USO DE MEDICAMENTOS E USO DE MEDICAMENTOS E DROGAS NA GRAVIDEZ DROGAS NA GRAVIDEZ

Sueli Moreira de MelloLaboratório de ToxicologiaCCI / Unicamp

USO DE MEDICAMENTOS E DROGAS NA USO DE MEDICAMENTOS E DROGAS NA GRAVIDEZGRAVIDEZ

OMS / CDC90% das gestantes utilizam fármacos (com ou sem

prescrição médica) Medicamentos controlados Medicamentos de venda livre Drogas lícitas Drogas ilícitas.

Média: 5 medicamentos /grávida

Prevalência do uso de medicamentos naPrevalência do uso de medicamentos nagravidez. Rev. Saúde Pública, 33 (3), 1999gravidez. Rev. Saúde Pública, 33 (3), 1999

97,6% : uso de pelo menos um medicamento

Média: 4,2 medicamentos / grávida

Indicação médica: 94,9%

Automedicação: 33,5%

Excluindo-se as vitaminas, sais minerais e vacinas:

Analgésico Antiespasmódicos Agentes anticolinérgicos Anti-sépticos Antiinfecciosos ginecológicos

Antiinfecciosos ginecológicos Antianêmicos Antiácidos Antibióticos sistêmicos Antieméticos

Prevalência do uso de medicamentos durante a Prevalência do uso de medicamentos durante a gestação segundo o tipo de medicamento gestação segundo o tipo de medicamento consumidoconsumido

Medicamento N. % Medicamento N. %Vitaminas e sais minerais 1.405 86,7 Broncodilatador 50 3,1Vacina 643 39,7 Descongest. nasal sistêmico 45 2,8Analgésico 500 30,9 Descongest. nasal tópico 43 2,7Antiácido 437 27,0 Expectorante 40 2,5Antiemético 418 25,8 Anti-hipertensivo 38 2,4Antiespasmódico 406 25,1 Antitussígeno 37 2,3Uso vaginal 389 24,0 Antiinflamatório 32 2,0Antibiótico 248 15,3 Prevenção SAR*** 27 1,7Inibidor de TPP* e AA** 173 10,7 Diurético 19 1,2Homeopático 155 9,6 Ansiolítico 19 1,2Contraceptivo hormonal 107 6,6 Progesterona(inibir TPP*) 17 1,1Antitérmico 87 5,4 Antivaricoso e anti-hemorroidário 14 0,9Antifisético 60 3,7 Antidiarréico 14 0,9Laxante 53 3,3 Hipertensor 5 0,3

* Trabalho de parto prematuro; ** Ameaça de abortamento; *** Síndrome da angústia respiratória

Uso de medicamentos para abortoUso de medicamentos para aborto

451 mulheres 49,7% relataram a ingesta de chás (inclusive de canela,

cravo, buchinha do norte, maconha e folha de café) e de diversos produtos farmacêuticos sem especificação de princípio ativo

Misoprostol: 9,2% dos casos Outras substâncias ou produtos foram: permanganato de

potássio via vaginal, medroxiprogesterona, ácido acetilsalicílico e Coca-Cola

Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 20 Sup 1:S73-S82, 2004

USO DE MEDICAMENTOS E USO DE MEDICAMENTOS E DROGAS NA GRAVIDEZDROGAS NA GRAVIDEZ

Os medicamentos e as drogas são responsáveis por 2 a

3% de todos os defeitos congênitos

Maioria dos fármacos que são prescritas no dias de hoje

(mais de 75%) trazem o alerta "A segurança sobre o uso

durante a gravidez ainda não está bem estabelecida".

Se um fármaco deve ser dado, deve ser prescrito na dose

efetiva mais baixa pelo tempo mais curto possível.

