DROGAS E GRAVIDEZ

FARMACOLOGIA

DROGAS E GRAVIDEZ

• Não é possível afirmar, com certeza, que um fármaco é absolutamente seguro para uso

durante a gestação

DROGAS E GRAVIDEZ

“A resposta fetal aos fármacos é diferenteda mãe, resultando usualmente em maiortoxicidade, devido a uma maiorpermeabilidade sangüínea cerebral e umafunção enzimática de conjugação hepáticamais deficiente.”Stirrat, G. M. OB GYN Survey 31:1.1976

Epidemiologia 2% das crianças apresentam malformações grosseiras; 3ª causa de morte em RN; 5 a 10% dos defeitos ao nascer são causados pelos teratógenos (1 a 2/2000 nasc.);60 a 65% das anormalidades congênitas sãodevidas a causas não identificadas.

• Fatos:• 82% das grávidas utilizam 4 ou mais drogas durante• a gestação (excluídas vitaminas);• 65% das grávidas utilizam-se de medicamentos não• prescritos por médicos;• quando uma grávida usa um medicamento, dois• pacientes estão sendo tratados;• virtualmente, todas as drogas ultrapassam a placenta

Drogas e gravidez• Causas das malformações na espécie

humana ( percentagem)

• Transmissão genética conhecida 20• Anormalidades cromossômicas 05• Fatores ambientais 10• irradiação - <1• infecções - 2-3• (rubéola, citomegalovirus, toxoplasmose, sífilis)

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• Causas das malformações na espécie• humana (percentagem)• Doenças maternas - 1 - 2 (diabete, PKU, doenças virilizantes)• Drogas e químicos - 4 - 5• Multifatorial- desconhecido (p.ex. a maioria dos defeitos cardíacos, defeitos do tubos neural, fendas faciais).

Categoria A Drogas que, em estudos controlados em mulheres, não demonstraram risco para o feto no primeiro trimestre, nem nos outros trimestres, sendo remota a possibilidade de causar dano fetal.

Categoria B Drogas que, em estudos de reprodução animal, não demonstraram risco fetal mas não possuem estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos de reprodução animal mostraram efeitos adversos ( diferentes de fertilidade diminuída) que não foram confirmados em estudos controlados de mulheres, no primeiro trimestre de gravidez, não havendo risco nos outros trimestres.

Categoria C Drogas que, em estudos de reprodução animal, demonstraram efeitos adversos no feto (teratogênicos, embriocidas ou outros efeitos) e não há estudos controlados em mulheres; ou então, não existem estudos em mulheres nem em animais. As drogas desta categoria só devem ser administradas se o benefício potencial justificar o risco paro feto.

Categoria D Drogas em que há evidência positiva de risco fetal humano, mas os benefícios para a mulher grávida podem ser aceitáveis apesar do risco, como, por exemplo, em doenças graves ou que ameaçam a vida, e para as quais não existam outras mais seguras; na literatura e bula destas drogas, deve ser registrado um AVISO do seu risco potencial.

Categoria X Drogas que em estudos animais e em pacientes humanos demonstraram anormalidades fetais, e o risco do seu uso, em mulheres grávidas, não justifica qualquer benefício possível. As drogas desta categoria são contra-indicadas em mulheres grávidas ou que ficarão grávidas. Nas bulas e literatura destas drogas, o fato deve ser registrado no item de contra-indicações.

CATEGORIAS DE DROGAS E SUA RELAÇÃO COM A GRAVIDEZ - FDA

EFEITOS DAS DROGAS SOBRE O FETO - MILLER

Efeitos conhecidos em pacientes humanos, bem documentados e conclusivos; as drogas deste grupo apresentam risco para o feto de tal monta que são contra-indicadas para a mulher grávida;

Efeitos conhecidos em pacientes humanos, bem documentados mas não necessariamente conclusivos nos casos registrados;

Efeitos suspeitos em pacientes humanos, baseados em estudos clínicos ou registro de casos;

Efeitos questionáveis sobre o concepto humano ou falta de estudos registrados;

Efeitos desconhecidos sobre o concepto humano ou falta de estudos registrados;

Efeitos só documentados em animais;

Efeitos relacionados com doença, a qual pode, mesmo na ausência da droga, provocar anormalidades ocasionais no concepto

TERATOGÊNESE• Agente Teratogênico:

Qualquer substância, organismo, agente físico ou estado dedeficiência que, estando presente durante a vidaembrionária ou fetal, produz um alteração na estrutura ou na função da descendência (Dicke, 1989).

