𝑘𝑖) = 0

𝑖

La cual se expresa como un determinante de la siguiente manera:

[𝐻11 − 𝐸𝑆11 ⋯ 𝐻1𝑁 − 𝐸𝑆1𝑁

⋮ ⋱ ⋮𝐻𝑁1 − 𝐸𝑆𝑁1 ⋯ 𝐻𝑁𝑁 − 𝐸𝑆𝑁𝑁

] = 0

Sistemas Polielectrónicos y El método de Hartree-Fock

Ahora bien, las autofunciones del Hamiltoniano de 1 electrón deben satisfacer la siguiente

ecuación:

ℎ𝑖𝜓𝑖 = 휀𝑖𝜓𝑖

Donde ℎ𝑖 es el Hamiltoniano de un electrón que expresa la energía cinética y atracción nuclear

y 𝜓𝑖 la función de onda correspondiente cada electrón. A partir de lo anterior, se define el

producto de Hartree donde la función de onda poli electrónica es el producto de las funciones

de onda mono electrónicas, donde la energía se expresa respectivamente como:

Ψ𝐻𝑃 =∏𝜓𝑖

𝑁

𝑖

HΨ𝐻𝑃 = (∑휀𝑖

𝑁

𝑖

)∏𝜓𝑖

𝑁

𝑖

Este tratamiento del problema tiene varias implicaciones sobre las variables tratadas. En primer

lugar, el producto de Hartree implica la independencia en el movimiento de los electrones, este

aspecto es totalmente erróneo debido a las múltiples interacciones repulsivas en cada instante

de tiempo de un electrón i respecto a los demás electrones presentes. La solución propuesta por

Hartree fue incluir de manera explícita una interacción entre una nube de electrones j contra el

electrón puntual i, la cual se expresa como un potencial 𝑉𝑖 :

ℎ𝑖 = −1

2 ∇𝑖2 −∑

𝑍𝑘𝑟𝑖𝑗

𝑘=1

+ 𝑉𝑖{𝑗}

Donde

𝑉𝑖{𝑗} =∑∫𝜌𝑗𝑟𝑖𝑗𝑑𝑟

𝑗≠𝑖

8

Teniendo en cuenta esta aproximación, la interacción de los demás electrones es vista como un

potencial promedio, sin embargo, al tener en cuenta la repulsión del electrón i contra el electrón

j en ℎ𝑖 , se doble cuenta en ℎ𝑗, por lo tanto, el autovalor del Hamiltoniano total seria:

𝐸 =∑휀𝑖𝑖

−1

2∑∬

|𝜓𝑖|2|𝜓𝑗|

2

𝑟𝑖𝑗𝑑𝑟𝑖𝑑𝑟𝑗

𝑖≠𝑗

Adicionalmente, la descripción completa del electrón mediante la mecánica cuántica implica

su caracterización mediante un numero cuántico llamado spin, que se describe con dos

funciones ortonormales α y β, representadas como spin up y spin down. A partir de esto, la

expresión completa del función de onda electrónica implica la multiplicación de los orbitales

espaciales con los orbitales spin, donde para cada K funciones espaciales existen 2K funciones

de onda χ:22

𝑖 = 1,2,… ,𝐾 {χ2i−1=ψi(𝑟)𝛼(𝜔)χi=ψi(𝑟)𝛽(𝜔)

Una vez expresada la función de onda como χ, la expresión correcta de los electrones a nivel

mecano cuántico, estipula que23:

“La función de onda total (incluyendo el spin) debe ser antisimétrica bajo el

intercambio de cualquier par de fermiones idénticos. “

Para mantener este principio, la manera correcta de escribir la función de onda es mediante un

determinante de Slater que de manera general es igual a:

Ψ𝑆𝐷 =1

√𝑁![𝜒1(1) ⋯ 𝜒𝑁(1)⋮ ⋱ ⋮

𝜒1(𝑁) ⋯ 𝜒𝑁(𝑁)]

Ahora bien, la expresión de la función de onda como determinante de Slater tiene ciertas

propiedades importantes para la expresión de las propiedades electrónicas. En primer lugar, se

define la energía de intercambio, donde se considera la energía de repulsión interelectrónica y

la función de onda para dos electrones20:

Ψ𝑆𝐷 =1

√2|𝜓𝑎(1)𝛼(1) 𝜓𝑏(1)𝑎(1)

𝜓𝑎(2)𝛼(2) 𝜓𝑏(2)𝑎(2)|

∫Ψ𝑆𝐷1

𝑟12Ψ𝑆𝐷𝑑𝑟1𝑑𝜔1𝑑𝑟2𝑑𝜔2

=1

2[∫|𝜓𝑎(1)|

2|𝛼(1)|21

𝑟12|𝜓𝑏(2)|

2|𝛼(2)|2𝑑𝑟1𝑑𝜔1𝑑𝑟2𝑑𝜔2

−2∫|𝜓𝑎(1)||𝜓𝑏(1)| |𝛼(1)|21

𝑟12|𝜓𝑎(2)||𝜓𝑏(2)||𝛼(2)|

2 𝑑𝑟1𝑑𝜔1𝑑𝑟2𝑑𝜔2

9

+ ∫|𝜓𝑎(2)|2|𝛼(2)|2

1

𝑟12|𝜓𝑏(1)|

2|𝛼(1)|2 𝑑𝑟1𝑑𝜔1𝑑𝑟2𝑑𝜔2

Y teniendo en cuenta la ortogonalidad de las funciones 𝛼 𝑦 𝛽22 que implica :

∫𝛼∗𝛼𝑑𝑤 = 1 & ∫ 𝛽∗𝛽𝑑𝑤 = 1 & ∫ 𝛼∗𝛽𝑑𝑤 = 0

Se encuentra que el resultado de las integrales ∫ |𝛼(1)|2𝑑𝑤 = 1 y ∫ |𝛼(2)|2𝑑𝑤 = 1 y por lo

tanto el resultado final es:

∫Ψ𝑆𝐷1

𝑟12Ψ𝑆𝐷𝑑𝑟1𝑑𝜔1𝑑𝑟2𝑑𝜔2 =

1

2[∫|𝜓𝑎(1)|

21

𝑟12|𝜓𝑏(2)|

2𝑑𝑟1𝑑𝑟2

−2∫|𝜓𝑎(1)||𝜓𝑏(1)|1

𝑟12|𝜓𝑎(2)||𝜓𝑏(2)| 𝑑𝑟1𝑑𝑟2

+ ∫|𝜓𝑎(2)|2|𝛼(2)|2

1

𝑟12|𝜓𝑏(1)|

2|𝛼(1)|2 𝑑𝑟1𝑑𝑟2

∫Ψ𝑆𝐷1

𝑟12Ψ𝑆𝐷𝑑𝑟1𝑑𝜔1𝑑𝑟2𝑑𝜔2

=1

2[𝐽𝑎𝑏 − 2∫|𝜓𝑎(1)||𝜓𝑏(1)|

1

𝑟12|𝜓𝑎(2)||𝜓𝑏(2)| 𝑑𝑟1𝑑𝑟2+ 𝐽𝑎𝑏]

= 𝐽𝑎𝑏 − 𝐾𝑎𝑏 Donde este resultado muestra que la repulsión de Coulomb entre dos nubes electrónicas en

orbitales a y b se ve reducida por Kab , reflejando que dos electrones con el mismo spin no

pueden estar en el mismo lugar, lo que da paso a la descripción del agujero de Fermi.

En contra parte, al realizar el procedimiento anterior para dos electrones con spin opuesto

representado por el determinante de Slater:

Ψ𝑆𝐷 =1

√2|𝜓𝑎(1)𝛼(1) 𝜓𝑏(1)𝛽(1)

𝜓𝑎(2)𝛼(2) 𝜓𝑏(2)𝛽(2)|

Se obtiene como resultado:

∫Ψ𝑆𝐷1

𝑟12Ψ𝑆𝐷𝑑𝑟1𝑑𝜔1𝑑𝑟2𝑑𝜔2 =

1

2[∫|𝜓𝑎(1)|

21

𝑟12|𝜓𝑏(2)|

2𝑑𝑟1𝑑𝑟2

−2∫|𝜓𝑎(1)||𝜓𝑏(1)|𝛼(1)𝛽(1)1

𝑟12|𝜓𝑎(2)||𝜓𝑏(2)|𝛼(2)𝛽(2) 𝑑𝑟1𝑑𝑟2

+ ∫|𝜓𝑎(2)|2|𝛼(2)|2

1

𝑟12|𝜓𝑏(1)|

2|𝛼(1)|2 𝑑𝑟1𝑑𝑟2

Donde debido a la ortogonalidad de las funciones de spin ∫ 𝛼𝛽𝑑𝑤 = 0 , se obtiene:

10

∫Ψ𝑆𝐷1

𝑟12Ψ𝑆𝐷𝑑𝑟1𝑑𝜔1𝑑𝑟2𝑑𝜔2

=1

2[𝐽𝑎𝑏 − 2∫|𝜓𝑎(1)||𝜓𝑏(1)|

1

𝑟12|𝜓𝑎(2)||𝜓𝑏(2)| 𝑑𝑟1𝑑𝑟2+ 𝐽𝑎𝑏]

=1

2[𝐽𝑎𝑏 − 2⋅ 0 + 𝐽𝑎𝑏]

= 𝐽𝑎𝑏

De lo anterior, es evidente que el determinante de Slater no tiene en cuenta la correlación de

electrones con diferente spin, lo cual muestra que el método HF no describe el agujero de

Coulomb. Finalmente, el último aspecto necesario para el cálculo de la energía en sistemas

polielectrónicos, fue propuesto tanto por Roothaan y Hall y radica en utilizar una combinación

lineal de funciones de onda atómicas (las cuales son soluciones para la ES del átomo de

hidrogeno) para expresar la función de onda molecular.20

Una vez expresada la energía del determinante de Slater, se utiliza el principio variacional para

obtener la mínima energía con respecto a los coeficientes orbitálicos para este proceso, cabe

resaltar que se tienen en cuenta ciertas restricciones como la obtención de orbitales moleculares

ortonormales y normalizados lo cual se traduce en:

𝑆𝑖𝑗 = ∫ψijψij = 𝛿𝑖𝑗

El procedimiento adecuado para realizar esta clase de procedimientos es la utilización de los

multiplicadores de Lagrange que permiten la minimización de funciones con restricciones

específicas,21 y conllevan a la siguiente expresión :

𝐸 +∑∑𝑙𝑖𝑗𝑆𝑖𝑗 = 𝐶

𝑗=1𝑖=1

Que después de todo el tratamiento matemático, deja las ecuaciones Fock a partir del respectivo

operador F:

𝐹ϕ = 휀𝑖ϕ

�̂� = −1

2∇12 −∑

𝑍𝜇𝑟𝜇1

𝜇

+∑(2𝐽𝑗(1) − 𝐾𝑗(1))

𝑗=1

En las ecuaciones seculares mostradas anteriormente, los elementos de matriz F están dados

por:

𝐹𝜇𝜈 = ⟨𝜇|−1

2∇2|𝜈 ⟩ − ∑ 𝑍𝑘 ⟨𝜇|

1

𝑟𝑘|𝜈 ⟩ +∑𝑃𝜆𝜎 [(𝜇𝑣|𝜆𝜎) −

1

2(𝜇𝜆|𝑣𝜎)]

𝜆𝜎

𝑛𝑢𝑐𝑙𝑒𝑖

𝑘

Donde (𝜇𝑣|𝜆𝜎) representan las integrales de Coulomb e intercambio discutidas anteriormente

(𝐽𝑎𝑏 & 𝐾𝑎𝑏) . Ahora bien, debido al tratamiento de Roothaan y Hall para expresar los orbitales

moleculares como combinación lineal de orbitales atómicos ψi = ∑ 𝜙𝑠𝑠 , las integrales (𝜇𝑣|𝜆𝜎) son por ejemplo:

⟨𝜙𝜇 | 𝐽𝑗 𝜙𝜈 ⟩ = ∑∑𝑐𝜎𝑗∗ 𝑐𝑣𝑗∬

𝜙𝜇𝜙𝜈𝜙𝜆𝜙𝜎𝑟12

𝑣=1𝜎=1

= 1

11

Donde se evidencia que la matriz 𝑃𝜆𝜎 contiene los coeficientes de la combinación lineal y por

lo tanto representa el peso de cada orbital atómico en el orbital molecular.

Algunos aspectos de la implementación del método de Hartree-Fock.

Basis set

Debido a la implementación de Roothaan-Hall que implica la combinación lineal de orbitales

atómicos, es necesaria la generación de funciones que representen de la manera más acertada

la distribución de carga a lo largo de las coordenadas nucleares. Los primeros acercamientos

para expresar el decaimiento de la carga en las soluciones de la ES para el átomo de hidrogeno

de manera correcta fueron los orbitales de tipo Slater (STO):

𝜙(𝑆𝑇𝑂) = (휁3

𝜋)

12

𝑒𝜁𝑟

Estas funciones se acercan bastante bien a las soluciones de la ES para el átomo de hidrogeno,

desafortunadamente no existe la solución analítica para algunas de las integrales discutidas

anteriormente, esto implica que su implementación computacional sea muy ineficiente. En

respuesta a este problema se aproximaron los orbitales STO mediante la combinación lineal de

funciones de tipo gaussiana (GTO):

𝜙(𝐺𝑇𝑂) = (2𝛼

𝜋)

34𝑒𝛼𝑟

2

Al utilizar funciones GTO, se aprovechan propiedades de funciones gaussianas como por

ejemplo que el producto de dos GTO sea una tercera función gaussiana, con exponente y centro

modificado. Esto hace que la evaluación de integrales presentes en el operador de Fock se

simplifique a la operación de los elementos característicos de cada gaussiana, su exponente y

su centro. Como por ejemplo en la integral de overlap:

(𝐴(αA, 𝑅𝐴)|𝐵(αB, 𝑅𝐵)) = 𝑆𝐴𝐵 = (𝜋

𝛼𝐴 + 𝛼𝐵) 𝑒

−𝛼𝐴𝛼𝐵 𝛼𝐴+𝛼𝐵

|𝑅𝐴−𝑅𝑏|2

Sumado a expresiones similares para las demás integrales en el operador de Fock, el método

de la combinación lineal de funciones gaussianas es más económico en términos

computacionales.22

Las primeras representaciones de orbitales con tipo STO-3G, es la construcción de orbitales

tipo Slater con la combinación lineal de tres funciones gaussianas. Este es el basis set mínimo

para los orbitales de los diferentes átomos a estudiar. Por ejemplo, para H y He se tendría 1

orbital atómico (1s) y para átomos entre el Li y el Ne, se tendrían cinco funciones (1s, 2s, 2px,

2py, 2pz). Posteriormente surgieron herramientas para dar más flexibilidad a esta combinación

lineal, pues la representación de un orbital atómico con dos o más funciones GTO contraídas,

permite tener mayor rigidez en los orbitales interiores (que no son tan relevantes para la

reactividad química) y así mismo permitir mayor flexibilidad a los orbítales de valencia cuya

participación en procesos químicas es clave.

12

Estas contracciones en el conjunto de funciones de base son por ejemplo 6-31G, la cual implica

la utilización de 6 GTO para los orbitales interiores y dos orbitales atómicos para los orbitales

de valencia, uno con 3 GTO y el otro con 1 GTO. Finalmente se incluyeron otras formas de

flexibilización para estos orbitales de valencia conocidas como las funciones polarizables, que

implican la adición de orbitales cuyo momento angular sea mayor, como por ejemplo la

combinación de orbitales d en los orbitales p del oxígeno (6-31G*), o del mismo modo, la suma

de orbitales p en los s del hidrogeno (6-31G**). Estas funciones pueden modificar la forma de

los orbitales atómicos para obtener mejores descripciones sobre la reactividad. Finalmente, es

posible adicionar funciones difusas, que son la combinación de orbitales s o p (6-31+G) con

coeficientes 휁 más pequeños, los cuales permiten una mejor descripción del esparcimiento de

la carga.19

Método auto consistente (Self-consistent Field)

Las ecuaciones de HF con el acercamiento de Roothaan Hall sentaron la base para los cálculos

ab initio, los cuales permiten la obtención de la energía de átomos y moléculas desde la

ecuación de Schrödinger, y por lo tanto el estudio de propiedades electrónicas. Por otro lado, a

partir de este tipo de procedimientos, aplicados de una manera iterativa es posible llevar a cabo

procesos de optimización de geometría a lo largo de la superficie de energía potencial. Para

dicho proceso se realizan los siguientes pasos:

1. Definición de la geometría, carga, basis set y multiplicidad.

2. Calculo de las integrales de energía cinética, potencial y de overlap.

3. Calculo de matriz de ortonormalización con las integrales de overlap.

4. Calculo de la matriz de Fock a partir de uno orbitales iniciales (guess)

5. Ortonormalización de la matriz de Fock con la matriz calculada en 3.

6. Diagonalización de la matriz de Fock que da como resultado los nuevos coeficientes y

la energía.

7. Transformar los coeficientes obtenidos en 6.

8. Comparar resultado obtenido (coeficientes y/o energía) con el obtenido anteriormente.

Si la energía cumple con el criterio seleccionado, se obtuvo la energía final del cálculo HF. Si

no, se comienza otra iteración desde el paso 4 cambiando los orbitales iniciales (guess) por los

obtenidos en el ciclo anterior.

Optimización de la geometría.