FARMACOCINÉTICA NA GESTANTEFARMACOCINÉTICA NA GESTANTE Diminuição da motilidade intestinal Diminuição da secreção de HCl: aumento de pH no TGI

superior Aumento do tempo de esvaziamento gástrico Mudança de peso corpóreo Retenção de água, diminuição da concentração de albumina

plasmática Acúmulo de gordura Aumento do volume plasmático Aumento do metabolismo hepático Aumento do fluxo plasmático renal e da filtração glomerular

USO DE MEDICAMENTOS E DROGAS NA GRAVIDEZUSO DE MEDICAMENTOS E DROGAS NA GRAVIDEZ

Ações do fármaco sobre a mãe Contração dos músculos uterinos, com redução do suprimento

sangüíneo.

Ações terapêuticas sobre o feto Estimular maturação de órgãos em prematuros (coticoesteróides) Antiarrítimicos (arritmia fetal)

Ações tóxicas sobre o feto Desenvolvimento anormal, teratogênese ou morte

Ações tóxicas sobre a placenta Constricção dos vasos sangüíneos placentários e redução da

troca de oxigênio e nutrientes entre o feto e a mãe

BARREIRA PLACENTÁRIABARREIRA PLACENTÁRIA

Todas as substâncias absorvidas pela mãe alcançarão o concepto via placenta.

Barreira placentária: termo associado com o conceito de que a principal função da placenta é proteger o concepto contra a passagem de substâncias tóxicas.

Função de proteção: Biotransformação / bioativação ? Transportadores de fármacos (P-glicoproteína): bombeia

alguns fármacos de volta para circulação materna

FUNÇÕES DA PLACENTAFUNÇÕES DA PLACENTA

Filtração, eliminação, respiração e

nutrição Trocar substâncias e gases entre o organismo

materno e o concepto Prover nutrição para o feto Biotransformação Dispor o material da excreção fetal Síntese de hormônios

ASPECTOS MORFOLÓGICOS DA PLACENTAASPECTOS MORFOLÓGICOS DA PLACENTA

Camadas de células entrepostas entre as circulações materna e fetal.

O número de camadas varia com a espécie e a idade da gestação.

Tecido fetal: trofoblastos, tecido conectivo e endotélio.

Natureza hemocoriônica, padrão multiviloso.

MECANISMOS DE TRANSPORTE PLACENTÁRIOMECANISMOS DE TRANSPORTE PLACENTÁRIO

difusão simples

difusão facilitada

pinocitose

transporte ativo

fissuras

maioria das substâncias

glicose e outras açúcares

aminoácidos

anticorpos, gotas de lipídeos

eritrócitos

FATORES QUE INFLUENCIAM NO FATORES QUE INFLUENCIAM NO TRANSPORTE PLACENTÁRIOTRANSPORTE PLACENTÁRIO

Propriedades físico químicas da substânciaVelocidade de difusãoCaracterísticas da exposiçãoBiodisponibilidade no feto (quantidade / distribuição)Estágio de desenvolvimento da placentaFluxo sangüíneo placentárioBiotransformação na placentaEstágio de desenvolvimento do feto

LIPOSSOLUBILIDADE E GRAU DE IONIZAÇÃOLIPOSSOLUBILIDADE E GRAU DE IONIZAÇÃO Maior a lipossolubilidade, mais rápido o equilíbrio

materno-fetal Forma não ionizada penetra mais rapidamente na

membrana devido a lipossolubilidade pH sangüíneo materno 0,1 a 0,15 unidades maior que o

fetal Concentração total de substâncias será maior no feto,

no equilíbrio.

BOH

B+ + OH-

BOH

B+ + OH-

Mãe Feto

PESO MOLECULAR (PM)PESO MOLECULAR (PM)Substâncias com baixo PM difundem mais

rapidamente PM 250 a 500 mais rapidamente PM 500 a 1000 mais vagarosamente PM acima de 1000 podem não atravessar

Exceções: ex: gamaglobulina

LIGAÇÃO PROTÉICALIGAÇÃO PROTÉICADifusão é proporcional ao gradiente de concentração

materno-fetal de substância livre.