• Efeito Teratogênico:Qualquer defeito morfológico, bioquímico, ou de conduta,produzido em qualquer etapa da gestação e descoberto aonascer ou logo depois (OMS)

TERATOGÊNESE

• Detecção de um Agente Teratogênico

Relato de caso;Estudos epidemiológicos;Estudos em animais.

TERATOGÊNESE

• Estudos epidemiológicosEstudos caso-controle:grupos: crianças com malformações específicas e crianças normais

Pergunta: quais as medicações usadas na gestação?Problema: depende da memória e da importância dada a medicação

TERATOGÊNESE

• Estudos epidemiológicosEstudos prospectivos:grupos: mulheres grávidas expostas a um determinadofármaco e mulheres grávidas expostas a agentesconsiderados segurosObservação da saúde dos bebêsProblema: estudos difíceis pela raridade dos defeitoscongênitos pois precisaria um grande número de casos

TERATOGÊNESE

• “Estudos em animais sãofreqüentemente inconsistentes e a

extrapolação a humanos não égeralmente válida.”

Hawkins, D. F. Teratogens in the human currentproblems.J. Clin. Pathol 29 (suppl. 10):150, 1976.

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• Períodos Básicos de Desenvolvimento Fetal:

1. Fertilização e implantação.2. Embrionário.3. Fetal.

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• Princípios Teratológicos I :1. O período mais sensível é a fase de diferenciação orgânica.

2. Uma mesma malformação pode ser causadapor vários teratógenos.

3. A susceptibilidade diminui a medida que agestação evolui.

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• Princípios Teratológicos II:

4. Diferentes malformações podem ser ocasionadas pelo mesmo agente.Rennert, O. M.: Drug induced somatic alterations.Clin Obst. Gyn 18(4), 185. 1975.

Princípios Teratológicos III:5. A susceptibilidade ao agente teratogênico depende do

genótipo do concepto, da espécie a que pertence e do grupo que pertence nesta espécie.

6. A alteração apresentada é dose dependente.

7. Deve-se empregar sempre a menor dose efetiva.

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Princípios Teratológicos IV

8. Muitas das malformações são devidas a interações entre fatores genéticos e ambientais.

9. O agente teratogênico não é necessariamente deletério à mãe.

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Princípios Teratológicos V:

10. As alterações ocasionadas pelos agentes teratogênicos dependem das condições fisiológicas ou patológicas da mãe.

11. Além da dose, a duração da exposiçãoé importante.

Mecanismos que Induzem àsMalformaçõesAção na célula germinativa, produzindolesão transmissível, uma mutação genética.Ação na célula somática, produzindomodificação somática.

Mecanismos que Induzem àsMalformações Ação em um grupo de células, resultandodefeito de desenvolvimento (parada dedesenvolvimento, agenesia ou aplasia,hiperplasia, crescimento anormal, degeneraçãonormal defeituosa ou secundária de estruturasnormalmente desenvolvidas).

“Não existe droga comprovadamentesegura para o feto em desenvolvimentona espécie humana.”Wilson & Frasier - Handbook of Teratology.New York, Plenum, 1979.

Problema: Estima-se que um ser humano possa estar exposto a aproximadamente 5 milhões de substâncias químicasdiferentes, mas apenas em torno de 1500 dessassubstâncias foram testadas em animais e pouco mais de 30 são comprovadamente teratogênicas no homem(Sheppard, 1992).

Princípios da Distribuição das Drogas Drogas com conhecidos efeitos adversos. Drogas com efeitos adversos suspeitos. Drogas sem efeitos adversos conhecidos nasdoses habitualmente empregadas.

Classificação segundo FDA (Drug andFood Administration): Categorias A: não demonstram riscos para o concepto emqualquer trimestre Ex.: ácido fólico, calcitriol,colicalciferol... Categoria B: promovem efeitos adversos em animais, porém,não confirmados em estudos controlados nos humanos,quando administrados conforme posologia indicada.Ex.: acetaminofeno,cefalosporinas, insulina, penicilinas,nistatina, prednisolona...

Classificação segundo FDA (Food andDrug Administration): Categoria C: não há estudos em seres humanos e os estudosem animais não existem ou mostram risco fetal mas osbenefícios potenciais podem superar os riscos Ex.: ácidoacetil salicílico, amnofilina, atenolol, betametasona... Categoria D: dados experimentais em humanos ou relatosapós comercializaçào mostram riscos para o feto mas osbenefícios podem superar os riscos Ex.: ácido valpróico,benzotiazida, cortisona, diazepam,fenobarbital,hidroclorotiazida...

