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_______________________________________________________

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

“Síntese de amino-álcoois derivados de

carboidratos, potenciais agentes antituberculose”

Taís Arthur Corrêa

Orientador: Prof. Dr. Mauro Vieira de Almeida

Juiz de Fora - Fevereiro de 2009

Universidade Federal de Juiz de Fora Instituto de Ciências Exatas Departamento de Química

Dissertação apresentada ao programa de

Pós-Graduação em Química, Instituto de

Ciências Exatas, Universidade Federal de

Juiz de Fora, como requisito parcial à

obtenção do título de Mestre em Química.

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2

Este trabalho é dedicado à minha amada mãe e meus

avós Terezinha e Jesus. Vocês sempre acreditaram

que eu era capaz de conquistar meus objetivos,

sempre me incentivaram e nunca pouparam esforços

para que eu realizasse meus sonhos. Vocês são

exemplos de vida, amor e dignidade. Obrigada pelas

orações, pela presença em todos os momentos, pelo

grande amor dedicado e por tornar isso tudo

realidade.

“Foi o tempo que perdeste com a tua rosa, que fez a tua rosa tão importante.”

Antoine Saint Exupèry

3

AGRADECIMENTOS

Á Deus por estar sempre ao meu lado, por tudo aquilo que já consegui realizar,

pelas nossas conversas, pelo prazer de viver mais um dia e estar junto das pessoas que

tanto amo.

A minha mãe Aparecida pelo seu exemplo de mulher, amor, apoio e presença em

todos os momentos. Aos meus avós Terezinha e Jesus por serem felizes quando me

vêem contente, por sempre me apontar para Deus, pelo imenso carinho e preocupação

com o meu bem estar. Aos meus tios José Expedito, Maria Auxilidora e Dóra pelo

grande incentivo e por estarem sempre orando pelo meu sucesso. Vocês são muito

importantes em minha vida, obrigada por estarem sempre comigo.

As minhas irmãs Tamara e Tânia pelo companheirismo, alegria e amizade. Amo

muito vocês.

Ao meu orientador Mauro Vieira de Almeida, pela competência, apoio,

incentivo, paciência e amizade. Agradeço muito pela enorme dedicação.

A Mara pela amizade conquistada durante todo esse tempo, pela paciência, pelos

conselhos, conversas e por sempre estar disposta a ajudar, em todos os momentos. Você

foi muito importante para a realização desse trabalho, serei eternamente grata, minha

amiga.

Aos meus grandes amigos Daniela, Aniel, Tatiana, Marinez, Maira, Elaine,

Patrícia e Luciano, que alguns, mesmo distantes, me ajudaram muito e são importantes

demais em minha vida para serem esquecidos. Sei que estão vibrando por mais esta

conquista.

Aos meus amigos de laboratório João Vítor, Maurício, Cristiane, Lucas e

Débora, que me ajudaram de diversas maneiras, pela compreensão, por aturarem as

brincadeiras e transformarem a rotina numa agradável companhia.

Aos demais amigos do Nupeq: Camila, Arturene, Celso, Gustavo, Luana, Rafael,

Vanessa, Vanda, Elgte, Humberto, Tatiana, Roberta, Lippy, Carlos Eduardo (Kadu),

Melina, Aline, Sílvia, Fernando e Mariana. Os momentos compartilhados com vocês

enriqueceram muito a minha vida.

Aos amigos antigos e com certeza os novos: Gilmara (Bebel), Denise, Maira,

Fabiana, Clóvis, Roseane, Rosana, Valdilei, Ederson e Harlem, pelos conselhos, alegria,

companhia e amizade.

4

Á professora Dra. Rosemeire Brondi Alves (UFMG) pelas análises dos poderes

rotatórios específicos e pela aquisição dos mapas de contornos COSY e HSQC

apresentados neste trabalho.

A pesquisadora Maria Cristina S. Lourenço (FIOCRUZ), a Dra. Ana Paula

Ferreira (ICB-UFJF) e ao National Institute of Allergy and Infectious Diseases

(‘NIAID”- EUA) pela disponibilidade na realização dos ensaios biológicos.

Aos professores do Departamento de Química (UFJF), em especial ao Adilson

David da Silva pela boa vontade e ajuda nas análises espectroscópicas.

As secretárias do Departamento de Química, Simone e Alice, por sempre

estarem dispostas a ajudar.

A FAPEMIG e UFJF pelo apoio financeiro.

A todos que, de alguma forma, compartilharam esta conquista.

5

SUMÁRIO

Resumo 7

Abstract 8

Lista de abreviaturas, siglas e símbolos 9

Relação dos compostos preparados neste trabalho 11

1. Introdução

1.1 Histórico 12

1.2 Agente etiológico 14

1.3 Transmissão e infectividade 16

1.4 Diagnóstico 17

1.5 Prevenção e tratamento 18

1.6 Tuberculose resistente 22

1.7 Compostos promissores no combate a tuberculose 23

1.8 Perspectivas 26

2. Objetivo e Plano de Síntese 27

3. Resultados e Discussões

3.1 Síntese e caracterização dos derivados da D-arabinose 31

3.2 Síntese e caracterização dos derivados da D-galactose 41

3.3 Síntese e caracterização dos derivados da D-glicose 48

3.4 Síntese e caracterização dos amino-álcoois monoalquilados 29a, 30a

e dialquilados 29b e 30b.

52

3.5 Síntese e caracterização dos amino-álcoois C-alquilados 35 e 36 55

3.6 Síntese e caracterização dos amino-álcoois lipofílicos derivados

da D-arabinose 38 a 41

63

4. Ensaios Biológicos 69

5. Conclusões 71

6. Parte Experimental

6.1 Materiais e métodos 72

6.2 Síntese e Caracterização

6.2.1 Obtenção do α-D-arabinofuranosídeo de metila 4 73

6

6.2.2 Obtenção do 6-O-metanossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 7 81

6.2.3 Obtenção do 6-O-p-toluenossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 11 84

6.2.4 Síntese dos amino-álcoois 12 a 15 e do anidro açúcar 16 derivados

da D-arabinose

87

6.2.5 Síntese dos amino-álcoois 18 a 22 derivados da D-galactose 98

6.2.6 Síntese dos amino-álcoois 24 a 27 e do anidro açúcar 28 derivados da D-

glicose

111

6.2.7 Síntese dos amino-álcoois monoalquilados 29a e 30a e diaquilados 29b e

30b

123

6.2.8 Síntese dos iodetos 31 e 32 derivados do 1,2-dodecanodiol 129

6.2.9 Síntese das azidas 33 e 34 134

6.2.10 Síntese dos amino-álcoois 35 e 36 a partir das azidas 33 e 34 139

6.2.11 Síntese dos amino-álcoois lipofílicos 38, 39 e 40 derivados da D-arabinose 144

6.2.12 Síntese do amino-álcool 41 derivado da D-arabinose 155

7. Referências Bibliográficas 160

7

RESUMO

O amino-álcool etambutol é um dos poucos e confiáveis agentes

quimioterapêuticos antitubercular seguro de primeira escolha. Aminas e amino-álcoois

glicosilados são conhecidos pelas suas atividades antimicobacterianas.

Este trabalho trata da síntese de derivados de amino-álcoois das séries D-

galactose, D-arabinose e D-glicose, resultando na obtenção de dezoito novos compostos.

Em um primeiro momento foram preparados vários amino-álcoois N-

alquilados com cadeias carbônicas de diferentes tamanhos. Os amino-álcoois obtidos

foram acoplados com derivados iodados ou tosilados da D-arabinose, D-galactose ou D-

glicose. Para a preparação do derivado tosilado da D-arabinose, este foi tratado

inicialmente com o metanol em meio ácido (Amberlite IR-120) fornecendo o composto

α-D-arabinofuranosídeo de metila, que foi tosilado posteriormente na posição C-5,

gerando o precursor 6-O-tosil-α-D-arabinofuranosídeo de metila. Os derivados iodados

ou tosilados da D-galactose e da D-glicose foram previamente preparados por meio de

reações clássicas da química de carboidratos. Os compostos finais foram obtidos através

da substituição do grupo tosila ou do átomo de iodo desses derivados pelos amino-

álcoois comerciais (2-amino-etanol, 3-amino-propanol, dietanolamina ou 2 amino-2-

metil-propanol) ou pelos amino-álcoois lipofílicos previamente preparados. Diversos

destes compostos estão sendo submetidos a avaliação de suas atividades antiturbeculose

e imunossupressora.

Os compostos obtidos foram caracterizados por espectroscopia de

absorção na região do infravermelho, RMN de 1H, RMN de 13C, espectrometria de

massas e αD.

8

ABSTRACT

Ethambutol (amino-alcohol) is one of the few long-known and reliable first-line

antitubercular chemotherapeutic agents. Glycosylated amino-alcohol and amines are

known for their antimycobacterial activity.

This work describes the synthesis of amino-alcohols derived from D-galactose,

D-arabinose and D-glucose which resulted in eighteen new compounds.

Initially we report the preparation of several N-alkyl amino-alcohols with alkyl

chains of different lengths. The amino-alcohols obtained were condensed with iodo or

tosyl derivatives of D-arabinose, D-galactose or D-glucose. For the preparation of the

tosyl derivative of D-arabinose, the lates was initially treated with methanol under acidic

conditions (Amberlite IR-120) leading to methyl-α-D-arabinofuranoside, wich was

subsequently tosylated at the C-5 position, furnishing 6-O-tosyl-methyl-α-D-

arabinofuranoside. The iodo or tosyl derivatives of D-galactose and D-glucose had

previously been prepared by classical sugar reactions. The final compounds were

obtained via substitution of the tosyl group or iodine atom of these derivatives by

commercial amino-alcohols (ethanolamine, 3-amino-propanol, 2-amino-2-methyl-

propanol and diethanolamine) or by the previously prepared lipophilic amino-alcohols.

Several of these compounds have been submitted for biological assays in order to

evaluate their imunosuppressive and antitubercular activities.

These compounds were characterized by infrared spectroscopy, 1H and 13C

NMR, mass spectroscopy and αD.