Una vez obtenida la energía a partir de la geometría inicial estipulada anteriormente, es

importante resaltar como la existencia de la PES y así mismo de su relación con las coordenadas

nucleares, permiten la búsqueda de mínimos y máximos los cuales son de interés en el estudio

de reacciones químicas. El problema de la optimización de la energía consiste en la

minimización de la función a lo largo de múltiples variables, en este caso coordenadas internas.

Debido a la naturaleza multidimensional del problema los métodos con mayor impacto

incluyen la primera y segunda derivada donde se tiene información de la curvatura y por lo

tanto de la dirección hacia donde optimizar.

De los métodos que utilizan la primera derivada, el más importante es el Steepest Descendent,

donde se hace un cambio del set de coordenadas nucleares xk mediante:

𝑋𝑘+1 = 𝑋𝑘 + 𝜆𝑆𝑘

13

Donde:

𝑆𝑘 = −𝜕𝐸

𝜕𝑋⌋𝑘

De estas ecuaciones es importante resaltar que, al buscar mínimos en energía, es necesario ir

en contra del vector gradiente. Adicionalmente, el método de SD, implica la búsqueda de

mínimos de energía a lo largo de incrementos en coordenadas realizados de manera lineal, lo

cual puede llegar a ser costoso computacionalmente, por lo tanto, se utilizan step sizes, tales

que aceleren el proceso.

Sumado a lo anterior, el método de Newton-Raphson incorpora la segunda derivada donde el

siguiente grupo de coordenadas nucleares es:

𝑋𝑘+1 = 𝑋𝑘 +𝑆𝑘𝜕2𝐸𝜕𝑋2

De manera multi dimensional, el método de Newton-Raphson se escribe mediante la inversa

de la matriz Hessiana, la cual contiene la segunda derivada respecto a todas las coordenadas

internas como se muestra a continuación:

𝐻 =

(

𝜕2𝐸

𝜕𝑥12 ⋯

𝜕2𝐸

𝜕𝑥1𝜕𝑥𝑁⋮ ⋱ ⋮𝜕2𝐸

𝜕𝑥𝑁𝜕𝑥1⋯

𝜕2𝐸

𝜕𝑥𝑁2 )

Gracias a la utilización de las matrices Hessianas, es posible realizar la caracterización de la

naturaleza del punto crítico. La diagonalización de esta matriz y el signo de sus autovalores, es

el indicativo de mínimos o puntos silla en la superficie de potencial estudiada. Los mínimos se

consideran intermediarios estables a lo largo de las coordenadas de reacciones, mientras que

los puntos silla (máximos únicamente en una coordenada y, por lo tanto, con solo un auto valor

negativo) representan estados de transición, los cuales son las barreras más bajas posibles en

toda la PES para pasar de un estado a otro.

Teoría del Funcional de Densidad.

Como se evidenció en la sección anterior, el método de HF dio las bases para el cálculo de

energías y geometrías moleculares desde la mecánica cuántica. Sin embargo, como está basado

en la utilización de funciones de onda, su interpretación es confusa. Por lo tanto, realizar

cálculos de propiedades electrónicas mediante cantidades medibles se torna mucho más fácil,

lo anterior es una motivación para el nacimiento de la teoría del funcional de densidad (DFT).

Esta teoría se basa en la utilización de la densidad electrónica ρ como pieza central para el

cálculo de la energía y demás propiedades electrónicas. Esta es medible por experimentos de

difracción de rayos X, además se torna intuitiva al momento de interpretar la reactividad de

moléculas y así mismo es matemáticamente más fácil de tratar, pues en los métodos ab initio

hay 4 variables por electrón, sus coordenadas espaciales y su spin. Mientras que la densidad

electrónica solo depende de tres variables generales.20

14

Teoremas de Hohenberg y Kohn

A partir de lo anterior, una de las ideas claves del DFT es utilizar como propiedad para la

descripción del sistema la densidad electrónica, para esto es importante mostrar que toda la

información electrónica del sistema puede ser extraída de la densidad electrónica en el estado

basal. A partir de esto es importante resaltar que, en el Hamiltoniano, la energía cinética y la

repulsión electrón-electrón son universales y solo dependen del número de electrones N, el

resto de la energía es debida al potencial producido por la interacción núcleo - electrón,

denotado como 𝜈(𝑟). Por lo tanto, al conocer estas dos cantidades es posible realizar el cálculo

de la energía mediante la ES. Para el cálculo del número de electrones es importante ver que:

𝑁 = ∫𝜌(𝑟)𝑑𝑟

Teniendo esto en cuenta, los teoremas de Hohenberg y Kohn fueron clave para dar paso al

cálculo del potencial externo y del respectivo cálculo de la energía. En primer lugar, el teorema

de la existencia estipula que el potencial 𝜈(𝑟) es determinado por la densidad electrónica

𝜌(𝑟).24 La prueba de este teorema radica al asumir dos potenciales externos

(𝜈𝑎 & 𝜈𝑏) consistentes con una densidad electronica 𝜌𝑜. Esto implica la existencia de dos

Hamiltonianos 𝐻𝑎 & 𝐻𝑏 respectivamente asociados funciones de onda Ψ𝑎 𝑦 Ψ𝑏. Basados en el

teorema variacional:

𝐸0,𝑎 < ⟨Ψ0,𝑏|𝐻𝑎|Ψ0,𝑏⟩

𝐸0,𝑎 < ⟨Ψ0,𝑏|𝐻𝑎 − 𝐻𝑏 +𝐻𝑏|Ψ0,𝑏⟩

𝐸0,𝑎 < ⟨Ψ0,𝑏|𝐻𝑎 −𝐻𝑏|Ψ0,𝑏⟩ + ⟨Ψ0,𝑏|𝐻𝑏|Ψ0,𝑏⟩

𝐸0,𝑎 < ⟨Ψ0,𝑏|𝜈𝑎 − 𝜈𝑏|Ψ0,𝑏⟩ + 𝐸0,𝑏

Según la suposición inicial, estos potenciales externos dependen de la misma densidad

electrónica y por lo tanto la ecuación anterior toma la forma:

𝐸0,𝑎 < ∫ [𝜈𝑎(𝑟) − 𝜈𝑏(𝑟)]𝜌𝑜𝑑𝑟 + 𝐸0,𝑏

Realizando el mismo procedimiento con para el índice b:

𝐸0,𝑏 < ⟨Ψ0,𝑎|𝐻𝑏|Ψ0,𝑎⟩

𝐸0,𝑏 < ∫ [𝜈𝑏(𝑟) − 𝜈𝑎(𝑟)]𝜌𝑜𝑑𝑟 + 𝐸0,𝑎

Y al sumar las dos desigualdades resultantes se obtiene que

𝐸0,𝑎 + 𝐸0,𝑏 < ∫ [𝜈𝑎(𝑟) − 𝜈𝑏(𝑟)]𝜌𝑜𝑑𝑟 + 𝐸0,𝑏 + ∫ [𝜈𝑏(𝑟) − 𝜈𝑎(𝑟)]𝜌𝑜𝑑𝑟 + 𝐸0,𝑎

𝐸0,𝑎 + 𝐸0,𝑏 < 𝐸0,𝑎 + 𝐸0,𝑏

Al encontrar la siguiente inconsistencia se muestra que no es posible partir de dos potenciales

externos consistentes a una sola densidad electrónica. Esto implica que la densidad electrónica

determina N y el potencial externo 𝜈(𝑟) y por lo tanto el Hamiltoniano y todas las propiedades

electrónicas en el estado basal.25

15

Sumado a este teorema, está un análogo al principio variacional discutido anteriormente donde

se estipula que para una densidad electrónica 𝜌(𝑟) que cumpla con ∫ 𝜌(𝑟) = 𝑁,

𝐸0 ≤ 𝐸𝜈[𝜌(𝑟)]

Donde 𝐸𝜈[𝜌(𝑟)] es el funcional de energía. Si bien, el segundo teorema de Hohenber y Kohn

hace al DFT variacional, cabe aclarar que esta solo lo es al conocer la forma exacta del

funcional, lo cual no es posible hasta el momento.20

Metodología auto consistente de Kohn-Sham.