Classificação segundo FDA (Drug and Food Administration):

Categoria X: contra-indicados em mulheres quer estão ou possam estar grávidas Ex.: clomifeno, contraceptivos orais,etinilestradiol, misoprostol, danazol, estrógenos conjugados, dietilbestrol...

Análgésicos e antiinflamatórios: Ácido acetil salicíclico pode aumentar o risco dehemorragia, prolongar a gestação e adiar o início do TP Acetaminofen é considerado droga segura AINE em altas dose podem causar oclusão prematura do ducto arterial levando à hipertensão pulmonar(indometacina, piroxican tenoxicam)

Opióides próximo ao termo podem causar depressãorespiratória no RN ou síndrome de privação (morfina,meperidina)

Ansiolíticos: Benzodiazepínicos podem causar lábio leporino, fendapalatina, síndrome de ”floppy” – hipotonia, letargia, ↓sucção (Diazepan, Lorazepan)

Anticonvulsivantes: Risco pela convulsão é maior e 90% das mulheres queusam tem filhos normais então: preferir monoterapia, menor dose possível, fármaco de escolha é a Carbamazepina, fazer complementação com ác. Fólico (4 mg/dia), vitamina K para o neonato para prevenção distúrbios hemorrágicos

Anticoagulantes: Usar heparina até 12ª semanas de gestação ao invés do Warfarin (distúrbio ósseo, hipoplasia nasal, defeitos de crânio, malformações de olhos e orelhas, retardomental...) e retornar ao uso da heparina 30 dias antes do parto

Antidepressivos: Amitriptilina e clomipramina parecem ser seguras embaixas dosagens Fluoxetina: abortamento, malformações menores,prematuridade, CIUR Carbonato de Lítio: espinha bífida, meningocele,hidrocefalia, hipotireoidismo com bócio, cardiomegalia parece que dose menores de 300 mg parecem ser inócuas

Antihipertensivos: Inibidores da ECA (Captopril, Enalapril): danos no 2º 3º trimestres: oligodrâmnio, CIUR, bridas, hipoplasia pulmonar, hipotensão neonatal Seguro: Hidralazina, Metildopa

Antimicrobianos: Aminoglicosídios: ototoxicidade Sulfas: anemia hemolítica e trombocitopenia Tetraciclinas: malformações esqueléticas e descoloraçãodos dentes

Tranquilizantes: Fenotiazina e clorpromazina não causam malformações, mas próximo do termo pode dar hipotonia, letargia tremor, espasticidade no fetoHaloperidol e droperidol não tem efeitos adversos

Álcool: Síndrome fetal alcoólica: retardo mental, microcefalia, coordenação motora ruim, hipotonia, hiperatividade, nariz pequeno e antevertido, micrognatia, microftalmia, CIURDose: 4 ou mais drinques/dia principalmente em 1º trimestre

Cocaína: Atresias intestinais, defeito de redução dos membros, Diminuição do perímetro cefálico, restrição do crescimento intrauterino, prematuridade, resposta fraca a estímulos ambientais (alteração dos potenciais evocados), hipertensão arterial complicações neurocomportamentaisRisco maior quando usada por via endovenosa no 2º e 3º trimestres

Misoprostol: Não se sabe bem sua teratogenicidade, estudos retrospectivosAbortamento, seqüência de Moebius (paralisia congênita do VII par craniano e ou de outros pares), defeitos de redução de membros, retardo mental, artrogripose (arthro : articulação; gryposis : curvada) – deformidades fixas nas articulações e fraqueza muscular

Talidomida: Vilão dos anos 60 Abortamento, malformação de membros, anomaliascardíacas, renais, surdez... 20% de risco para fetos expostos entre 34 e 50º dias deGravidez Usada no tratamento da Hanseníase e em complicaçõesda AIDS

Drogas Utilizadas no Primeiro Trimestre Risco de lesão fetal superior ao benefício. Relação risco-benefício não definida. Benefício superior ao risco.

Conclusões: Não usar drogas (álcool, cocaína, cigarro) Não usar medicações ou se usar, buscar o menor tempo de uso, evitando o primeiro trimestre ou o último quando o medicamento sabidamente atua nesses momentos Perguntar sobre possibilidade de gestação antes de dar qualquer medicação Avaliar se os benefícios da droga justificam seu uso