9

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

BK: Bacilo de Koch

TB: Tuberculose

PPD: teste tuberculínico

CIM: Concentração Inibitória Mínima

Pi: piridina

IV: infravermelho

UV: ultravioleta

RMN de 1H: Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio

RMN de 13C: Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13

COSY: Correlated Spectroscopy

HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation

MHz: megaHertz

Hz: Hertz

KRS-5: Mistura Eutética de Brometo e Iodeto de Tálio

mmol: milimol

Rend: Rendimento

CCD: Cromatografia em Camada Delgada

CCS: Cromatografia em Camada de Sílica

δ: deslocamento químico

J: constante de acoplamento

d: dupleto

dd: dupleto duplo

s: simpleto

sl: simpleto largo

m: multipleto

t: tripleto

qui: quinteto

v/v: volume por volume

FM: fórmula molecular

MM: massa molar

ppm: parte por milhão

FF: Faixa de fusão

10

PD/C: paládio em carvão

[α]D: poder rotatório específico

Rf: fator de retenção

ν: número de onda

DMF: Dimetilformamida

Ms: mesila

Ts: tosila

11

RELAÇÃO DOS COMPOSTOS PREPARADOS NESTE TRABALHO

OCH3OH

OHO

N

12-15

R'

R

12: R= -CH2CH2OH; R'= H13: R= -CH2CH2CH2OH; R'= H14: R= -C(CH3)2CH2OH; R'=H15: R e R'= -CH2CH2OH

O

O

O

OO

N

18-21


OHO

HO

OCH3

OH

N

24-27

R

R'

R

R'


O

O

O

OO

N

OO

OO

O

22

OH

OCH3HO

OHO

HOCH2CH2N

38-40

R

OCH3HO

OHO

CH3(CH2)9CH(OH)CH2NH

41

CH3(CH2)9CHCH2R'

R

31-36

31: R= OH; R'= I32: R= I; R'= OH33: R= OH; R'= N334: R= N3; R'= OH35: R= OH; R'= NH236: R= NH2; R'= OH

OCH3

HO

OO

16

O

OH

O

OCH3

OH

28

29a: n= 730a: n=9

CH3(CH2)nNHCH2CH2OH

38: R= -CH2(CH2)6CH339: R= -CH2(CH2)8CH340: R= -CH2(CH2)10CH3

CH3(CH2)nNHCH2CH2OH

(CH2)nCH3

29b: n= 730b: n=9

OCH3

HO

OHO

11

TsO

OCH3

HO

OHO

7

MsO

OCH3

HO

OHO

HO

4

12

1. INTRODUÇÃO

1.1. Histórico

A tuberculose é uma doença infecciosa crônica, grave e muito antiga. Acredita-

se que esta doença já era conhecida desde o Egito antigo.1 O micróbio responsável pela

doença, o Mycobacterium tuberculosis, denominado também de Bacilo de Koch, foi

isolado pelo bacteriologista alemão Robert Koch, que divulgou a sua descoberta em 24

de março de 1882, recebendo em 1905 o prêmio Nobel de Medicina.

A partir dos últimos anos do século XVIII, associou-se à tuberculose pelo menos

duas representações. A primeira, definia como uma “doença romântica”, idealizada nas

obras literárias e artistas ao estilo do romantismo e identificada como uma doença

característica de poetas e intelectuais. A segunda, gerada em fins do século XIX,

qualificava como “mal social” e firmou-se, claramente, no decorrer do século XX.2

Personalidades da nossa história morreram precocemente de TB, como o imperador D.

Pedro I, Castro Alves, José de Alencar, Augusto dos Anjos, Manoel Bandeira e Álvares

de Azevedo.3

Somente após 1946, com o desenvolvimento do antibiótico estreptomicina, é que

o tratamento, e não apenas a prevenção, se tornou possível. Antes disso, somente a

intervenção cirúrgica era possível como tratamento, além dos sanatórios. Esperanças de

que a doença pudesse ser completamente eliminada foram frustradas desde o

surgimento, nos anos 80, de cepas de bacilos resistentes aos antibióticos.3

Após ter sido considerada sobre controle, a tuberculose ressurgiu na década de

1990 como uma das principais doenças infecciosas letais, resultando em 1993 na

declaração de uma emergência médica global pela Organização Mundial da Saúde

(OMS).

A tuberculose é causada por várias espécies de bactérias álcool-ácido-resistentes

do gênero Mycobacterium. A forma clínica mais freqüente da doença é a tuberculose

pulmonar, mas podem ocorrer lesões cerebrais (neurotuberculose), osteoarticulares,

cutâneas (lúpus) e ganglionares, produzidas ora pelo bacilo de origem humana ora pelo

bacilo de procedência bovina.4 O bacilo de Koch (BK) é uma bactéria bastante pequena

e resistente, em forma de bastonete (Figuras 1.1 e 1.2), podendo viver em condições de

aridez por meses seguidos, conseguindo resistir a desinfetantes de ação moderada.

A contaminação ocorre de duas formas: pela via respiratória (aspiração de

bactérias expelidas pelo doente) ou pela ingestão de leite contaminado por

http://www.wielkaencyklopedia.com/pt/wiki/Organiza%C3%A7%C3%A3o_Mundial_da_Sa%C3%BAde.html

http://www.psfmonteverde.hpg.ig.com.br/koch.html

13

Mycobacterium bovis (via gastrointestinal). A disseminação que acontece pelo ar, na

maioria das vezes, é causada pelo espirro de uma pessoa infectada que libera milhões de

bacilos. Pela tosse, cerca de 3,5 mil partículas são liberadas. Esses bacilos são capazes

de permanecer várias horas em suspensão no ar. Uma pessoa que inale essas gotículas

pode ser infectada.

Figura 1.1. Foto de microscopia eletrônica da Mycobacterium tuberculosis.3

As pessoas com tuberculose pulmonar apresentam tosse com quantidades

variáveis de escarro, que podem ou não conter sangue, por três semanas ou mais. Podem

apresentar também dor no tórax e falta de ar, perda lenta e progressiva do peso,

sudorese noturna, febre e adinamia (falta de disposição). Análises de amostras de

escarro e culturas microbiológicas devem ser feitas para detectar o bacilo, caso o

paciente esteja produzindo secreção. O bacilo pode ser cultivado, apesar de crescer

lentamente, e então observado ao microscópio óptico.

Figura 1.2. Colônias de M. tuberculosis podem ser vistas nitidamente nesta

cultura.3

http://www.wielkaencyklopedia.com/pt/wiki/Escarro.html

http://www.wielkaencyklopedia.com/pt/wiki/Micr%C3%B3bio.html

http://www.wielkaencyklopedia.com/pt/wiki/Microsc%C3%B3pio_%C3%B3ptico.html

14

A TB permanece, ainda neste milênio, como a doença infecciosa que mais mata

no mundo, especialmente em países em desenvolvimento, voltando a ocupar papel de

destaque entre as principais doenças infectocontagiosas. Muitos foram os fatores que

contribuíram para isso, podendo-se destacar a desigualdade social, o empobrecimento, a

aglomeração populacional, o envelhecimento da população, o aparecimento cada vez

mais comum de cepas de bacilos resistentes aos fármacos conhecidos e o surgimento da

Síndrome de Imunodeficiência adquirida (SIDA) ou “Acquired Immuno Deficiency

Syndrome (AIDS)”.5,6

Estima-se que cerca de 1,7 bilhões de indivíduos em todo mundo estejam

infectados pelo M. tuberculosis, correspondendo a 30% da população mundial.

Entretanto, a rede de serviço de saúde notifica apenas 80 a 90 mil casos clínicos7.

Aproximadamente 8 milhões dessas pessoas infectadas desenvolvem a doença, havendo

de 2,0 a 3,0 milhões de óbitos. Calcula-se que um novo doente infecta, em média, dez

indivíduos antes de ser tratado.

O Brasil encontra-se em 13º lugar no ranking dos 22 países que concentram 80%

dos casos de TB do mundo,6 sendo o país que apresenta o mais elevado número de

casos da América Latina (53,4 novos casos/100 mil habitantes).7 Dados oficiais do

Ministério da Saúde mostram que cerca de 50 milhões de pessoas estão infectadas com

o bacilo de Koch, mas não desenvolveram a doença, sendo os estados do Rio de Janeiro

e Amazonas os que apresentam maior incidência desta doença. No Rio de Janeiro, por

exemplo, ocorreram 19 mil novos casos em 2004.8

A taxa de cura da TB no Brasil, de 77%, é considerada baixa. Na índia e no

Congo a taxa é de 85% e na China de 94%. Por todos esses motivos, a partir de 2003, o

governo tornou o enfrentamento à tuberculose uma das prioridades do Ministério da

Saúde. O combate à doença, no qual foram investidos R$120 milhões até 2007, faz

parte do pacto de gestão do Sistema Único de Saúde (SUS). A terapia padrão é

totalmente gratuita.9

1.2. Agente etiológico

O Bacilo de Koch pertence à família das Mycobacteriaceae do gênero

Mycobacterium. O complexo tuberculose é constituído por várias espécies: M.

tuberculosis, M. bovis, M. africanum e M. microti. Apresenta bacilos finos e retos, ou

levemente curvados, aeróbios estritos, imóveis, não esporulados, Gram-positivos, sendo

o homem seu reservatório principal.

15

O BK é rapidamente morto pelo calor, luz solar, raios ultravioleta e necessita de

oxigênio para a sua reprodução, que é lenta, de 18 a 24 horas.

Caracteriza-se por ser álcool-ácido-resistentes (BAAR) que, durante os

procedimentos de coloração pela fucsina, não se deixa descorar por uma mistura de

álcool e ácido clorídrico (9,7:0,3 v/v). Essa resistência é atribuída a certos lipídeos de

altos pesos moleculares, denominados ácidos micólicos, encontrados na parede

celular.10

A estrutura básica da parede celular da micobactéria (Figura 1.3) é conhecida há

algum tempo. Entretanto possui estrutura complexa, sendo caracterizada por um

envelope altamente hidrofílico que atua como uma barreira de permeabilidade para

muitos componentes e possui um sistema de efluxo de fármacos bem desenvolvido.7

A célula da micobactéria é constituída por três classes de polímeros que

compõem a parede celular: arabinogalactanas, peptoglicanas e lipoarabinomanas. Sua

baixa permeabilidade a substâncias hidrofílicas, capazes de entrar na célula apenas

através de canais de porina, é decorrente das grandes quantidades de ácidos graxos

contendo 60 a 90 átomos de carbono (ácidos micólicos) presentes na parede celular.11

Esses ácidos micólicos fazem parte do complexo micolilato arabinogalactana

peptoglicana mAGP e são alvo potencial das drogas antituberculose.12, 13

Figura 1.3. Estrutura da parede celular das micobactérias.14

As peptoglicanas são cadeias lineares de polissacarídeos, unidas em toda a sua

extensão a pequenos peptídeos através de ligações cruzadas. Essas estruturas estão

ligadas ao próximo polímero da parede celular, a arabinogalactana.

16

A arabinogalactana é formada por um esqueleto de galactose com ramificações

de arabinose. Sua estrutura é incomum, uma vez que tanto a arabinose como a galactose

encontram-se na forma furanosídica. As micobactérias são os únicos patógenos

conhecidos que contêm arabinofuranose e galactofuranose em sua estrutura celular.15

Dessa forma, o interesse por novos fármacos que atuem interrompendo a

formação da parede celular da M. tuberculosis representa uma das principais linhas de

pesquisa da atualidade nesta área. Muitos compostos farmacologicamente ativos são

anfifílicos (surfactantes derivados de carboidratos) ou moléculas hidrofóbicas, as quais

podem sofrer diferentes tipos de associações e, no organismo, atuam frequentemente na

membrana plasmática16 (Figura 1.4). A capacidade dos surfactantes derivados de

carboidratos em interagir com a membrana plasmática e o fato de muitos receptores da

membrana serem derivados de carboidratos, sugere que esta interação possa levar a

novas formas de tratamento.