A partir de lo discutido anteriormente, se estipuló que a partir del potencial externo,

predeterminando por la densidad electrónica, es posible construir el Hamiltoniano total y por

lo tanto la energía del respectivo sistema. Sin embargo, la evaluación de las interacciones

electrón-electrón no se pueden determinar de manera exacta. Para esto Kohn y Sham (KS)

proponen calcular esta energía en un sistema no interactuante que tenga la misma densidad

electrónica de un sistema interactuante, aprovechando que a partir de la misma densidad

electrónica se obtiene el mismo potencial externo. Con esto se expresa el funcional de energía

como:

𝐸[𝜌(𝑟)] = 𝑇𝑛𝑖[𝜌(𝑟)] + 𝑉𝑛𝑒[𝜌(𝑟)] + 𝑉𝑒𝑒[𝜌(𝑟)] + Δ𝑇[𝜌(𝑟)] + Δ𝑉[𝜌(𝑟)]

Donde cada termino corresponde respectivamente a la energía cinética de los electrones en el

sistema no interactuante, la energía de la interacción núcleo-electrón, la energía clásica de

repulsión electrón-electrón, la corrección de la energía cinética de los electrones en el sistema

interactuante y los efectos no clásicos de la interacción electrón-electrón. Finalmente, al

aprovechar que la densidad electrónica puede ser construida por funciones de onda tipo Slater

tales que:

𝜌 =∑⟨𝜒𝑖|𝜒𝑖⟩

𝑁

𝑖=1

El DFT se soluciona de manera iterativa utilizando el proceso descrito en la teoría HF, donde

se construyen operadores de KS con la forma:

ℎ𝑖𝐾𝑆 = −

1

2∇2 −∑

𝑍𝑘|𝑟𝑖 − 𝑟𝑘|

𝑘

+∫𝜌(𝑟)

|𝑟𝑖 − 𝑟𝑘|𝑑𝑟 + 𝑉𝑥𝑐

Donde 𝑉𝑥𝑐 es la derivada del funcional de intercambio-correlación, la parte del funcional de

energía que contiene los errores asociados a la energía cinética de los electrones en el sistema

no interactuante y así mismo del tratamiento mecano cuántico de estos, cuya forma exacta no

es conocida aún. Con el operador de KS y sus respectivos orbitales, se construyen las

respectivas ecuaciones seculares que dan paso para encontrar coeficientes orbitalicos que

minimicen la energía. Si bien, existen similitudes en los elementos de matriz dados en el

planteamiento del DFT con los elementos de la matriz de Fock, la evaluación de los elementos

de matriz para 𝑉𝑥𝑐 si necesitan ser solucionados de manera numérica lo cual conlleva a un

aumento considerable del costo computacional del cálculo.19

Funcionales de intercambio-correlación.

Como se mencionó anteriormente, la parte del funcional de intercambio-correlación no es

conocida de manera exacta, sin embargo, se han propuesto múltiples tipos de funcionales que

se aproximen a describir los fenómenos faltantes en el funcional de energía. En primer lugar,

16

se generaron funcionales que solo depende de la densidad localmente (únicamente en el punto

de evaluación de 𝜌 ). Esta aproximación conocida por sus siglas en inglés como LDA, asume

que la densidad electrónica es homogénea a lo largo de todo el sistema, lo cual es su principal

causa de error.

Por otra parte se comenzaron a tener en cuenta modelos que muestran correcciones al modelo

LDA en donde se adicione la dependencia del gradiente de la densidad (GGA) lo cual permite

dar una visión de la curvatura en las densidades electrónicas además de aportar una mejor

descripción del comportamiento asintótico de la densidad electrónica. Cabe resaltar que estos

funcionales presentan parámetros determinados empíricamente que se ajusten a valores

experimentales.20 Sumado a estas aproximaciones, el siguiente paso lógico es agregar

componentes en el funcional de intercambio-correlación que tenga dependencia sobre la

segunda derivada de la densidad electrónica ∇2𝜌 estos funcionales se conocen como meta-

GGA. Si bien este tipo de aproximaciones trae consigo ciertos problemas de estabilidad

numérica a lo largo de la integración, desde una perspectiva química, el tratamiento de la

densidad de energía cinética es útil en el tratamiento de deslocalización electrónica en

moléculas, lo que hace a este componente atractivo en funcionales modernos.26

Posterior a la inclusión de estos términos a lo largo de Ex, surgen métodos que intentan corregir

los problemas en la consideración de un sistema no interactuante, para esto se combinan

componentes que utilizan la energía de intercambio provista por el método de HF, que como

se vio anteriormente tiene en cuenta la repulsión de electrones con el mismo spin. Esta

combinación de componentes da paso a funcionales híbridos, donde se encuentran funcionales

cuyo impacto y reproducción de datos experimentales ha sido considerablemente bueno como

B3LYP, que cuenta con parámetros empíricos, correcciones de LDA y componentes de

intercambio calculados con HF.

Finalmente, un componente importante que falla en el DFT es la descripción de interacciones

de dispersión de largo alcance, pues generalmente este problema está caracterizado en gran

parte por la correlación electrónica, donde fallan las funciones de intercambio-correlación.

Según la comparación contra datos experimentales tanto de dímeros como de interacciones de

apilamiento π- π, se encuentran interacciones netamente repulsivas, a partir de esto, Grimme27

propone correcciones empíricas cuya forma general es :

𝐸𝑑𝑖𝑠𝑝 = −∑𝐶6𝑅𝐴𝐵6

𝐴𝑏

Donde RAB es la distancia entre los dos átomos y C6 es la constante empírica ajustada

generalmente a datos experimentales o cálculos con un alto nivel de teoría. Existen variaciones

de estas correcciones que también tienen en cuenta distancias internucleares cortas o medianas

y se conocen como funciones amortiguadas (damping functions), las cuales reducen errores en

la doble cuenta de algunas interacciones de mediano largo o en algunos puntos de inflexión a

cortas distancias que contribuyen a la energía de correlación.

Aspectos generales de la mecánica molecular.

Si bien, los métodos mecano cuánticos para el estudio de sistemas moleculares provee una

descripción detallada de barreras energéticas y procesos químicos, conllevan un alto costo

computacional que limita por ejemplo el número de átomos a tratar. Otra alternativa para el

estudio de sistemas moleculares es la dinámica molecular. En esta técnica la descripción de la

17

energía está dada por campos de fuerza, cuya expresión aproxima el comportamiento de los

átomos a leyes de mecánica clásica con la forma general28:

𝑉 = ∑ 𝐾(𝑟 − 𝑟𝑜)2

𝑒𝑛𝑙𝑎𝑐𝑒𝑠

𝑖

+ ∑ 𝐾(𝜃 − 𝜃𝑜)2

𝑎𝑛𝑔𝑢𝑙𝑜𝑠

𝑖

+∑∑𝑉[1 + cos (𝑛𝑖𝑘𝜙𝑖𝑘 −𝜙𝑜]

𝑀

𝑘

𝑡𝑜𝑟𝑠

𝑖

+∑휀𝑖𝑗 [(𝑟𝑜𝑟𝑖𝑗)

12

− 2(𝑟𝑜𝑟𝑖𝑗)

6

]

𝑝𝑎𝑟

𝑖

+ ∑𝑞𝑖𝑞𝑗

4𝜋휀𝑜휀𝑟𝑟𝑖𝑗

𝑝𝑎𝑟

𝑖

En esta expresión se representan enlaces y ángulos con osciladores armónicos, torsiones como

series de Fourier, interacciones de Van der Waals como potenciales de Lennard Jones 6-12 y

interacciones electrostáticas como potenciales de Coulomb de cargas puntuales. Los

parámetros de referencia se obtienen con ajustes que reproduzcan datos tanto experimentales

como de cálculos con un nivel de teoría alto. Con una ecuación para evaluar la energía de una

manera rápida, es posible utilizar la 2da ley de Newton para el respectivo cálculo de fuerzas y

por lo tanto de aceleraciones, velocidades y posiciones. A partir de la propagación de estas

cantidades es posible analizar el comportamiento dinámico del sistema. Es claro que la energía

presenta una forma aproximada del comportamiento real de las moléculas y, por lo tanto,

múltiples limitaciones para describir la reactividad química. Por lo tanto, se utiliza este método

para explorar de manera rápida múltiples conformaciones del sistema, sin entrar en detalle en

la energía o algún proceso químico en especial.

Metodología.

Debido al mecanismo planteado de la reacción de acilación intramolecular, se espera que I1

tenga una conformación específica donde exista una orientación preferencial del nitrógeno

(N1) al carbonilico (C5). Para corroborar esto se realizó una dinámica molecular en vacío a

323 K por 13 ps utilizando el software AMBER29, el campo de fuerza GAFF30 con el fin de

explorar las conformaciones más estables de una manera rápida . Para la derivación de cargas

utilizadas en la dinámica molecular se siguió la metodología RESP31 para el cálculo de cargas

puntuales de cada átomo. El análisis de la trayectoria fue realizado utilizando el software

cpptraj32 y el algoritmo de clustering DBSCAN33 que permite la separación de estructuras

representativas a lo largo de toda la dinámica. De las estructuras representativas de la dinámica,

se estudió su estabilidad relativa con el funcional B3LYP y el basis set 6-31+G*.