Afinidade de ligação de proteínas séricas maternas são maiores que as fetais para a maioria das substâncias.

Concentração de substâncias livre no plasma materno e cordão umbilical são semelhantes (parto), mas concentração de substância total é maior na mãe.

FLUXO SANGÜÍNEO PLACENTÁRIOFLUXO SANGÜÍNEO PLACENTÁRIO

Quanto mais intensa a circulação placentária, maior a transferência de substâncias para o concepto.

Transferência de substâncias altamente lipofílicas e apolares parecem ser proporcionais ao fluxo sangüíneo materno e não tanto pela ligação protéica.

Alterações na hemodinâmica do sistema podem afetar significativamente as trocas placentárias (drogas vosoativas, estados patológicos).

BIOTRANSFORMAÇÃO NA BIOTRANSFORMAÇÃO NA PLACENTAPLACENTA

Substâncias endógenas e exógenas sofrem biotransformação na placenta.

Presença de diversas enzimas: MAO, COMT, ChE, complexo P450 (mitocôndrias e retículo endoplasmático de trofoblastos).

MATURAÇÃO PLACENTÁRIA

Espessura e número das camadas de células que formam a placenta variam com a idade gestacional. Início: ao redor de 25 micrômetros Próximo ao parto: 2 micrômetros, o que

facilita a passagem de substâncias

ESTÁGIOS DA GRAVIDEZESTÁGIOS DA GRAVIDEZ • Fecundação e implantação: Aborto ou reabsorção

• Embrionária: Malformação (teratogênese)

• Fetal: Retardo do crescimento, alterações do SNC

• Final da gravidez: Problemas no parto e na saúde do bebe.

• Algumas drogas podem ser perigosas quando usadas em

qualquer estágio da gravidez

• Outras são particularmente perigosas em um determinado

estágio.

AÇÕES TÓXICAS SOBRE O FETOAÇÕES TÓXICAS SOBRE O FETO

MEDICAMENTOS SEM NENHUM EFEITO MEDICAMENTOS SEM NENHUM EFEITO ADVERSO CONHECIDO PARA A GRAVIDEZADVERSO CONHECIDO PARA A GRAVIDEZ

Acetaminofeno Analgésicos narcóticos Cefalosporinas Corticosteroides Eritromicina Fenotiazinas Hormônios tireoidianos Penicilinas Polivitaminicos

Nenhuma droga é absolutamente sem risco durante a gravidez.

TERATOGÊNESETERATOGÊNESE

Poucas substâncias são comprovadamente teratógenas para o homem.

Teratógenos podem causar: Aborto espontâneo Anormalidades congênitas Retardo do crescimento intrauterino Retardo mental Carcinogênese Mutagênese.

DROGAS TERATOGÊNICAS EM HUMANOSDROGAS TERATOGÊNICAS EM HUMANOS Aspirina Aminopterina Antineoplásicos Antitireioideanos Carbamazepina Dietiletilbestrol Etanol (em altas doses) Fenitoina Fenobarbita Inibidores da ECA Iodetos e iodo radioativo Lítio

Metotrexate Misoprostol Parametadiona Progestágnos Quinina Retinóides Talidomida Tetraciclina Trimetadiona Valproato de sódio Vitamina A (>18.000 UI/dia) Varfarina / dicumarol

ANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTES Número de natimortos e mortalidade infantil são maiores

em mães epilépticas. Difícil diferenciar: efeitos das convulsões repetidas dos

efeitos teratogênicos e dos fatores genéticos. Barbitúricos, fenitoína, valproato e carbamezapina:

defeitos no coração e de face, retardo mental. Valproato: defeitos no tubo neural: espinha bífida Diazepam: anormalidades cardíacas, lábio leporino, fenda

palatina, hipotonia e apnéia neonatal, depressão respiratória, dependência e síndrome de abstinência

ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTESDiminuição do efeito durante a gravidez

devido ao aumento de fatores de coagulação

Varfarina: atravessa a barreira placentária malformação facial e retardo mental

(início) e aumento do risco de hemorragia (final)

Heparina: não atravessa: Pode ser usada durante a gravidez

ANTIMICROBIANOS Estreptomicina: perda de audição Tetraciclina: afeta os ossos e os dentes Cloranfenicol: síndrome cinzenta do RNANTI-INFLAMATÓRIOS Aspirina: uso prolongado: diminuição do peso,

aumento da mortalidade perinatal, gestação prolongada, hemorragias pré e pós parto.

Ibuprofeno e outros anti-inflamatórios não esteroidais: gestação prolongada e problemas no parto.

Paracetamol: considerado seguro

Outros fármacos

Aminopterina: anormalidades crânio-facial

Andrógenos: masculinização do feto feminino

Anticolinérgicos: bradicardia fetal

Azatioprina: hipoplasia adrenal

Bromofeniramina: malformações

Ciclofosfamida: múltiplas anormalidades, retardo do

crescimento uterino, aborto.

Cloroquina: lesão do oitavo par craniano

Clorpropamida: ações sobre SNC, hipoglicemia

Contraceptivos orais: efeitos questionáveis e desconhecidos

Outros fármacos Cloropropamida: ações sobre SNC, hipoglicemia Ergotamina e metisergida: aumenta o risco de parto

prematuro Insulina: malformações esqueléticas Iodo: bócio, supressão funcional da tireóide Isotretinoina e etretinato (tratamento crônico de acne

e psoriase): Malformação. Haloperidol: efeitos questionáveis em humanos –

registros esporádicos de malformações Propranolol: segundo e terceiro trimestre: retardo no

crescimento e redução do débito cardíaco fetal

DROGAS LÍCITASDROGAS LÍCITASÁLCOOL (CONSUMO ELEVADO) Primeiras semanas: Síndrome alcoólica fetal:

microencefalia, anormalidades de face, defeitos cardíacos, malformações genitais femininas, retardo no crescimento físico e mental

Final da gravidez: impede o crescimento Síndrome de abstinência e depressão no RN, depressão

respiratória fetal.

DROGAS LÍCITASDROGAS LÍCITASTABACO Retardo no crescimento fetal:

vasoconstriçãomenor apetite da mãemenor aporte de oxigênio

Carboxihemoglobina Parto prematuro

DROGAS ILÍCITASDROGAS ILÍCITASCOCAÍNA E ANFETAMINAS Retardo no crescimento fetal: Supressão do apetite e

vasoconstricção Aumento da pressão arterial Parto prematuro Placenta abrupta: descolamento da placenta

(sangramento) Final da gravidez: Dependência e síndrome de

abstinência: insônia, espasmos musculares e dificuldade de sucção.

DROGAS ILÍCITASDROGAS ILÍCITASHEROÍNA E OUTROS NARCÓTICOS Parto prematuro Baixo peso Dificuldade respiratória Hipoglicemia Hemorragia intracraniana Dependência e síndrome de abstinência: irritabilidade,

diarréia, vômito, articulações moles

DROGAS ILÍCITASDROGAS ILÍCITAS

MACONHA Parto prematuro Baixo pesoLSD Danos no sistema nervoso central Anormalidade nos membros

SISTEMA DE SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

DE RISCOSDE RISCOS

CATEGORIAS A, B, C, D e XCATEGORIAS A, B, C, D e X

CATEGORIA ACATEGORIA A“Drogas que, em estudos controlados em mulheres, não

demonstraram risco para o feto, sendo remota a possibilidade de causar dano fetal”. Cloreto, citrato e gluconato de potássio Tiroglobulina Complexos vitamínicos Niacina, ácido fólico, ácido pantotênico, piridoxina,

riboflavina, tiamina (A/C) Colecalciferol, vitamina D (A/D) Vitamina A (A/X)

CATEGORIA BCATEGORIA B“Substâncias que, em estudos de reprodução animal

não demostraram risco fetal mas não possuem estudos controlados em mulheres grávidas

mostraram efeitos adversos (diferentes de fertilidade diminuída) que não foram confirmados em estudos controlados de mulheres, no primeiro trimestre de gravidez, não havendo risco nos outros trimestres”.