Figura 1.4. Representação de uma membrana plasmática.17

1.3 Transmissão e infectividade

A tuberculose é transmitida de pessoa a pessoa através de gotículas ou aerossóis,

lançados ao ar, contendo os bacilos expelidos por um doente portador de tuberculose

pulmonar, ao tossir, espirrar ou falar em voz alta. Quando um indivíduo inala as

gotículas contendo os bacilos de Koch, muitas delas ficam no trato respiratório superior

(garganta e nariz), onde a infecção é improvável de acontecer. Contudo, quando os

17

bacilos atingem os alvéolos pulmonares a infecção pode se iniciar. Em primeiro lugar,

os bacilos se multiplicam nos alvéolos e um pequeno número entra na circulação

sanguínea disseminando-se por todo o corpo. Os bacilos que se depositam nas roupas,

lençóis, copos e outros objetos dificilmente se dispersarão em aerossóis e, por isso, não

desempenham papel importante na transmissão.

A infecção tuberculosa, sem doença, significa que os bacilos estão no corpo da

pessoa, mas a imunidade está mantendo-os sob controle. Uma vez infectada, a pessoa

pode desenvolver a tuberculose doença em qualquer fase da vida. Isso acontece quando

o sistema imune não pode mais manter os bacilos “sob controle” e eles começam a se

multiplicar rapidamente. Todos os órgãos podem ser acometidos pelo bacilo da

tuberculose, porém ocorre mais freqüentemente nos pulmões, gânglios, pleura, rins,

cérebro e ossos.18

A maioria dos novos casos de doença pulmonar ocorre em torno de 12 meses

após a infecção inicial. A probabilidade de o indivíduo vir a ser infectado e de que essa

infecção evolua para doença depende de múltiplas causas como, por exemplo, as

condições sócio-econômicas, virulência do bacilo e das características genéticas do

indivíduo infectado.

1.4. Diagnóstico

Todas as pessoas que apresentam tosse com escarro por mais de três semanas,

acompanhadas ou não por outros sintomas da doença, devem ser investigadas se estão

infectadas pelo bacilo causador da tuberculose. A tuberculose é diagnosticada

geralmente através da detecção de bacilos de Koch no exame microscópico da cultura

de escarro, urina, lavagens gástricas e do fluido cérebro-espinhal. Uma radiografia de

tórax pode revelar sombras características das lesões produzidas pela doença.

A baciloscopia de escarro (pesquisa de BAAR) é o exame mais utilizado no

diagnóstico da tuberculose pulmonar, pois identifica os casos epidemiologicamente

importantes, os bacilíferos.18 A cultura do escarro é o método mais específico e sensível

para detectar o bacilo da TB, sendo o melhor método de escolha para o diagnóstico por

micobactérias, pois, além de permitir o diagnóstico específico, possibilita o isolamento

da bactéria para a realização de testes de sensibilidade aos antibióticos. É indicada na

confirmação de casos de tuberculose pulmonar, sobretudo nos que apresentam

baciloscopia negativa.

18

Outro método de diagnóstico é a pesquisa de hipersensibilidade tardia que é

realizada geralmente pelo teste de Mantoux. Esse teste pode identificar o contato prévio

com o bacilo, a partir de seis a oito semanas a exposição inicial. É injetada uma

quantidade mínima de tuberculina ou PPD (Purified Protein Derivative), proteína

produzida em meio artificial de cultura no decorrer do crescimento de M. tuberculosis,

na face anterior do antebraço do paciente. Uma reação alérgica produzida em até 48

horas revela que o indivíduo já esteve no passado exposto ao bacilo, mas não está

necessariamente infectado. A desvantagem desse teste é que o resultado positivo não

indica a doença, mas apenas a hipersensibilidade tardia, que pode ter sido originado por

uma infecção primária (assintomática) ou pelo contato com qualquer tipo de bactéria,

podendo dar falso positivo para a tuberculose. O teste negativo indica que o indivíduo

não deve ter tido contato com o bacilo da tuberculose ou teve contato e nunca

desenvolveu a doença.

1.5. Prevenção e Tratamento

A prevenção da tuberculose consiste na vacinação infantil e na detecção e

tratamento precoce das pessoas portadoras da doença. A vacina BCG (bacilo de

Calmette-Guérin), composta por bacilos atenuados, aplicada nos primeiros 30 dias de

vida, é capaz de proteger contra as formas mais graves da doença.

Fleming, em 1928, realizou uma importante descoberta. A partir da cultura do

fungo Penicillium descobriu o primeiro antibiótico que o homem teve acesso, a

penicilina (Figura 1.5). Apesar da penicilina ser um fármaco extremamente eficaz

contra diversas doenças causadas por bactérias, mostrou-se curiosamente ineficaz contra

tuberculose. Por décadas, a busca de novos antibióticos naturais provenientes de

bactérias e fungos foi intensificada.19

Somente em 1944, quinze anos após a descoberta de Fleming, foi descoberto por

Selman Waksman o primeiro antibiótico capaz de atuar de maneira eficaz no combate a

tuberculose, a estreptomicina (SM) (Figura 1.5), produzida também por um

microorganismo, a bactéria Streptomyces griseus.

19

N

O

S CH3

CH3

BnOCHNH

CO2H

Penicilina G O

O

H3COH O

CHOO

NHCH3HO

HO

HO

OHOH

HOHN

NHNH

H2N

NH

H2N

Estreptomicina

Figura 1.5. Estrutura da penicilina G e estreptomicina.

Após a descoberta da SM, novos fármacos foram utilizados com sucesso,

destacando-se a isoniazida (INH), em 1952; a rifampicina (RPM), em 1965; o etambutol

(EMB), sintetizado em 1960, empregado somente em 1968 e a pirazinamida (PZA),

sintetizada em 1936, porém só utilizada em 19706 (Figura 1.6).

N

CONHNH2

Isoniazida

H3CN

NCH3

OH

HO

Etambutol

N

O

O

O

CH3

OH

CH3

CH3 CH3

CH3

O

OH

CH3OH

OH

OH

NN

NCH3

H3CO

AcO

H N

N CH3

Rifampicina

Pirazinamida

Figura 1.6. Fármacos comumente utilizados no tratamento da TB.

20

Os fármacos empregados no tratamento dos pacientes com tuberculose podem

ser divididos em suas principais categorias: os fármacos de primeira e de segunda

escolha. Os fármacos de “primeira escolha”, linha de frente no tratamento da TB,

podem ser exemplificados pela isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol. Esses

compostos mostraram-se eficazes no tratamento da maioria dos pacientes. Os fármacos

conhecidos como os de “segunda escolha” são uma alternativa ao tratamento da TB a

partir do surgimento da resistência bacteriana, que ocorre normalmente pela não adesão

do paciente ao tratamento completo. Os fármacos de segunda linha são: etionamida,

ácido p-aminosalicílico, cicloserina, amicacina, tioacetazona, terizidona e ofloxacina,

esta última recentemente incluída na lista (Figura 1.7).20

OHO

HO

O

OH

H2N

HO

H2N

NH

O

OHO

H2NOH

HO

NH2

O

OH

Amicacina

O

NH

OH2N

Cicloserina

CO2H

OH

NH2

Ácido p-aminosalicílico

N

CSNH2

Et

Etionamida

CH=N-N-C-NH2H3C-C-N

Tiacetazona

N

N

O

NH

O

HN

O

O

Terizidona

N

O

O

N

H3CN

CO2HF

CH3

Ofloxacina

H

H

S

O

Figura 1.7. Estrutura de fármacos de 2ª linha usados no tratamento da TB.

21

O tratamento preferencial é baseado na associação de medicamentos específicos

no combate ao bacilo da tuberculose como, por exemplo, a combinação da isoniazida,

pirazinamida e rifampicina (Tabela 1.1), que são utilizados por um período de 6 à 9

meses. O tratamento envolvendo esses fármacos é comumente conhecido como

esquema I e é indicado para pacientes que ainda não usaram nenhum tipo de tratamento

contra TB, consistindo na administração da rifampicina, da isoniazida e da pirazinamida

nos dois primeiros meses, seguido pela utilização da rifampicina e da isoniazida por

mais quatro meses.

A razão de combinar esses fármacos deve-se primeiramente ao fato da isoniazida

ser um fármaco com alto potencial bacteriostático, sendo ativa contra toda a população

bacteriana e capaz de eliminar cerca de mais de 90% da população total dos bacilos da

TB durante os primeiros dias de tratamento.21 A rifampicina é também um fármaco com

potente atividade esterilizante, capaz de destruir bacilos não eliminados pela isoniazida

como, por exemplo, os bacilos persistentes. Isso torna a combinação extremamente

eficaz, possibilitando a redução do tempo de tratamento e a prevenção à resistência a

outros tipos de fármacos anti TB. A combinação da pirazinamida no esquema

terapêutico é também importante. Apesar de ser um fármaco de baixa potência

bacteriana, ele é um bom esterilizante, já que é capaz de eliminar bacilos presentes no

interior das células onde o meio é ácido como, por exemplo, os macrófagos.21 Esse

tratamento, quando utilizado da forma recomendada, é capaz de curar mais de 95% dos

pacientes. Apesar do tratamento ser eficaz e barato, custando entre US$ 10 e 20 por um

período de 6 meses, a taxa de abandono é muito elevada. Isto se deve, principalmente,

aos efeitos colaterais como náuseas, vômitos, icterícia, perda de equilíbrio, asma,

alterações visuais, diminuição da audição, neuropatia periférica, cegueira e à falta de

informação e de acompanhamento dos pacientes.22

Tabela 1.1. Fármacos utilizados no tratamento inicial da tuberculose

Fármaco Dosagem diária

recomendada em mg/Kg

Forma utilizada

Isoniazida (I) 5 Tablete de 100 e 300 mg

Rifampicina (R) 10 Tablete ou cápsula de 150 e 300 mg

Pirazinamida (P) 25 Tablete de 400 mg

Fonte: ref. 22

22

Outro fármaco eficaz utilizado no tratamento da tuberculose é um amino-álcool

conhecido como etambutol (Figura 1.8). Seu espectro de ação abrange todas as cepas de

M. tuberculosis, associando alta atividade com baixa toxicidade.

A primeira síntese do (S,S)-etambutol foi descrita em 1961 por Wilkinson e

colaboradores.23 O etambutol é empregado amplamente no esquema primário de

tratamento da tuberculose. Sua forma de atuação parece estar relacionada à síntese de

arabinose na parede celular do M. tuberculosis. Seu mecanismo de ação permanece

desconhecido,24 mas pesquisas relacionam sua atividade à inibição da incorporação do

ácido micólico, essencial para a formação da parede micobacteriana ou à capacidade de

formar complexos com metais, interferindo em sistemas enzimáticos das bactérias.11,25

H3C

HN

NH

CH3

OH

HO

Etambutol

Figura 1.8. Estrutura do etambutol.