Debido a la formación y ruptura de múltiples enlaces a lo largo de todo el mecanismo de

reacción propuesto, se seleccionó una metodología computacional netamente mecano cuántico,

la cual también permite la caracterización de mínimos y estados de transición de manera

precisa, a lo largo de las coordenadas de reacción propuestas. Para el cálculo de la energía se

escogió el método DFT y los funcionales M08-HX34, ωB97XD 35 y B3LYP36 -D337. De la

elección de estos funcionales es importante resaltar múltiples aspectos. En primer lugar, la

inclusión de términos de dispersión D3 ( ωb97XD de manera interna) ha mostrado ser una

mejora en general para los resultados de todo tipo de funcional sin importar si su carácter es

híbrido o utiliza aproximaciones locales o de segundo orden26 . Por otra parte, los primeros dos

funcionales fueron seleccionados por su buen rendimiento en estudios comparativos,

específicamente por su buena reproducción de barreras energéticas en múltiples tipos de

reacciones como pericíclicas, transferencias de protones , reacciones isodesmicas o de

transferencia de átomos pesados entre otras.38 Debido a la importancia de la polaridad del

18

solvente a lo largo de las reacciones se realizaron cálculos de solvente implícito utilizando la

constante dieléctrica del acetonitrilo ( ε=35.688) el cual fue utilizado en la reacción, y el modelo

de Solvent Model Density (SMD) reportado por Truhlar et al39. Se utilizó el basis set 6-31+G*

y se realizaron las optimizaciones y los respectivos cálculos de frecuencia para corroborar la

identidad del punto crítico en la superficie de energía potencial. Todas las energías reportadas

son energías libres de Gibbs en kcal/mol.

Para tener en cuenta el efecto estérico de los sustituyentes se estudiaron modelos donde el

sustituyente R de la amidina es CH3, H, Ar y t-but, y se encontraron todos los estados de

transición y mínimos correspondientes a lo largo de las coordenadas de reacción propuestas.

Para esta metodología se plantearon los dos sistemas modelo que se muestran a continuación:

R

NH

N-

Ar

O

I'1

Ar

O

Br

(BrCOAr)+

H3C

NH

HN

Ar

O

I1

R= H,CH3, Ar, t-But

+ CO3-2

(b)(a)

Figura 4 Modelos utilizados

Resultados y Discusión.

Búsqueda conformacional y primera etapa de reacción:

Debido a que en la reacción intramolecular propuesta en la Figura 3 (I’1 →I3), I1’ requiere una

conformación específica, donde la ubicación del orbital que ocupa el par electrónico libre de

N1 esté cercano a C5 para realizar el respectivo ataque nucleofílico, se utilizó la dinámica

molecular en vacío para realizar una exploración conformacional del reactivo inicial. Para

determinar las estructuras representativas se utilizó el algoritmo de clustering DBSCAN, donde

se realizó la optimización del parámetro épsilon (𝜖) para el agrupamiento óptimo de estructuras

como se muestra a continuación:

19

Figura 5 Selección de épsilon, densidad y distancia para la obtención de estructuras

representativas.

Como se evidencia en la Figura 5, la variación del parámetro de agrupamiento no influye en la

obtención de grupos significativamente distintos. Una vez notado esto, se seleccionaron los dos

grupos con mayor densidad y distancia entre vecinos y se obtuvieron las estructuras

representativas que se muestran a continuación.

(a) (b)

Figura 6 Estructuras representativas resultantes del clustering.

En la

(a) (b)

Figura 6, una de las estructuras representativas tiene una conformación que puede dar paso a

la acilación intramolecular (6 b). Posteriormente se determinó la energía correspondiente a cada

geometría y se determinó que las dos estructuras presentan una diferencia de 0.05 kcal/mol lo

cual muestra que ambas conformaciones coexisten sin preferencia alguna.

Con la conformación 6 (b) se dio paso a determinar la energía del proceso de deprotonación de

N1 o N3 con el modelo (a) Figura 4, con el fin de estudiar la presencia de una molécula cargada

más reactiva. Como se observa en la estructura del reactivo inicial, cada nitrógeno puede

deprotonarse. Al considerar los dos posibles intermediarios después de la deprotonación

mostrados en la Figura 7, se encontró que la estructura I1’ es más estable por 18,6 kcal/mol.

Esto se puede explicar por la deslocalización electrónica a lo largo de N1 a N3, la cual no está

presente en la estructura I1’’. Adicionalmente, la diferencia de energía entre los dos mínimos

I1 y I1’ es muy baja, así como la energía de activación correspondiente a I1 → I1’, lo cual

muestra que el proceso de deprotonación no es el paso determinante de la reacción. Finalmente,

la presencia de una carga en N1 es clave para aumentar el carácter nucleofílico de este nitrógeno

y así ser más propenso a reacciones de sustitución o alquilación.

20

R

NH

HN

Ar

O

I1

K2CO3

R

NH

N-

Ar

O

I'1

K2CO3

RHN

Ar

O

I''1

N-111

3 3 3

2 2 2

Figura 7 Posibles estructuras de la deprotonación.

Competencia entre N-alquilación y la N-acilación intramolecular.

El modelo (b) de la Figura 4 se utilizó para estudiar el mecanismo posterior a la deprotonación.

Este modelo no incluyó agua debido a dos aspectos principales, en primer lugar, su baja

presencia en las condiciones experimentales sugiere su poca importancia y adicionalmente, la

inclusión de esta molécula implicaría múltiples problemas de convergencia. Por lo tanto, se

procedió a analizar los estados de transición Ts1 y Ts2 (Figura 8). Los mecanismos de reacción,

distancias importantes y perfiles de reacción se encuentran a continuación:

R

NH

N-

Ar

O

I'11

32

45

3

2

4

5

N

NH

R

Ar

I3

1 O

1.26

1.981.35

1.31

Ts1

3

2

4

5

N

NH

R

Ar

I3

1 OH

1.32

1.521.37

1.29

I3

N

NH

R Ar

-H2O

P1

R

NH

N-

Ar

O

Ts21

32

45

Ar

O Br8

92.24

2.23

R

NH

NAr

O

1

32

45

Ar

O

891.44

N

NR

OH

Ar

I4

O

Ar

1

2

3 4

5

8

9

I2

N

NR Ar

P2

O

Ar

1

2

3 4

5

8

9

Figura 8 Mecanismo de reacción principal donde se encuentra la competencia Ts1 vs Ts2

21

Figura 9 Perfil de reacción para B3LYP-GD3 y R=CH3

En la Figura 9, IMC1 representa el complejo molecular previo en energía para alcanzar los

estados de transición, I2-1 o I2-2 representan los complejos moleculares posteriores a los

estados de transición sobre la coordenada de reacción. En el mecanismo de reacción mostrado

en la Figura 8, se observa la N-acilación intramolecular (Ts1) a través de la formación del

enlace N1-C5 con una distancia en el estado de transición de 1.98 Å, finalmente se encuentra

el alargamiento del enlace C5-O y la posterior obtención de I3, que después de la respectiva

eliminación da paso a P1. Por otro lado, I1’ puede reaccionar con BrCOAr mediante una

reacción de N-alquilación, que a través de Ts2, en el cual se observa el alargamiento del enlace

C8-Br y la formación del enlace N3-C8 (1.44 Å), conduce a I2. Finalmente, mediante una

acilación intramolecular se alcanza I4 y P2 tras una eliminación. Los estados de transición de

los procesos I3 → P1 y I2 → I4 → P2, no se estudiaron en detalle debido a que se parte del

hecho que la energía de activación I3 → P1 no es mayor a la barrera energética correspondiente

a Ts1 y por lo tanto la diferencia entre los productos obtenidos radica en la diferencia entre Ts1

y Ts2. Finalmente, la irreversibilidad del proceso una vez se alcance I2, resalta la importancia

en la diferencia entre las energías de activación de Ts1 y Ts2.

Los estados Ts1 y Ts2 presentaron energías de activación cercanas, por lo tanto, ambos caminos

son viables, lo cual se refleja en la obtención de proporciones similares de los productos tanto

disustituido como trisustituido. Cabe resaltar que el mínimo I3 no es estable a comparación de

I2 (ΔE (I2-I3) = 30.58 kcal/mol), esto se debe principalmente a la formación de un anillo no

aromático (I3) el cual contiene ángulos de torsión que producen una desestabilización en la

energía total. A partir de I3 se espera que el sistema se estabilice mediante la formación del

imidazol que presenta un carácter aromático (P1) y esto sea clave para el favorecimiento

termodinámico del proceso.

Posteriormente, Se realizaron cálculos variando el sustituyente en la amidina por H, Ar e

incluso t-but. Se encontró un aumento en la diferencia de energía de los estados de transición

claves, como se evidencia en la Figura 10.

22

Figura 10 Perfil de reacción B3LYP-D3 de R=H y R=t-but respectivamente. (Demás

perfiles en Anexos).

A partir de todos los perfiles de reacción obtenidos, los resultados claves (Energías de estados

de transición y diferencias) se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 1 Energías de estados de transición para cada sustituyente y funcional. (Resaltado el

valor cuyo signo está en concordancia con el valor experimental)

Funcional ΔG Ts1

(kcal/mol)

ΔG Ts2.