Ex: clorfeniramina, nistatina, cefalosporinas, penicilinas, acetaminofeno, fluoxetina, maprotilina, metoclopramida, cafeína, dietilpropiona.

CATEGORIA CCATEGORIA C“Substâncias que, em estudos de reprodução animal,

demonstraram efeitos adversos no feto (teratogênicos, embriocidas, outros) e não há estudos controlados em mulheres; ou então, não existem estudos em mulheres nem em animais”.

Só devem ser administradas se o benefício potencial justificar o risco para o feto.

Ex: difenidramina, amicacina, cloranfenicol, atropina, efedrina, clonidina, lidocaína, amidarona, aspirina, anfetamina, haloperidol, teofilina.

CATEGORIA DCATEGORIA D“Substâncias em que há evidência positiva de risco fetal

humano, mas os benefícios para a mulher grávida podem ser aceitáveis apesar do risco, como por exemplo em doenças graves que ameaçam a vida, e para as quais não existam outras drogas mais seguras”.

Ex: estreptomicina, tetraciclinas, cisplatina, metotrexate, KI, ergotamina, captopril, fenobarbital, fenitoína, amitriptilina, imipramina, diazepam, hidroclorotiazida.

CATEGORIA XCATEGORIA X“Substâncias que em estudos animais e em pacientes

humanos demonstraram anormalidades fetais, e o risco do seu uso, em mulheres grávidas, não justifica qualquer benefício possível”.

São contra-indicadas em mulheres grávidas ou que ficarão grávidas.

Ex: flurazepam, temazepam, estradiol, etinilestradiol, dietiletilbestrol, contraceptivos orais, ribavirina, aminopterina.

USO DE MEDICAMENTOS DURANTE A USO DE MEDICAMENTOS DURANTE A AMAMENTAÇÃOAMAMENTAÇÃO

Algumas drogas inibem a lactação (bromocriptina) e outras podem aumentar a produção de leite e podem provocar galactorréia (antipsicóticos, cimetidina, metoclopramida e metildopa).

A toxicidade para o bebê pode ocorrer se a droga penetra no leite materno em quantidades farmacologicamente significantes ou se ocorrer reações de hipersensibilidade.

USO DE MEDICAMENTOS DURANTE A USO DE MEDICAMENTOS DURANTE A AMAMENTAÇÃOAMAMENTAÇÃO

Concentração no leite de algumas drogas (ex. iodetos) pode exceder a do plasma materno.

Algumas drogas inibem o reflexo de sugar do bebe (ex. fenobarbital).

Drogas contra-indicadas durante a amamentação inclui anfetaminas, bromocriptina, ergotamina, lítio, nicotina, várias drogas antineoplásicas e drogas de abuso.

ANÁLISES TOXICOLÓGICASANÁLISES TOXICOLÓGICASSíndrome de abstinência

CabeloMecônio

CABELO

0 cm

1 cm

2 cm

3 cm

4 cm

5 cm

6 cm

7 cm

8 cm

9 cm

INFORMAÇÕES SOBRE O USO DE DROGAS INFORMAÇÕES SOBRE O USO DE DROGAS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃONA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO

CAISM – Unicamp: Serviço de informação sobre agentes teratogênicos

(SIAT): 3521-9395

http://www.perinatology.com/exposures/druglist.htm

http://www.motherisk.org http://www.modimes.org/HealthLibrary2/

BirthDefects/Default.htm