1.6. Tuberculose resistente

A terapia utilizada atualmente para o tratamento de pacientes contaminados pela

TB é longa e apresenta diversos efeitos colaterais, sendo os mais freqüentes:

intolerância gástrica (40%), alterações cutâneas (20%), icterícia (15%) e dores

articulares (4%), resultando assim em altas taxas de abandono ao tratamento. Como

conseqüência tem-se o desenvolvimento de bactérias multirresistentes aos fármacos,

tornando assim o tratamento ineficaz.

Análises genéticas e moleculares de bacilos resistentes sugerem que a resistência

é adquirida usualmente por alterações no alvo do fármaco como conseqüência de

mutações no gene que codifica esse alvo.

A TB multirresitente é identificada quando o paciente não reage ao tratamento

com a isoniazida e a rifampicina. Nesses casos será necessário o uso de medicamentos

mais tóxicos e mais caros, e com duração mais prolongada.

O aumento de linhagens resistentes tem causado muita preocupação dos

especialistas em saúde pública, pois contribui para o aumento do número de mortes por

23

tuberculose que, frequentemente, está associado a outros problemas como infecções

oportunistas causadas por micobactérias ou vírus como, por exemplo, o HIV.

1.7. Compostos promissores no combate à tuberculose

A busca de compostos bioativos, que se baseia em modificações de fármacos

conhecidos ou na descoberta de novas classes de compostos, é de fundamental

importância. Dessa forma, fármacos de diferentes classes de compostos estão sendo

desenvolvidos, apresentando potencial atividade contra o bacilo de Koch como, por

exemplo, as fluorquinolonas, as rifamicinas e os imidazois.

As fluorquinolonas são uma importante classe de antibióticos sintéticos da

atualidade, estando sob investigação como fármacos de primeira escolha, devido ao seu

amplo espectro de ação. As primeiras gerações de fluorquinolonas foram obtidas a partir

da descoberta da norfloxacina, que foi patenteada em 1978, sendo a primeira

fluorquinolona que apresentou potente atividade antibacteriana. Após essa importante

descoberta, inúmeras quinolonas foram sintetizadas e avaliadas, merecendo destaque o

ciprofloxacina, a ofloxacina, a sparfloxacina, a gatifloxacina e a moxifloxacina6(Figura

1.9).

NN

HN

F

Et

O

NN

FCO2H

NN

F

NN

F

O

CO2H

HN

O

CO2H

OCH3

H3CN

O

CO2H

FHN

H3C

CH3

NH2

NN

F

O

CO2H

HN OMe

H3C NN

F

O

CO2H

OMe

NH

H

H

Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina

Sparfloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina

Figura 1.9. Estruturas de fluorquinolonas, uma nova geração de fármacos contra

TB.

Pesquisas vêm sendo desenvolvidas no intuito de aumentar a atividade das

fluorquinolonas como, por exemplo, o acoplamento de cadeias lipofílicas que, na

24

maioria dos casos, facilita o processo de solubilização do fármaco pela parede celular do

bacilo. Em nosso grupo de pesquisa26 foram preparadas algumas fluorquinolonas

lipofílicas que apresentaram atividade biológica promissora, in vitro, contra o M.

tuberculosis (Figura 1.10).

N

O

COOHF

OMe

CH3(CH2)nCH(R)CH2NH(CH2)mNH

A: m=2 n=3 R= EtB: m=2 n=3 R= HC: m=3 n=7 R=HD: m=3 n=9 R=HE: m=3 n=11 R=H

Composto CIM

(μg/mL)

A 0,62

B 0,62

C 0,31

D 0,62

E 0,62

Rifampicina 1,0

Gatifloxacina 0,1

Figura 1.10. Fluorquinolonas com ação antituberculose sintetizadas em nosso grupo de

pesquisa.2

As rifamicinas constituem-se em um grupo de antibióticos macrocíclicos,

estruturalmente relacionados, obtidos a partir do Streptomyces mediterranei. Algumas

substâncias incluídas nessa classe de compostos tornou-se poderosos agentes

antibacterianos devido a sua ação esterilizante, sendo capaz de reduzir

consideravelmente o tempo de tratamento dos pacientes com tuberculose.27 Como

representantes dessa classe de compostos pode-se citar a rifapentina, aprovada para o

tratamento de TB em 1998, a rifabutina, recomendada para o tratamento de pacientes

também co-infectados com o vírus HIV e o rifalazil, que se mostrou mais ativo que a

rifampicina e a rifabutina, tanto in vitro como in vivo, em ratos, mas apresentou severos

efeitos colaterais em fase clínica (Figura 1.11).

25

Figura 1.11. Compostos bioativos no combate à TB derivados da rifamicina.

Os nitroimidazóis são uma classe de compostos descoberta recentemente que

pode exercer sua atividade antibacteriana através da inibição da síntese de proteínas e

lipídeos da parede bacteriana. O composto PA-824 (Figura 1.12), o mais promissor

dessa classe, possui potente atividade contra o BK com valores de CIM entre 0,03-0,2

μg/mL. Esse composto apresentou excelente atividade antibacteriana e nenhuma

toxicidade nos modelos testados até o momento, além do fato de ser ativo também

contra cepas resistentes e latentes do M. tuberculosis.27

Figura 1.12. Estrutura do PA-824.

26

1.8. Perspectivas

Tendo em vista a evidente necessidade da de novos compostos bioativos no

combate a tuberculose, em particular novos métodos para facilitar a penetração dos

fármacos na parede celular do bacilo, uma vez que esta é uma das principais

dificuldades na atuação dos medicamentos já utilizados, instituições vêm investindo em

pesquisas afins.

Os surfactantes derivados de carboidratos são considerados como o local de

fixação celular do hospedeiro para vários organismos patogênicos e toxinas bacterianas.

Portanto, o desenvolvimento de novos fármacos anfifílicos que atuem na parede celular,

bem como na inibição das enzimas envolvidas na biossíntese da parede

(glicosiltransferases), poderá ser uma boa estratégia no combate à tuberculose.

São descritos na literatura compostos derivados de carboidratos que

apresentaram bons espectros de atividade in vitro contra o BK. Trabalhos realizados por

Tripathi e colaboradores28-31 com amino-álcoois derivados de carboidratos, cuja

diferença principal entre os mesmos está no tamanho da cadeia lipofílica, demonstraram

possuir uma significativa atividade antibacteriana e antifúngica (Figura 1.13).

O

O

OOCH2Ph

OH

NH

(CH2)12

O

PhH2CO O

O

OH

NH

O

OCH2C6H5

O

O

OH

NH(CH2)11CH3

O

O

HN

OH

NH

(CH2)12

O

O O

O

O

HO

OO

O O

O

Figura 1.13. Compostos com ação antituberculose sintetizados por Tripathi e

colaboradores.28-31

27

Nosso grupo de pesquisa deu início a um programa de síntese e avaliação

antituberculose de diaminas e amino-álcoois lipofílicos, assim como de seus derivados

ligados a uma porção açúcar.32,33 Recentemente foram preparados em nosso grupo de

pesquisa diferentes amino-álcoois lipofílicos que foram condensados a derivados da D-

glicose e da D-galactose (Figura 1.14). Alguns desses compostos demonstraram possuir

concentração inibitória mínima (CIM), medidas in vitro contra a M. tuberculosis,

inferior a 3,5 μg/mol.11,16,32,33

O

O

O

OO

NR(CH2)2OH

OHO

HO

OCH3

OH

NHCH2CH(OH)(CH2)9CH3

R= CH2(CH2)n; n= 7, 9 ou 11

O

O

O

OO

NH(CH2)2NHCO(CH2)16CH3

Figura 1.14. Amino-álcoois e diaminas lipofílicos com ação antituberculose

sintetizados por nosso grupo de pesquisa.

2. OBJETIVOS E PLANO DE SÍNTESE

Atualmente tem se observado um grande interesse no desenvolvimento em

novos fármacos com ação antituberculose que sejam eficazes, menos tóxicos e com

baixo custo. Em particular, novos métodos para facilitar a penetração destes na parede

celular do bacilo, interrompendo sua síntese, representam um das principais linhas de

pesquisa da atualidade.

Nesse contexto, esse trabalho tem como proposta a preparação de novos

compostos antituberculose derivados da D-arabinose 1, D-galactose 2 e D-glicose 3

(Figura 2.1) acoplados a diferentes amino-álcoois, alguns dos quais contendo uma

cadeia carbônica lipofílica.

28

HO

OHO

HO

1

OHO

OH

HOOH

OH

OH

OHO

HOOH

OH

2 3OH

Figura 2.1 - Representação dos carboidratos utilizados neste trabalho, D-arabinose 1, D-

galactose 2 e D-glicose 3.

O objetivo dessa síntese seria estudar a relação estrutura-atividade destes

diferentes compostos contra o Mycobacterium tuberculosis, principalmente no que

tange à interferência do tamanho da cadeia carbônica ou do açúcar utilizado na

atividade biológica. Esse estudo será comparado com aqueles anteriormente realizados

por nosso grupo,32,33 visando uma melhor compreensão da ação dessas moléculas contra

a tuberculose e outras doenças.

Para a síntese dos derivados mencionados acima foi proposta a transformação

das hidroxilas primárias dos carboidratos utilizados em bons grupos abandonadores

(sulfonatos ou iodetos) para, posteriormente, serem acoplados a diferentes amino-

álcoois, alguns dos quais N-alquilados com cadeias carbônicas variadas (Esquemas 2.1 e

2.2). Alguns desses amino-álcoois seriam também preparados de acordo com técnicas

previamente utilizadas em nosso laboratório.

29

OHO

HO

OCH3

OH

OTs

23

OHO

HO

OCH3

OH

N(CH2CH2OH)2

27

OHO

HO

OCH3

OH

N-C(CH3)2CH2OH

26

OHO

HO

OCH3

OH

N-CH2CH2CH2OH

25

OHO

HO

OCH3

OH

N-CH2CH2OH

24

OCH3

HO

HOO

7 ou 11

OCH3

HO

OHO

HOCH2CH2CH2-N

OCH3

HO

OHO

HOCH2(CH3)2C-N

OCH3

OH

OHO

(HOCH2CH2)2N

OCH3

HO

OHO

HOH2CH2CN

12

14 15

X

X: OMs ou OTs

OCH3

HO

OHO

HO

13

HO

OHO

HO

1

OH

4

O

O

O

O

O

I

17

O

O

O

O

O

N-CH2CH2OH

18

O

O

O

O

O

N(CH2CH2OH)2

21

O

O

O

O

O

N-C(CH3)2CH2OH

20

O

O

O

O

O

N-CH2CH2CH2OH

19

H

H H

H

HH

H

HH

Esquema 2.1. Plano de síntese de amino-álcoois acoplados a derivados da D-arabinose,

D-galactose e da D-glicose.