(kcal/mol)

ΔΔG

(Ts1-Ts2)

(kcal/mol)

R = CH3

B3LYP-GD3 7,65 7,38 0.26

M08-HX 10.93 11,71 -0.78

wb97XD 10,22 14,25 -4.03

Rendimiento Experimental18 P1 (34%) P2 (56%)

R = H

B3LYP-GD3 11,32 6,97 4.35

M08-HX 11,70 10,85 0.85

wb97XD 11,90 13,29 -1.39

23

Rendimiento Experimental P1 (23%) P2 (68%)

R= Ar

B3LYP-GD3 7,88 6,36 1.52

M08-HX 8,82 11,66 -2.84

wb97XD 6,04 12,95 -6.91

Rendimiento Experimental P1 (71%) P2 (0)

R= t-but

B3LYP-GD3 3,56 8,77 -5.21

M08-HX 5,54 12,66 -7.12

wb97XD 3,92 15,81 -11.88

Rendimiento Experimental P1 (99%) P2 (0)

De los resultados mostrados anteriormente, se resalta que el factor clave en la energía de

activación es el impedimento estérico de R que hace a las diferencias entre Ts1 y Ts2 marcadas

como en el caso de R=t-but. Al momento de discutir los factores electrónicos de los

sustituyentes en I1, se encuentra que al utilizar grupos donores de carga en el anillo aromático

de BrCOAr, no hay una diferencia marcada que implique el aumento del carácter nucleofílico

de N3 en la Figura 8, y por lo tanto de a una mayor producción de P2 frente a P1. De manera

similar, se encuentra que los grupos electro-atractores no presentan un efecto relevante en la

producción de un imidazol frente al otro.17

Como se muestra en la Tabla 1, la diferencia entre los estados de transición está relacionada al

rendimiento experimental, mostrando que las diferencias mayores a 2 kcal/mol en los Ts’s

pueden dar paso a diferencias del 99% frente a un producto (R=t-but) , aspecto que se observa

en reacciones estereoselectivas.40 De la Tabla 1, es importante resaltar que los funcionales

evaluados pueden predecir los patrones obtenidos experimentalmente, pues por ejemplo, para

M08-HX es posible predecir como el aumento del impedimento estérico en R aumenta la

diferencia de los estados de transición de manera proporcional y adicionalmente, describe el

orden correcto en energías de Ts1 y Ts2 a excepción de R =CH3. Por otro lado, para B3LYP -

GD3 es posible determinar el orden en las energías de activación para R=H, CH3 y t-but. Sin

embargo, para el caso R=H, se encuentra un ΔΔG(Ts1-Ts2) de 4,35 kcal/mol y rendimientos

%P1/%P2 de (23/68), lo cual indica que esta diferencia está sobreestimada.

Al analizar las estructuras de los Ts’s (Figura 11) se encuentra que el efecto estérico del

sustituyente en la amidina cambia considerablemente la geometría estudiada. En primer lugar,

debido al impedimento estérico de R en la amidina (R = t-but), el diedro N1-C2-N3-C8 (que

contiene la coordenada de reacción para la sustitución nucleofílica Ts2) cambia largamente

llegando a casi 90° para R=t-but, mientras que para R =H toma valores de 136°. Finalmente,

cabe resaltar que, pese a estos cambios de diedros, el ángulo perteneciente a la coordenada de

reacción (N2-C8-Br1) permanece constante a lo largo de todos los sustituyentes, mostrando así

24

la necesidad de una orientación entre el nucléofilo y el grupo saliente lineal en este tipo de

reacciones.

Figura 11 Cambios en la estructura del estado de transición Ts2 por el sustituyente de la

amidina

Regioselectividad de la reacción.

Una vez estudiado el mecanismo de reacción propuesto en la Figura 3, se estudió la posibilidad

de obtener el regioisómero (imidazol 1,2,5 trisustituido) dado por la sustitución nucleofílica de

N1 al BrCOAr como se muestra en Figura 12.

R

NH

N-

Ar

O

I'1

R

HN

N-

Ar

O

Br O

Ar

R

HN

NAr

O

Ar

OCO3-2

R

N

N

Ar

O

Ar

O N

R

O

Ar

N Ar

P3

Ts5Ts6

I6

Ar

O

Br

2.18

1.29

2.31

1

1

1

33

3

3

1 1

32

2

2

2

45

45 4

54

5

8

8

8

8

9

99

9

Figura 12 Mecanismo para la formación del imidazol 1,2,5 trisustituido (distancias relevantes

en angstrom.)

Debido a que los resultados de B3LYP-GD3 y M08-HX estuvieron más cercanos a la

reproducción de todas las observaciones experimentales, se procedió a analizar el estado de

transición de la alquilación por N1 (Figura 12) basados en estos dos funcionales. Al observar

la geometría correspondiente al estado de transición (Ts5), se evidencia que la conformación

del I’1 cambia a comparación de la discutida anteriormente (Ts1), la cual está enfocada en el

favorecimiento de la reacción intramolecular. En este mecanismo hay una sustitución

nucleofílica de N1 a C8 y el alargamiento del enlace C8-Br (2.31 Å), posteriormente se da la

remoción del protón en N1 con un tercer equivalente de base y finalmente se presenta una

acilación intramolecular de N3 a C7 que conlleva a P3. La energía de activación de Ts5 es más

alta a comparación de las barreras discutidas anteriormente (Ts1 y Ts2) como se muestra en la

25

Tabla 2. Cabe resaltar que es posible comparar las energías de Ts1, Ts2 y Ts5 debido a que las

energías libres se reportan sobre la misma superficie de energía potencial.

Figura 13 Ts5 para R=CH3 y t-but (distancias relevantes en angstrom)

De la Figura 13 Ts5 para R=CH3 y t-butFigura 13, es importante resaltar que la geometría de

Ts5 no depende del impedimento estérico que pueda dar el sustituyente en R, pues la

coordenada de reacción (N1-C8-Br1) permanece lineal y adicionalmente, el diedro mencionado

anteriormente (N3-C2-C1-C8) en Ts1 y Ts2 no presenta cambios relevantes a medida que el

impedimento estérico aumenta. El hecho de obtener barreas energéticas más altas como las

mostradas en la Tabla 2 para Ts5, cuya geometría en el estado de transición no depende del

impedimento estérico de R, muestra el papel determinante de este sustituyente en el control de

la reacción.

Tabla 2 Comparación de energías de Ts5 con Ts1 y Ts2. (ΔG en kcal/mol)

R R =H R = CH3 R=Ar

B3LYP-D3 M08-HX B3LYP-D3 M08-HX B3LYP-D3 M08-HX

ΔG (Ts1) 11.31 11.69 7.64 10.92 7.87 8.82

ΔG (Ts2) 6.97 10.84 7.38 11.70 6.35 11.66

ΔG (Ts5) 14.65 19.56 16.10 21.23 15.36 21.13

Sumado a los resultados experimentales que muestran que las condiciones favorables radican

en la utilización de 2 equivalentes de base, se espera que el compuesto con el nitrógeno con

carga formal negativa más estable (I1’) realice la sustitución inicial del bromo en BrCOAr.

Adicionalmente, las altas barreras energéticas en comparación a Ts1 y Ts2 dan explicación a

la no obtención del imidazol 1,2,5 trisustituido de manera experimental.

26

Competencia entre N-alquilación y la N-acilación para obtener P2

Finalmente, se estudió otra propuesta mecanística que da paso a P2 como se observa en la

Figura 14. Para este mecanismo, N1 realiza una acilación intramolecular a C9, que forma el

enlace sencillo de 1.53 Å, posterior a la remoción del protón de N1, se evidencia la sustitución

nucleofílica de N3 a C8 (2.20 Å) llamada Ts4 y el alargamiento del enlace C8-Br (2.36 Å). Es

importante resaltar que se necesita un tercer equivalente de bicarbonato de sodio que deprotone

a N1 una vez se alcance el intermediario I5. Como fue mencionado anteriormente las

condiciones óptimas de reacción requieren de 2 equivalentes de bicarbonato de potasio,17 esto

implica que esta posibilidad no sea la mejor. Las energías de Ts3 y Ts4 están reportadas en la

Tabla 3.