30

CH3(CH2)nCl CH3(CH2)nNHCH2CH2OH

n= 7 n= 9

29a: n= 730a: n=9 OCH3

HO

HOO

HOCH2CH2N

38: R= CH3(CH2)7- 39: R =CH3(CH2)9-

11

CH3(CH2)9CH(OH)CH2OH CH3(CH2)9CH(OH)CH2I CH3(CH2)9CHCH2OH

I

+

31 32

OCH3HO

OHO

41

CH3(CH2)9CH(OH)CH2N3 CH3(CH2)9CHCH2OH

N33433

CH3(CH2)9CH(OH)CH2NH2

35

CH3(CH2)9CHCH2OH

NH236

11

CH3(CH2)9CH(OH)CH2N

OCH3HO

HOO

CH3(CH2)11NHCH2CH2OH

37

40: R = CH3(CH2)11-

11

R

R

HOCH2CH2CH2-N

H

Esquema 2.2. Plano de síntese de amino-álcoois lipofílicos acoplados a D-arabinose.

31

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

3.1. Síntese e caracterização dos derivados da D-arabinose A primeira etapa da síntese envolveu a proteção da hidroxila anomérica da D-

arabinose 1 pelo grupo metila, por tratamento com metanol, em presença de resina ácida

(Amberlite IR 120). Após 4 h de reação a temperatura de 60 ºC, foram obtidos os

compostos 4, 5 e 6 (Esquema 3.1) com os rendimentos de 73%, 16% e 10%,

respectivamente. Os compostos foram separados por coluna cromatográfica, utilizando-

se como eluente uma mistura de acetato de etila e metanol, e caracterizados pela análise

de seus espectros no IV, RMN de 1H e de 13C e ponto de fusão para o composto 6.

CHO

HHO

OHH

OHH

CH2OH

MeOH

AmberliteIR120 60ºC, 4h OCH3

HO

OHO

HOOCH3

HO

OHO

HOO

HO

OH

OCH3

1 4 5 6

73% 16% 10%

HO

Esquema 3.1. Síntese do α-D-arabinofuranosídeo de metila 4

Ness e Fletcher34 foram os primeiros a descrever a obtenção do α-D-

arabinofuranosídeo de metila 4 utilizando-se D-arabinose e metanol em meio ácido

(solução metanólica de ácido clorídrico, Esquema 3.2). As desvantagens desse método

estão na necessidade de neutralização do ácido remanescente e das várias etapas até a

obtenção do α-D-arabinofuranosídeo de metila 4. De acordo com esses autores, o

derivado 4 foi obtido por meio de reação de glicosidação da D-arabinose, benzoilação

das hidroxilas livres, separação do intermediário tribenzoilado por cristalização

fracionada e posterior hidrólise dos grupos protetores em C-2, C-3 e C-5, levando ao

composto com 50% de rendimento.34,35

CHO

HHO

OHH

OHH

CH2OH

2 - BzCl, Pi, 0ºC

3- Cristalização,OCH3

BzO

OBzO

BzO

1

1- MeOH,HCl, rt

OCH3

HO

OHO

HO

450%

NaOCH3,MeOH, rt

Rend. Quantitativo

Esquema 3.2. Síntese do α-D-arabinofuranosídeo de metila 4 realizada por Ness e

Fletcher.34,35

32

A metodologia desse trabalho empregou resina ácida (Amberlite IR120) ao invés

de ácido clorídrico. Embora mais laboriosa no que concerne a separação dos derivados

formados, por cromatografia, mostrou-se mais rápida e eficiente que a metodologia

convencional, permitindo então a obtenção do derivado 4 em maior rendimento (73%),

em relação aquela realizada pelo método clássico (50%).

A próxima etapa sintética consistiu na transformação da hidroxila do carbono 5

do composto 4 em um bom grupo abandonador. Esta foi realizada utilizando-se duas

diferentes metodologias.

Uma metodologia utiliza a reação de 4 com cloreto de metanossulfonila em

piridina a 0 ºC. A mistura de reação foi mantida sob agitação magnética por 48 h a

temperatura ambiente. Foi observado por CCD a formação de uma mistura de

compostos. Os compostos foram separados por coluna cromatográfica (eluente: acetato

de etila/metanol) e seus espectros analisados, constatando a formação de três derivados

mesilados 7, 8 e 9 (Esquema 3.3). Os dois últimos compostos possuem o mesmo Rf

(eluente: acetato de etila) e não foram isolados, todavia pelos espectros de RMN de 1H e

de 13C, pode-se verificar que se tratava de uma mistura de dois derivados dimesilados.

OCH3

HO

OHO

HO

4

MsCl

Pi, 48hOCH3

HO

OHO

MsO

OCH3

HO

OMsO

MsO

OCH3

MsO

OHO

MsO

7 8 9

24% 35%

Esquema 3.3. Síntese do 6-O- metanossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 7 e

dos derivados dimesilados 8 e 9.

Como não foi obtido um alto rendimento de formação do composto 7, devido a

formação de subprodutos, optou-se pela tentativa de preparação do composto tosilado

11. Este composto foi preparado pela adição de cloreto de p-toluenossulfonila a uma

solução do composto 4 em piridina a 0º C. Após o término da reação foi realizada uma

extração líquido-líquido em acetato de etila e água36 e a fase orgânica submetida à

purificação por CCS (eluente: acetato de etila/metanol). O composto 11 foi obtido com

56% de rendimento (Esquema 3.4) e caracterizado pela análise dos seus espectros no IV

e RMN de 1H e de 13C.

33

OCH3

HO

OHO

HO

4

TsCl

Pi, 0ºC24h OCH3

HO

OHO

TsO

11

56%

Esquema 3.4. Síntese do 6-O-toluenossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 11.

No espectro de infravermelho do composto 11 (Figura 3.1) verificou-se a

presença de uma banda larga e intensa em 3435 cm-1 correspondente a deformação da

ligação O-H, uma banda em 2925 cm-1 referente à deformação axial de C-H alifático,

em 1396 cm-1 uma banda característica de deformação axial de S=O e duas bandas na

região de 800-600 cm-1 associadas à deformação angular C-H aromático no plano.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000

20

40

60

80

100

120

Tran

smitâ

ncia

%

Número de Onda (cm-1)

Figura 3.1 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) do composto

tosilado 11.

A análise do espectro de RMN de 1H (Figura 3.2) confirma a formação do

tosilato pela presença de dois dupletos na região de hidrogênios aromáticos, um em δH

7,80 e o outro em δH 7,35, além dos sinais de ressonância dos hidrogênios provenientes

da porção carboidrato e um simpleto em δH 2,44 referente aos hidrogênios metílicos H-

10.

34

Figura 3.2 - Espectro de RMN de 1H do derivado tosilato 11 (CDCl3, 300 MHz).

No espectro de RMN de 13C de 11 (Figura 3.3) observam-se os sinais de

carbonos aromáticos (C-6 a C-9), anomérico (C-1), metílico (C-10) e metoxílico

(OCH3), além dos outros sinais referentes aos carbonos C-2 a C-5 provenientes do anel

furanosídico.

Figura 3.3 - Espectro de RMN de 13C do derivado tosilado 11 (CDCl3, 75 MHz).

35

As duas reações descritas, a mesilação e a tosilação, mostraram-se eficientes. No

entanto, a reação de tosilação teve a vantagem de se completar mais rapidamente (24 h)

do que a reação de mesilação (48 h), além do produto tosilado 11 ser obtido em maior

rendimento (56%) em relação ao produto mesilado 7 (24%).

A segunda etapa da síntese envolveu a substituição do grupo tosilato da

substância 11 pelos diferentes amino-álcoois comerciais (2-amino-etanol, 3-amino-

propanol, 2-amino-2-metil-propanol e dietanolamina), em etanol sob refluxo formando

os compostos 12 a 15 (Esquema 3.5).

OCH3

HO

OHO

TsO

11OCH3

HO

OHO

HOCH2CH2-N

12

OCH3

HO

OHO

HOCH2CH2CH2-N

13

OCH3

HO

OHO

HOCH2(CH3)2C-N

14

OCH3HO

OHO

(HOCH2CH2)2N

15

i

ii

iv

89%

78%25%

27%

OCH3HO

OO

16

4%

21%45%

60%

16

16 16

iii

i=2-amino-etanol, EtOH, refluxo, 24 h; ii=3-amino-propanol, EtOH, refluxo, 24 h; iii= 2-amino-2-metil-propanol, EtOH, refluxo, 48 h; vi= dietanolamina, EtOH, refluxo, 36 h.

H

HH

Esquema 3.5. Síntese dos amino-álcoois derivados da D-arabinose

Os amino-álcoois foram obtidos com rendimentos moderados a satisfatórios,

conforme dispostos no Esquema 3.5. Isto se deve à dificuldade de purificação destes

compostos e à formação de um produto secundário que, pela análise dos seus espectros

de RMN de 1H e de 13C, seria o anidro açúcar 16 (2,5-anidro-α-D-arabinofuranosídeo de

metila). Os baixos rendimentos obtidos na preparação dos compostos 14 e 15 podem ser

atribuídos ao maior impedimento estérico sobre o nitrogênio nucleofílico. Vale ressaltar

que para a formação dos compostos 12 e 13 foram utilizadas duas rotas sintéticas,

empregando como materiais de partida os intermediários 7 ou 11. Quando foi utilizado

o composto mesilato 7 aumentou-se a formação de 16 (anidro açúcar),

conseqüentemente obteve-se menores rendimentos dos compostos 12 e 13, comparados

36

quando o material de partida foi o intermediário 11. Os rendimentos estão dispostos na

Tabela 3.1. Todos os compostos foram purificados por CCS (eluente: acetato de

etila/metanol) e as estruturas evidenciadas através da análise de seus espectros no IV,

RMN de 1H e de 13C.

Tabela 3.1. Rendimentos dos derivados 12, 13 e 16 utilizando os intermediários 7 e 11

Rendimento (%) Compostos formados

Intermediário 12 16 13 16

7 47 32 55 31

11 89 4 78 11

Os espectros no IV e RMN de 1H e RMN de 13C dos compostos N-substituídos

derivados da D-arabinose são muito semelhantes entre si, onde os sinais podem ser

observados em regiões muito próximas para todos os derivados acima descritos. Assim,

apenas os espectros do composto 12 (Figuras 3.3 a 3.7) e do anidro açúcar 16 (Figuras

3.8 a 3.10) serão discutidas.

A análise do espectro no infravermelho de 12 (Figura 3.3) permitiu atribuir a

absorção em 3.390 cm-1, uma banda forte e larga, a ligação de hidrogênio e/ou

deformação axial de N-H; em 2.937 cm-1 deformação axial de C-H alifático; em 1624

cm-1 deformação angular simétrica de N-H e em 1.067 cm-1 deformação axial referente

às ligações C-O-C.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50050

60

70

80

90

100

110

120

130

OCH3

HO

OHO

HN

12

1

2

34

5HO

6

7

Tran

smita

ncia

(%)

Numero de Onda (cm-1)

Figura 3.3. Espectro de infravermelho (KRS-5) do composto 12

37

A análise do espectro de RMN de 1H do composto 12 (Figura 3.4) confirma a

formação do amino-álcool pela presença de dois multipletos, um entre δH 3,65 e 3,52

referente aos hidrogênios H-7 (CH2OH) e outro entre δH 2,99 e 2,75 referente aos

hidrogênios H-6. A atribuição dos sinais referentes aos hidrogênios do anel furanosídico

foram determinados com o auxílio do mapa de contornos COSY (Figura 3.5).

No espectro de RMN de 13C de 12 (Figura 3.6) observou-se, com o auxílio do

mapa de contornos HSQC (Figura 3.7), além dos cinco sinais referentes aos carbonos da

porção carboidrato (C-1 a C-5) e do carbono metoxílico (OCH3),37 a presença de dois

sinais em δC 60,6 referente a C-7 e em δC 52,2 referente a C-6 provenientes da porção

amino-álcool .

1.07

01

0.98

131.

0014

3.06

25

3.09

18

0.91

612.

1002

Inte

gral

4.86

714.

6886

3.93

443.

8481

3.64

763.

6374

3.61

033.

5928

3.53

863.

5189

3.29

143.

2431

3.21

02

2.86

052.

8188

2.75

302.

7281

2.71

352.

6945

1.88

54

1.22

26

0.83

49

(ppm)

0.01.02.03.04.05.06.07.0

H1H5

OCH3H3 e H7

H2

H4H5’ e H6

OCH3

HO

OHO

HN

12

1

2

34

5HO

6

7

Figura 3.4. Espectro de RMN de 1H de 12 (CD3OD, 300 MHz).

38

Figura 3.5. Mapa de contornos COSY de 12 (200 MHz, CD3OD).

110.

9470

83.3

774

83.0

597

81.0

667

62.5

954

61.6

567

60.6

169

55.4

611

52.2

406

52.0

817

49.9

876

49.7

132

49.4

388

49.1

500

48.8

612

48.5

868

48.2

979

(ppm)0102030405060708090100110120

C-1C-4 e C-2 C-3

C-7

OCH3

C-5 e C-6

OCH3

HO

OHO

HN

12

1

2

34

5HO

6

7

Figura 3.6. Espectro de RMN de 13C de 12 (CD3OD, 75 MHz).

39

Figura 3.7. Mapa de contornos HSQC de 12 (CD3OD, 200 MHz).

No espectro no infravermelho do anidro açúcar 16 (Figura 3.8), observam-se,

entre outras bandas, aquela referente ao estiramento da ligação O-H em 3364 cm-1, a de

estiramento das ligações C-H alifáticos em 2918 cm-1 e a de estiramento C-O-C em

1032 cm-1.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50030

40

50

60

70

OCH3

HO

O

O1

2

34

5

16

Tran

smitâ

ncia

%


Figura 3.8. Espectro de absorção no infravermelho (KRS-5) do anidro-açúcar 16.

40

Uma das evidências para a formação do anidro 16 foi obtida pela análise do

espectro de RMN de 1H (Figura 3.9), no qual se observou a presença do sinal do

hidrogênio de OH, ligado ao C-3, em δH 3,99, além da presença de dois simpletos

referentes aos hidrogênios H-4 e H-2 em δH 4,59 e 4,35, respectivamente, e em forma de

dois dupletos (J = 7,9 Hz), os sinais de ressonância dos hidrogênios H-5 e H-5’ em δH

3,57 e 3,38.

Analisando o espectro de RMN de 13C do composto 16 (Figura 3.10)

observaram-se, além da presença dos sinais dos carbonos C-1, C-3, C-4 e do carbono

metoxílico, a presença dos sinais de ressonância dos carbonos C-2 e C-5 em δC 75,0 e

72,7, respectivamente.

1.30

11

0.87

80

0.99

981.

0403

0.94

36

1.09

73

1.07

922.

9672

Inte

gral

4.87

094.

8352

4.59

43

4.34

604.

1930

3.98

793.

8303

3.80

37

3.57

843.

5509

3.41

993.

3412

3.30

27

1.28

20

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

OCH3

HO

OO

HH

1

23

4

5

16

H1

H2H3

H4 OH

H5 e H5’OCH3

Figura 3.9. Espectro de RMN de 1H do anidro açúcar 16 (CD3OD, 300 MHz).

41

107.

8775

80.6

911

77.3

162

75.0

299

72.7

125

56.5

065

50.0

054

49.7

255

49.4

299

49.1

500

48.8

700

48.5

901

48.2

946

(ppm)0102030405060708090100110120130140

C-1 C-4

C-3

C-2C-5

OCH3

OCH3

HO

OO

HH

1

23

4

5

16

Figura 3.10. Espectro de RMN de 13C do composto 16 (CD3OD, 75 MHz).

3.2 Síntese e caracterização dos derivados da D-galactose

Essa síntese envolveu a substituição do átomo de iodo do composto 1,2:3,4-di-

O-isopropilideno-α-D-galactopiranose 17,38 previamente preparado,11,16 por quatro

diferentes amino-álcoois comerciais (2-amino-etanol, 3-amino-propanol, 2-amino-2-

metil-propanol e dietanolamina) (Esquema 3.6) conduzindo a formação dos derivados

18-21 em 68-87% de rendimento (Tabela 3.2). Os amino-álcoois N-substituídos foram

purificados por coluna cromatográfica (eluente: diclorometano/metanol) e

caracterizados pela análise de seus espectros no IV, RMN de 1H e de 13C, COSY e

HSQC para o composto 18 e ponto de fusão para os compostos 18 e 20.

Observou-se que nas reações utilizando-se como nucleófilos os amino-álcoois 2-

amino-etanol e 3-amino-propanol houve a formação de um subproduto com Rf superior

aos produtos de interesse. Na reação utilizando-se o 3-amino-propanol foi isolado o

subproduto 22, sendo então obtido em 12% de rendimento. Este foi caracterizado pela

análise de seus espectros no IV, RMN de 1H e de 13C e espectro de massas.

42

O

O

O

O

O

I

18: R= NHCH2CH2OH 19: R= NHCH2CH2CH2OH 20: R= NHC(CH3)2CH2OH 21: R= N(CH2CH2OH)2

18-2122

O

O

O

O

O

NCH2CH2OH

17

i

18: i= 2-amino-etanol, EtOH, refluxo, 72 h; 19 e 22: i= 3-amino-propanol, EtOH, refluxo, 72 h; 20: i= 2-amino-2-metil-propanol, EtOH, refluxo, 6 dias; 21:i= dietanolamina, EtOH, refluxo, 6 dias.

O

OO

O

O

O

O

O

O

O

R

Esquema 3.6. Síntese dos amino-álcoois derivados da D-galactose.

Tabela 3.2. Rendimentos e faixas de fusão dos derivados N-substituídos.

Derivados N-substituídos

Composto Rend (%) Faixa de Fusão (ºC)

18 87 85,7-87,9

19 68 Óleo

20 74 78,5-79,6

21 73 Óleo

Os compostos 18 a 21 possuem estruturas bem semelhantes, logo será discutida

aqui apenas a caracterização dos compostos 18 (Figuras 3.11 a 3.15) e 22 (Figuras 3.16

a 3.19).

No espectro de absorção na região do infravermelho do derivado 18 (Figura

3.11), pode observar, além de outras bandas, a presença das absorções em 3312 e 3175

cm-1 referentes aos estiramentos das ligações N-H e/ou O-H; bandas características de

ligação C-H alifático em 2988 e 2928 cm-1; além da banda de estiramento C-O-C em

1074 cm-1.

43

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000

20

40

60

80

O

O

O

O

O

HN

18

12

3

4 56

7

8

OH

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 3.11. Espectro de infravermelho (KBr) do amino-álcool 18.

A Figura 3.12 apresenta o espectro de RMN de 1H do composto 18. Pode-se

observar, além dos sinais dos hidrogênios referentes ao anel piranosídico, dois

simpletos largos, um em δH 3,63 referente a H-8 e outro sinal em δH 2,79 referente aos

sinais dos hidrogênios H-7 e H-6 ou H-6’. Os demais sinais foram pelas correlações no

mapa de contornos COSY (Figura 3.13) e por comparação com os dados descritos na

literatura.11,16.

No espectro de RMN de 13C do composto 18 (Figura 3.14), foram atribuídos os

sinais, com o auxílio das correlações observadas no mapa de contornos HSQC (Figura

3.15) que evidenciam a ocorrência da reação: um sinal atribuído ao carbono C-8 em δC

60,8, além dos sinais em δC 51,1 e 49,2 referentes aos carbonos ligados ao nitrogênio C-

6 e C-7.

44

1.00

00

0.97

49

0.98

940.

9754

0.98

66

1.98

90

0.90

872.

9373

2.39

96

3.00

773.

0583

6.12

30

Inte

gral

7.26

71

5.51

95

4.60

144.

5765

4.30

224.

1983

4.17

27

3.88

30

3.62

77

2.95

112.

9109

2.88

092.

7858

2.58

46

1.52

681.

4376

1.32

051.

2371

1.09

230.

8648

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5

O

O

O

O

O

HN

18

12

3

4 56

7

8

OH

H1 H3

H2 H4

H5H8

H6OH e NH

CH3, ISOPH6’ e H7

Figura 3.12. Espectro de RMN de 1H de 18 (CDCl3, 300 MHz).

Figura 3.13. Mapa de contornos COSY de 18 (CDCl3, 200 MHz).

45

109.

4420

108.

7421

96.5

479

77.6

500

77.2

300

76.7

945

72.0

817

70.9

929

70.6

974

66.9

022

60.8

051

51.0

684

49.1

864

26.2

289

26.1

512

25.3

423

25.0

624

24.5

180

(ppm)0102030405060708090100110120130140

O

O

O

O

O

HN

18

12

3

4 56

7

8

OH

C(CH3)

C-1

C-2, C-3 e C-4

C-5

C-8C-7C-6

CH3, ISOP

Figura 3.14. Espectro de RMN de 13C de 18 (CDCl3, 75 MHz).

Figura 3.15. Mapa de contornos HSQC de 18 (CDCl3, 200 MHz).