R

NH

N-

Ar

O

1

32

45

Ar

O

Br

8

9

R

HN

N-

Ar

O3

24

5

ArO

Br891

1.30

2.10

1.23

R

HN

N-

Ar

O3

24

5

ArOBr

89

1

1.28

1.53

1.32

R

HN

N

Ar O

O

Ar

Br

2.36

2.20

1

23

9 8

I'1 Ts3 I5

-H2O

N

NR Ar

P2

O

Ar

1

2

3 4

5

8

9

Ts4CO3

-2

Figura 14 Mecanismo de reacción para obtener P2 a partir de la N-acilación

Tabla 3 Comparación de Ts1 y Ts2 vs Ts3

Funcional B3LYP-D3 M08-HX

ΔΔG

(Ts1-Ts3)

ΔΔG

(Ts2-Ts3)

ΔΔG

(Ts1-Ts3)

ΔΔG

(Ts2-Ts3)

R = H 0.99 -3.35 1.52 0.68

R = CH3 -4.04 -4.30 -1.42 -0.63

R = Ar -2.74 -4.26 -3.78 -0.94

R = t-But -13.47 -8.27 -11.55 -4.44

A partir de lo discutido anteriormente se espera que la energía de Ts3 sea mayor frente a Ts1 y

Ts2 con cualquier sustituyente estudiado en R, haciendo énfasis en donde se da mayor

producción de P1. Esta posibilidad (Ts3) no debe presentar competencia con las barreras

energéticas que dan paso al producto mayoritario que fue obtenido experimentalmente. Como

se observa para la reacción con R=H, Ts3 llega a ser competitivo contra Ts1 y Ts2. De este

caso es importante resaltar que el producto mayoritario es P2 y por lo tanto Ts2 y Ts3 llegan al

mismo producto. Con el fin de aclarar si la obtención de P2 se da vía N-alquilación o N-

acilación, se procedió a analizar Ts4. Con respecto a este estado de transición es importante

aclarar que no se puede realizar la comparación directa de las energías de los estados de

transición debido a que la extracción del protón en I5 ( ver Figura 14 ) produce un cambio en

27

la superficie de energía potencial estudiada, por lo tanto, se realiza la comparación de barreras

relativas respecto al mínimo anterior al Ts encontrado sobre la coordenada de reacción, como

se muestra en el perfil de energía a continuación.

Figura 15 Perfil de reacción para Ts3 y Ts4.

De la Figura 15, es importante resaltar que el cambio de superficie de energía potencial está

representado en la línea negra marcada que conecta I5 con IMC-Ts4, que representa el

complejo molecular previo al estado de transición. Si bien se obtiene el intermediario I5, se

evidencia una barrera de 11,2 Kcal/mol para pasar a I4, por el otro lado, pasar de I5 a los

reactivos presenta una barrera más baja (5,7 kcal/mol) que reactivaría la competencia entre los

estados de transición Ts1, Ts2 y Ts3. Sumado a esto, la presencia de un pozo de potencial (I2)

asegura la no reversibilidad del proceso. Esto último sumado a la evidencia experimental da

indicios sobre el mecanismo clave que da paso a la formación del imidazol trisustituido P2.

En cuanto al desempeño de los funcionales estudiados a lo largo del trabajo, es claro que el

funcional M08-HX fue el que tuvo un mejor desempeño general, debido a que logra acertar en

el orden correcto de los estados de transición en la mayoría de las reacciones estudiadas.

Adicionalmente describe muy bien el patrón experimental visto a lo largo de los rendimientos,

pues al aumentar el impedimento estérico en R, las barreras energéticas se alejan de manera

consistente, a diferencia de B3LYP-GD3. Además, reportes en literatura muestran que métodos

DFT modernos con correcciones intrínsecas como los funcionales Minnesota (M06 y demás)

tienen una descripción más cercana a estructuras de estado de transición con respecto a métodos

ab initio de alto costo como cálculos MP2 o Couple Clúster.41

Sumado a lo anterior, el papel del solvente en esta reacciones es importante al facilitar la

solubilidad de ciertos intermediarios en el balón de reacción orientando una u otra ruta.17

Desafortunadamente, el tratamiento de muchas moléculas explicitas de solvente a nivel mecano

cuántico elevan demasiado el costo computacional sin evitar problemas de convergencia. Una

alternativa posible para considerar tanto los efectos estéricos como de dispersión,

principalmente de Van der Waals de manera clásica es la dinámica QM/MM que puede dar

indicios de interacciones específicas del solvente a lo largo de los mecanismos de reacción

planteados.27

28

Conclusiones.

Se realizó el estudio computacional de una reacción pseudo multicomponente que conduce a

la síntesis de imidazoles substituidos en un solo paso de reacción, mediante cálculos DFT, con

los funcionales B3LYP-D3, M08-HX y ωb97XD. Se encontró una barrera de activación baja

para la deprotonación de I1, lo cual da paso a I1’, que contiene un nitrógeno más nucleofílico

y por ende más reactivo. Adicionalmente, se evidenció que las barreras energéticas de la N-

alquilación (Ts2) son 2 kcal/mol mayores a las barreras de la N-acilación intramolecular (Ts1),

en los casos donde el sustituyente en la amidina presenta un alto impedimento estérico como

el t-but o el fenil, lo cual dificulta la sustitución e implica la formación del producto

disustituido. Por otra parte, al utilizar los sustituyentes como CH3 o H, estas diferencias fueron

de 0.85 y -0.76 kcal/mol, mostrando que la proporción de los productos trisustituido aumenta.

Lo cual está en congruencia con los rendimientos experimentales, mostrando que es posible

afectar la proporción de los imidazoles obtenidos según el sustituyente inicial de la amidina.

Sumado a lo anterior, se descartaron otros caminos de reacción que daban paso a la formación

de un regioisómero ( imidazoles 1,2,5 trisustituidos ) vía N-acilación, debido a que las barreras

energéticas fueron en todos los casos mayores por al menos 5 kcal/mol. Lo anterior está en

congruencia con los resultados experimentales donde no se encuentra este producto.

Por parte de los funcionales utilizados, M08-HX logró la mejor descripción del proceso,

reproduciendo el patrón experimental y en los casos donde no fue posible predecir el orden

correcto entre las energías de los estados de transición, se obtuvieron diferencias bajas

(menores a 1 kcal/mol), las cuales pueden ser atribuidas al error intrínseco del DFT.

Anexos. Perfiles de reacción para obtenidos con el funcional B3LYP-D3 y los sustituyentes R = H,

CH3, Ar y t-but, respectivamente.

Anexo 1. Perfil para R = H

29

Anexo 2. Perfil para R = CH3

Anexo 3. Perfil para R = Ar

30

Anexo 4. Perfil para R = t-but

Perfiles de reacción para obtenidos con el funcional M08-HX y los sustituyentes R = H, CH3,

Ar, respectivamente.

Anexo 5. Perfil para R = H

31

Anexo 6. Perfil para R = CH3

Anexo 7. Perfil para R = Ar

32

Referencias.

(1) Yang, W.-C.; Li, J.; Li, J.; Chen, Q.; Yang, G.-F. Novel Synthetic Methods for N-

Cyano-1H-Imidazole-4-Carboxamides and Their Fungicidal Activity. Bioorg. Med.

Chem. Lett. 2012, 22 (3), 1455–1458. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.11.115.

(2) Joule, J. A.; Mills, K. Heterocyclic Chemistry, 5th ed.; Wiley: Hoboken, N.J, 2009.

(3) Ali, I.; Lone, M. N.; Aboul-Enein, H. Y. Imidazoles as Potential Anticancer Agents.

MedChemComm 2017, 8 (9), 1742–1773. https://doi.org/10.1039/C7MD00067G.

(4) Sharma, D.; Narasimhan, B.; Kumar, P.; Judge, V.; Narang, R.; De Clercq, E.;

Balzarini, J. Synthesis, Antimicrobial and Antiviral Evaluation of Substituted

Imidazole Derivatives. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44 (6), 2347–2353.

https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2008.08.010.

(5) Rani, N.; Sharma, A.; Singh, R. Imidazoles as Promising Scaffolds for Antibacterial

Activity: A Review. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13 (12), 1812–1835.

https://doi.org/10.2174/13895575113136660091.

(6) Sánchez-Moreno, M.; Sanz, A. M.; Gómez-Contreras, F.; Navarro, P.; Marín, C.;

Ramírez-Macias, I.; Rosales, M. J.; Olmo, F.; Garcia-Aranda, I.; Campayo, L.; et al. In

Vivo Trypanosomicidal Activity of Imidazole- or Pyrazole-Based Benzo[g]Phthalazine

Derivatives against Acute and Chronic Phases of Chagas Disease. J. Med. Chem. 2011,

54 (4), 970–979. https://doi.org/10.1021/jm101198k.

(7) Cherkofsky, S. C.; Sharpe, T. R. Anti-Inflammatory 4,5-Diarly-2-(Substituted-

Thio)Imidazoles and Their Corresponding Sulfoxides and Sulfones. US4190666A,

February 26, 1980.

(8) Ebel, K.; Koehler, H.; Gamer, A. O.; Jäckh, R. Imidazole and Derivatives. In

Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry; Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.

KGaA, Ed.; Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Germany, 2000; p

a13_661. https://doi.org/10.1002/14356007.a13_661.

(9) Di Santo, R.; Tafi, A.; Costi, R.; Botta, M.; Artico, M.; Corelli, F.; Forte, M.;

Caporuscio, F.; Angiolella, L.; Palamara, A. T. Antifungal Agents. 11. N-Substituted

Derivatives of 1-[(Aryl)(4-Aryl-1H-Pyrrol-3-Yl)Methyl]-1H-Imidazole:  Synthesis,

Anti-Candida Activity, and QSAR Studies. J. Med. Chem. 2005, 48 (16), 5140–5153.

https://doi.org/10.1021/jm048997u.

(10) Tsutsumi, S.; Iida, M.; Tada, N.; Kojima, T.; Ikeda, Y.; Moriwaki, T.; Higashi, K.;

Moribe, K.; Yamamoto, K. Characterization and Evaluation of Miconazole Salts and

Cocrystals for Improved Physicochemical Properties. Int. J. Pharm. 2011, 421 (2),

230–236. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2011.09.034.

(11) Gilchrist. Heterocyclic Chemistry; Pearson Education.

(12) Foerst, W.; Birnbaum, H. Newer Methods of Preparative Organic Chemistry. Vol. 3

Vol. 3; Academic Press: New York, 1964.

(13) Aziizi, N.; Manochehri, Z.; Nahayi, A.; Torkashvand, S. A Facile One-Pot Synthesis of

Tetrasubstituted Imidazoles Catalyzed by Eutectic Mixture Stabilized Ferrofluid. J.

Mol. Liq. 2014, 196, 153–158. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2014.03.013.

(14) Li, J.; Neuville, L. Copper-Catalyzed Oxidative Diamination of Terminal Alkynes by

Amidines: Synthesis of 1,2,4-Trisubstituted Imidazoles. Org. Lett. 2013, 15 (7), 1752–

1755. https://doi.org/10.1021/ol400560m.

(15) Al-Qawasmeh, R.; Young, A. H.; Huesca, M.; Lee, Y. 2,4,5-Trisubstituted Imidazoles

and Their Use as Anti-Microbial Agents, February 8, 2011.

(16) Al-Qawasmeh, R. H.; Young, A. H.; Huesca, M.; Lee, Y. S. 2,4,5-Trisubstituted

Imidazoles and Their Use as Anti-Microbial Agents, March 12, 2013.

33

(17) Elejalde, N.-R.; Macías, M.; Castillo, J.-C.; Sortino, M.; Svetaz, L.; Zacchino, S.;

Portilla, J. Synthesis and in Vitro Antifungal Evaluation of Novel N-Substituted 4-

Aryl-2-Methylimidazoles. ChemistrySelect 2018, 3 (18), 5220–5227.

https://doi.org/10.1002/slct.201801238.

(18) Elejalde Cadena, N. R.; Portilla Salinas, J. A.; Castillo Millán, J. C.; Gamba Sánchez,

D. A.; González, D. Síntesis de nuevos imidazoles con potencial actividad antifúngica,

Uniandes, Bogotá, 2016.

(19) Cramer, C. J. Essentials of Computational Chemistry: Theories and Models, 2nd ed.;

Wiley: Chichester, West Sussex, England ; Hoboken, NJ, 2004.

(20) Lewars, E. G. Computational Chemistry: Introduction to the Theory and Applications

of Molecular and Quantum Mechanics, 2nd ed.; Springer Netherlands, 2011.

(21) Jensen, F. Introduction to Computational Chemistry, 2nd ed.; John Wiley & Sons:

Chichester, England ; Hoboken, NJ, 2007.

(22) Szabo, A.; Ostlund, N. S. Modern Quantum Chemistry: Introduction to Advanced

Electronic Structure Theory; Dover Publications: Mineola, N.Y, 1996.

(23) Atkins, P. W.; Friedman, R. Molecular Quantum Mechanics, 5th ed.; Oxford

University Press: Oxford ; New York, 2011.

(24) Roy, A. Theoretical and Computational Developments in Modern Density Functional

Theory; Nova Science Publishers: Hauppauge, N.Y., 2012.

(25) Parr, R. G.; Yang, W. Density-Functional Theory of Atoms and Molecules, 1. iss. as ...

paperback.; International series of monographs on chemistry; Oxford Univ. Press

[u.a.]: New York, NY, 1994.

(26) Goerigk, L.; Hansen, A.; Bauer, C.; Ehrlich, S.; Najibi, A.; Grimme, S. A Look at the

Density Functional Theory Zoo with the Advanced GMTKN55 Database for General

Main Group Thermochemistry, Kinetics and Noncovalent Interactions. Phys. Chem.

Chem. Phys. 2017, 19 (48), 32184–32215. https://doi.org/10.1039/C7CP04913G.

(27) Grimme, S. Density Functional Theory with London Dispersion Corrections: Density

Functional Theory with London Dispersion Corrections. Wiley Interdiscip. Rev.

Comput. Mol. Sci. 2011, 1 (2), 211–228. https://doi.org/10.1002/wcms.30.

(28) De Vivo, M.; Masetti, M.; Bottegoni, G.; Cavalli, A. Role of Molecular Dynamics and

Related Methods in Drug Discovery. J. Med. Chem. 2016, 59 (9), 4035–4061.

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b01684.

(29) Case, D. A.; Cheatham, T. E.; Darden, T.; Gohlke, H.; Luo, R.; Merz, K. M.; Onufriev,

A.; Simmerling, C.; Wang, B.; Woods, R. J. The Amber Biomolecular Simulation

Programs. J. Comput. Chem. 2005, 26 (16), 1668–1688.

https://doi.org/10.1002/jcc.20290.

(30) Wang, J.; Wolf, R. M.; Caldwell, J. W.; Kollman, P. A.; Case, D. A. Development and

Testing of a General Amber Force Field. J. Comput. Chem. 2004, 25 (9), 1157–1174.

https://doi.org/10.1002/jcc.20035.

(31) Bayly, C. I.; Cieplak, P.; Cornell, W.; Kollman, P. A. A Well-Behaved Electrostatic

Potential Based Method Using Charge Restraints for Deriving Atomic Charges: The

RESP Model. J. Phys. Chem. 1993, 97 (40), 10269–10280.

https://doi.org/10.1021/j100142a004.

(32) Roe, D. R.; Cheatham, T. E. PTRAJ and CPPTRAJ: Software for Processing and

Analysis of Molecular Dynamics Trajectory Data. J. Chem. Theory Comput. 2013, 9

(7), 3084–3095. https://doi.org/10.1021/ct400341p.

(33) Rodriguez, A.; Laio, A. Clustering by Fast Search and Find of Density Peaks. Science

2014, 344 (6191), 1492–1496. https://doi.org/10.1126/science.1242072.

(34) Zhao, Y.; Truhlar, D. G. Exploring the Limit of Accuracy of the Global Hybrid Meta

Density Functional for Main-Group Thermochemistry, Kinetics, and Noncovalent

34

Interactions. J. Chem. Theory Comput. 2008, 4 (11), 1849–1868.

https://doi.org/10.1021/ct800246v.

(35) Chai, J.-D.; Head-Gordon, M. Long-Range Corrected Hybrid Density Functionals with

Damped Atom–Atom Dispersion Corrections. Phys. Chem. Chem. Phys. 2008, 10 (44),

6615. https://doi.org/10.1039/b810189b.

(36) Becke, A. D. Density‐functional Thermochemistry. III. The Role of Exact Exchange. J.

Chem. Phys. 1993, 98 (7), 5648–5652. https://doi.org/10.1063/1.464913.

(37) Grimme, S.; Antony, J.; Ehrlich, S.; Krieg, H. A Consistent and Accurate Ab Initio

Parametrization of Density Functional Dispersion Correction (DFT-D) for the 94

Elements H-Pu. J. Chem. Phys. 2010, 132 (15), 154104.

https://doi.org/10.1063/1.3382344.

(38) Mardirossian, N.; Head-Gordon, M. Thirty Years of Density Functional Theory in

Computational Chemistry: An Overview and Extensive Assessment of 200 Density

Functionals. Mol. Phys. 2017, 115 (19), 2315–2372.

https://doi.org/10.1080/00268976.2017.1333644.

(39) Marenich, A. V.; Cramer, C. J.; Truhlar, D. G. Universal Solvation Model Based on

Solute Electron Density and on a Continuum Model of the Solvent Defined by the

Bulk Dielectric Constant and Atomic Surface Tensions. J. Phys. Chem. B 2009, 113

(18), 6378–6396. https://doi.org/10.1021/jp810292n.

(40) Peng, Q.; Duarte, F.; Paton, R. S. Computing Organic Stereoselectivity – from

Concepts to Quantitative Calculations and Predictions. Chem. Soc. Rev. 2016, 45 (22),

6093–6107. https://doi.org/10.1039/C6CS00573J.

(41) Schenker, S.; Schneider, C.; Tsogoeva, S. B.; Clark, T. Assessment of Popular DFT

and Semiempirical Molecular Orbital Techniques for Calculating Relative Transition

State Energies and Kinetic Product Distributions in Enantioselective Organocatalytic

Reactions. J. Chem. Theory Comput. 2011, 7 (11), 3586–3595.

https://doi.org/10.1021/ct2002013.