46

O espectro no infravermelho do composto 22 (Figura 3.16) mostra uma banda de

absorção em 3365 cm-1 correspondente ao estiramento de O-H. Observou-se, ainda, a

presença de bandas de absorção características do estiramento C-H alifático em 2983 e

2935 cm-1 e do estiramento da ligação C-O-C em 1068 cm-1.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020

40

60

80

100

120

O

O

O

O

O

N

O

O

O

O

O

22

12

3

4 56

78 OH9

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 3.16. Espectro de infravermelho (KRS-5) de 22.

No espectro de RMN de 1H de 22 (Figura 3.17) observou-se, dentre outros

sinais, a presença de um dupleto em δH 5,49 referente aos hidrogênios anoméricos H-1,

dois simpletos largos referentes aos sinais dos hidrogênios H-9 e H-7 em δH 3,71 e 2,67

e um multipleto centrado em δH 1,60 referente ao sinal do hidrogênio H-8. A integração

dos sinais correspondentes a H-7, H-8 e H-9, em comparação àquela obtida para H-1,

sugerem a presença de dois anéis piranosídicos ligados ao átomo de nitrogênio do

amino-propanol.

No espectro de RMN de 13C de 22 (Figura 3.18) observou-se em δC 62,4, 54,0 e

29,1 os sinais correspondentes aos carbonos da porção amino-álcool C-9, C-7 e C-8,

respectivamente, além dos sinais correspondentes aos carbonos C-1 a C-6 do anel

piranosídico. Esses últimos sinais são bem mais intensos que aqueles citados acima

devido a presença dos dois anéis piranosídicos.

No intuito de confirmar a formação do derivado N,N-dissubstituído proposto foi

obtido o espectro de massas de 22 (Figura 3.19), que mostra a presença do pico base

47

(m/z) em 560,3069 (massa calculada: 560,3071) que pode ser atribuído à massa do

composto, além do sinal do pico de massa acrescida de um próton [M + H+].

1.00

00

0.97

88

2.09

11

0.90

70

0.92

14

0.60

02

2.80

86

1.05

762.

9716

3.04

176.

1220

Inte

gral

7.26

91

5.49

375.

4776

5.27

21

4.55

014.

5252

4.23

264.

2048

3.92

54

3.70

66

3.17

12

2.83

172.

8039

2.78

712.

6708

2.64

882.

6262

1.68

761.

6006

1.50

621.

3987

1.28

75

-0.0

410

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

H-9H-8

H-6 e H-7

OH

22

O

O

O

O

O

N

O

OO

O

O

12

3

4 5

6

78

9 OH

H-1H-3

H-2 e H-4

H-5

CH3(ISOP)

Figura 3.17. Espectro de RMN de 1H do composto 22 (CDCl3, 300 MHz).

109.

0667

108.

5068

96.5

622

77.6

499

77.2

300

76.7

945

72.0

042

70.8

844

70.6

200

65.9

075

62.3

770

54.6

628

53.9

629

29.0

472

26.2

166

26.0

922

25.2

368

25.0

190

24.3

969

(ppm)0102030405060708090100110120130140

C-9 C-7

C-6

C-8

C-1

22

O

O

O

O

O

N

O

OO

O

O

12

3

4 5

6

78

9 OH

C(CH3)2

C-4, C-3 e C-2

C-5CH3(ISOP)

Figura 3.18. Espectro de RMN de 13C do composto 22 (CDCl3, 75 MHz).

48

Figura 3.19. Espectro de massas ES+ de 22.

3.3. Síntese e caracterização dos derivados da D-glicose

Essa síntese envolveu a substituição do grupo abandonador tosilato, na posição

C-6, do composto 6-O-tosil-α-D-glicopiranosídeo de metila 23, previamente preparado

por nosso grupo de pesquisa,27 pelos diferentes amino-álcoois comerciais (2-amino-

etanol, 3-amino-propanol, 2-amino-2-metil-propanol e dietanolamina), em etanol sob

refluxo formando os amino-álcoois N-alquilados 24 a 27 (Esquema 3.7). A primeira

evidência de formação dos produtos desejados foi verificada nos espectros de RMN de 1H, no qual foi observada a presença dos sinais referentes aos hidrogênios provenientes

da porção amino-álcool e a ausência dos sinais na região característica de aromáticos

presentes no material de partida 23.

OHO

HO

OCH3

OH

OTs

OHO

HO

OCH3

OH

R

O

HO

O

OCH3

OH

2324-27 28

24: R= NHCH2CH2OH25: R= NHCH2CH2CH2OH26: R= NHC(CH3)2CH2OH27: R= N(CH2CH2OH)2

Esquema 3.7. Síntese dos amino-álcoois derivados da D-glicose.

Foi observada também, em todas as sínteses dessa série, a formação de um

subproduto com Rf superior (eluente: diclorometano/metanol) aos compostos de

interesse. Através da análise dos espectros de RMN de 1H e de 13C desse composto e

49

por comparação com a literatura,39,40 foi sugerido o 3,6-anidro-α-D-glicopiranosídeo de

metila 28, formado pelo ataque nucleofílico intramolecular do átomo de oxigênio em C-

3 ao carbono C-6 ligado ao grupo tosila.

Os produtos foram purificados por coluna cromatográfica (eluente:

diclorometano/metanol) e caracterizados pela análise de seus espectros no IV e RMN de 1H e de 13C para os compostos de 24 a 28 e COSY, espectro de massas e ponto de fusão

para o composto 26.

Faixa de fusão de 26: 98-99,6 ºC

Os compostos 24 a 27 possuem estruturas bem semelhantes, logo será discutida

aqui apenas a caracterização do composto 26 (Figuras 3.20 a 3.23).

No espectro de IV do composto 26 (Figura 3.20) observam-se bandas de

absorção intensa entre 3543 e 3202 cm-1 referente à deformação das ligações O-H e/ou

N-H; duas bandas em 2970 e 2906 cm-1 correspondentes às deformações axiais

simétricas de C-H alifático e em 1037 cm-1 sinal referente à deformação axial

assimétrica C-O-C e C-O.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

10

20

30

40

50

60

70

OHO

HO

OCH3

OH

HN

26

12

3

45

6

7

8

9

OH

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 3.20. Espectro de infravermelho (KBr) do amino-álcool 26.

No espectro de RMN de 1H do composto 26 (Figura 3.21), observam-se um

multipleto na faixa de δH 3,56-3,62 correspondente a H-3 e H-5, um dupleto em δH 3,29

atribuído aos sinais dos hidrogênios H-8 (J8,8’= 9,9 Hz), um duplo dupleto entre δH 2,90-

2,94 referente a H-6 ou H-6’ e um simpleto em δH 1,04 referente aos sinais dos

hidrogênios metílicos H-9. Para elucidação dos acoplamentos entre os hidrogênios e,

50

conseqüentemente, a atribuição dos mesmos, foi feito um mapa de contorno 1H x 1H

(COSY) do composto 26 (Figura 3.22).

1.00

00

2.00

86

4.91

541.

9700

1.04

75

0.97

18

0.96

14

5.83

90

Inte

gral

4.87

004.

6428

4.63

09

3.61

603.

5857

3.55

553.

4034

3.38

793.

3760

3.35

583.

3430

3.31

183.

2898

3.27

893.

1735

3.14

333.

1121

2.94

362.

9335

2.90

512.

8950

2.65

232.

6239

2.58

63

1.25

171.

1811

1.15

821.

1353

1.04

281.

0346

0.82

30

(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.5

OHO

HO

OCH3

OH

HN

26

12

3

45

6

7

8

9

OH

H3 e H5

H2, OCH3, OH e/ou NH

H6 ou H6’

H8

H4

H9

Figura 3.21. Espectro de RMN de 1H do composto 26 (CD3OD, 300 MHz).

(ppm) 4.8 4.0 3.2 2.4 1.6 0.8

(ppm)

4.8

4.0

3.2

2.4

1.6

0.8

H3/H4

H5/H4

H5/H6 ou H6’

H6/H6’

H1/H2

Figura 3.22. Mapa de contornos COSY de 26 (CD3OD, 300 MHz).

51

Analisando o espectro de RMN de 13C do composto 26 (Figura 3.23) observam-

se: quatro sinais entre δC 72,0-75,0 referentes aos carbonos do anel piranosídico11,33 (C-

2 a C-5), um sinal em δC 69,4 atribuído ao carbono metilênico C-8, um sinal em δC 54,8

referente ao carbono C-7, além de outros sinais correspondentes ao restante da

molécula.

101.

4387

75.0

144

74.7

966

73.6

924

71.9

971

69.4

465

55.9

933

54.8

112

50.0

054

49.7

099

49.4

299

49.1

500

48.8

700

48.5

745

48.2

946

44.9

974

24.1

721

23.0

679

(ppm)0102030405060708090100110120130140

OHO

HO

OCH3

OH

HN

26

12

3

45

6

7

8

9

OH

C-1

C-2 a C-5

C-8

OCH3 e C-7C-6 C-9

Figura 3.23. Espectro de RMN do composto 26 (CD3OD, 75 MHz).

O espectro de massas de alta resolução do composto 26 (Figura 3.24) mostra o

sinal do pico do íon molecular de massa (m/z) 266,1605 (massa calculada: 266,1604)

que corresponde a fórmula mínima C11H24NO6.

52

Figura 3.24. Espectro de massas ES+ de 26.

3.4. Síntese e caracterização dos amino-álcoois monoalquilados 29a, 30a e

dialquilados 29b e 30b

Para a preparação dos diferentes amino-álcoois lipofílicos que serão descritos a

seguir foram utilizados precursores contendo cadeia alifática constituída por 8 e 10

átomos de carbonos pois cadeias carbônicas de 8 a 12 átomos de carbonos apresentam

melhores atividades biológicas contra o M. tuberculosis.32,33

Partindo-se dos haletos de alquila 1-cloro-octano ou 1-cloro-decano, foram

obtidos os amino-álcoois N-alquilados 29a, 29b, 30a e 30b através de substituição do

átomo de cloro pelo amino-álcool 2-amino-etanol sob refluxo em etanol (Esquema 3.8).

Foi usado excesso do amino-álcool de partida no intuito de minimizar a formação dos

respectivos derivados N,N-dissubstituídos. A Tabela 3.3 possui os rendimentos para

obtenção dos compostos 29a, 29b, 30a e 30b.

53

CH3(CH2)nCl + NH2CH2CH2OH CH3(CH2)nNHCH2CH2OH + CH3(CH2)nNCH2CH2OH

n= 7 (1-cloro-octano)n= 9 (1-cloro-decano) 29a: n= 7

30a: n=929b: n=730b: n=9

etanolRefluxo

24h (CH2)nCH3

Esquema 3.8. Síntese dos amino-álcoois alifáticos.

Tabela 3.3 - Valores de rendimentos dos amino-álcoois 29a, 29b, 30a e 30b.

Composto Rendimento

29a 37%

29b 17%

30a 40%

30b 18%

Todos os amino-álcoois N-alquilados foram caracterizados pela análise de seus

espectros de IV, RMN de 1H e RMN de 13C. Como os espectros desses compostos são

bastante semelhantes apenas a caracterização do composto 29a será discutida. No

espectro de infravermelho desse composto (Figura 3.25), além de outras bandas,

observam-se aquela referente ao estiramento da ligação O-H em 3296 cm-1 e a de

deformação axial da ligação C-H alifático em 2923 e 2852 cm-1.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

40

60

80

100

120

NH

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

29a

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 3.25. Espectro de infravermelho (KRS-5) do amino-álcool 29a.

54

No espectro de RMN de 1H (Figura 3.26), observa-se a presença de diferentes

sinais em forma de tripleto centrados em: δH 3,56 referente aos hidrogênios metilênicos

H-1; em δH 2,63 e 2,50 aos hidrogênios H-2 e H-3 vizinhos ao nitrogênio (CH2N) e em

δH 0,77 referente aos hidrogênios metílicos H-10.

1.00

020.

9970

0.92

260.

9936

1.02

295.

3080

1.55

60

Inte

gral

7.26

93

4.84

46

3.81

933.

5778

3.56

023.

5441

3.27

412.

6462

2.62

932.

6132

2.52

982.

5049

2.48

00

1.39

911.

1715

0.77

190.

7485

(ppm)01234567

NH

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

29a

H1 H2 H3

H4

H5-H9

H10OH e/ou NH

Figura 3.26. Espectro de RMN de 1H do composto 29a (CDCl3, 300 MHz).

Analisando-se o espectro de RMN de 13C do amino-álcool 29a (Figura 3.27),

observam-se sinais de ressonância referentes aos carbonos C-1, C-2 e C-3 em δC 60,30,

51,3 e 49,6; na região entre δC 22,5-31,7 sinais correspondentes aos carbonos

metilênicos C-4 a C-9 e em δC 13,9 sinal do carbono metílico C-10. Todos os sinais

foram atribuídos por comparação com a literatura.33

55

77.6

641

77.2

300

76.8

104

60.2

726

51.3

165

49.6

092

31.7

402

29.5

989

29.5

410

29.4

108

29.1

937

27.2

405

26.9

945

22.5

381

13.9

292

(ppm)

0102030405060708090100110

NH

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

29a

C-2 C-3

C-4 a C-9

C-10

C-1

Figura 3.27. Espectro de RMN de 13C do composto 29a (CDCl3, 75 MHz).

3.5. Síntese e caracterização dos amino-álcoois 35 e 36

Amino-álcoois com 12 carbonos apresentaram uma boa atividade

leishimanicida, antituberculose32,33,41 e imunossupressora.42,43 Dessa forma, com o

intuito de averiguar se quando acoplados a diferentes carboidratos essa atividade

sofreria alteração, foram sintetizados os amino-álcoois 35 e 36. Esses amino-álcoois

possuem cadeia carbônica ligada a um átomo de carbono da porção 1,2-amino-álcool,

enquanto os preparados anteriormente possuem tal cadeia ligada ao átomo de

nitrogênio. Essa síntese foi realizada em três etapas (Esquema 3.9).

A primeira etapa dessa rota sintética envolveu uma reação de iodação do diol

1,2-dodecanodiol, utilizando-se trifenilfosfina, imidazol e iodo em tolueno sob refluxo,

a fim de transformar a(s) hidroxila (s) em um bom grupo abandonador.38 Após 24 h, foi

realizada uma extração utilizando-se solução aquosa saturada de bissulfito de sódio. A

concentração da fase orgânica conduziu a uma mistura dos compostos 31 e 32. Para

isolá-los utilizou-se CCS (eluente: hexano/acetato de etila) fornecendo os iodetos 31 e

32 em 26% e 13%, respectivamente.

56

CH3(CH2)9CH(OH)CH2OHIodo, PPh3

Imidazol,Tolueno, Refluxo,

24h

CH3(CH2)9CHCH2I CH3(CH2)9CHCH2OH+

31 32

NaN3,DMF, 120 ºC

15 h

CH3(CH2)9CHCH2N3 CH3(CH2)9CHCH2OH

3433

CH3(CH2)9CHCH2NH2

35

CH3(CH2)9CHCH2OH

36NH2

Pd/Cetanol, t.a

3dias

N3

IOH

OH

OH

Esquema 3.9. Síntese dos amino-álcoois C-alquilados derivados do 1,2-dodecanodiol.

Os compostos 31 e 32 foram caracterizados pela análise de seus espectros de IV,

RMN de 1H e 13C. Por apresentarem estruturas semelhantes, será discutida a seguir

apenas a caracterização do composto 32.

No espectro de IV do composto 32 (Figura 3.28) observa-se uma banda larga de

absorção 3359 cm-1 referente ao estiramento O-H; bandas em 2922 e 2852 cm-1

correspondentes às deformações axiais simétricas de C-H alifático e em 1461 cm-1

absorção referente à deformação angular de CH2.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

50

60

70

80

90

100

OH

12

34

56

78

91012

11

32I

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 3.28. Espectro de infravermelho (KRS-5) do iodeto 32.

57

No espectro de RMN de 1H de 32 (Figura 3.29) observam-se dois sinais em

forma de multipleto, referentes aos sinais dos hidrogênios H-1 e H1’, entre δH 4,18-4,27

e δ 3,67-3,79; além dos sinais referentes aos hidrogênios provenientes da cadeia alquila

H-4 a H-11 em δH 1,27 e de um tripleto centrado em δH 0,88 referente aos hidrogênios

metílicos H-12.

No espectro de RMN de 13C de 32 (Figura 3.30) observa-se um sinal referente a

C-1 (CH2OH) em δC 68,8 e um sinal de ressonância em δC 42,3 referente ao carbono C-

2 ligado ao átomo de iodo, além dos demais sinais provenientes do restante da cadeia

carbônica. Vale ressaltar que no espectro de RMN de 13C de 31 o sinal referente ao

carbono C-1 (CH2I) é observado em δC 16,9, permitindo a diferenciação entre esses dois

compostos.

H1

H1’ e H2

OH

H3

H4 a H11

H12

1.00

00

2.06

17

1.17

651.

9496

0.97

5816

.369

3.15

30

Inte

gral

7.26

98

4.26

624.

2493

4.22

894.

2194

4.19

894.

1820

3.78

923.

7680

3.74

833.

7285

3.71

243.

6883

3.67

15

2.02

921.

8836

1.86

751.

8529

1.83

611.

8215

1.80

391.

7856

1.76

881.

7505

1.72

051.

5384

1.26

550.

9041

0.88

290.

8595

0.00

07

(ppm)012345678

1.00

00

2.06

17

Inte

gral

4.26

624.

2493

4.22

894.

2194

4.19

894.

1820

3.78

923.

7680

3.74

833.

7285

3.71

243.

6883

3.67

15

(ppm)3.63.73.83.94.04.14.24.3

OH

12

34

56

78

91012

11

32I

H-1

H-1’ e H-2

OHH-3

H-4 a H-11

H-12

Figura 3.29. Espectro de RMN de 1H do composto 32 (CDCl3, 300 MHz).

58

77.6

488

77.2

300

76.8

112

68.7

666

42.2

789

36.4

152

32.0

824

29.7

572

29.5

983

29.5

116

29.0

206

22.8

680

14.3

180

(ppm)

0102030405060708090100

OH

12

34

56

78

91012

11

32I

C-1

C-2

C-4 a C-11

C-12


Para a obtenção dos intermediários 33 e 34 foi feito o tratamento dos compostos

31 e 32, com azida de sódio em dimetilformamida a 120 ºC. Após 15 h de reação, os

produtos foram purificados por CCS utilizando-se como eluente uma mistura de hexano

e acetato de etila. As azidas 33 e 34 foram obtidas com 99% e 93% de rendimento,

respectivamente.


RMN de 1H e de 13C. Por apresentarem estruturas semelhantes, será discutida a seguir

apenas a caracterização do composto 34.

Ao analisar o espectro de IV do composto 34 (Figura 3.31) observa-se a

presença de uma banda intensa e estreita em 2102 cm-1 característica do estiramento da

ligação C-N3, evidenciando a formação da azida almejada, e uma banda em 3361 cm-1

atribuída ao estiramento da ligação O-H. A presença da cadeia alifática nesse composto

pode ser evidenciada pelas bandas intensas em 2928 e 2855 cm-1 referentes ao

estiramento de C-H alifático.

59

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50040

50

60

70

80

90

100

110

OH

12

34

56

78

91012

11

34N3

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 3.31. Espectro de absorção no infravermelho (KRS-5) do composto 34.

No espectro de RMN de 1H da azida 34 (Figura 3.32) foram observados os

seguintes sinais: um dupleto em δH 3,69 referente a um dos hidrogênios do grupo

CH2OH (H-1), um multipleto entre δH 3,46-3,67 referente aos hidrogênios H-1’ e H-2

(CHN3), um tripleto centrado em δH 0,88 referentes aos hidrogênios metílicos H-12,

além dos outros sinais referentes a cadeia alquílica e ao hidrogênio hidroxílico.

No espectro de RMN de 13C de 34 (Figura 3.33) observam-se na região de δC

22,8-32,1 sinais correspondentes aos carbonos C-3 a C-11 da cadeia alquila, um sinal

em δC 14,3 correspondente ao sinal do carbono do grupo metila C-12; um sinal em δC

64,6 referente ao carbono C-N3 (C-2) e um sinal em δC 65,4 inerente ao carbono ligado

à hidroxila (C-1). Comparando-se esse espectro com o do material de partida observa-se

o deslocamento do sinal do carbono halogenado em δC 42,3, evidenciando a introdução

do grupo azido nesse carbono.

60

1.00

012.

1222

1.32

22

2.19

55

16.0

78

3.23

10

Inte

gral

7.27

15

3.70

323.

6754

3.56

933.

5444

3.50

783.

4647

2.35

35

1.49

84

1.26

21

0.87

730.

8553

-0.0

057

(ppm)

0.01.02.03.04.05.06.07.0

H1

H1’ e H2

OH

H3

H4 a H11

H12

OH

12

34

56

78

91012

11

34N3

Figura 3.32. Espectro de RMN de 1H do 2-azido-1-dodecanol 34 (CDCl3, 300 MHz).

77.6

499

77.2

300

76.8

101

65.3

631

64.6

632

32.0

642

30.7

422

29.8

713

29.7

313

29.7

002

29.6

069

29.4

824

29.3

580

26.1

852

22.8

413

14.2

561

(ppm)

0102030405060708090100

C-1

C-2

C-3 a C-11

C-12

OH

12

34

56

78

91012

11

34N3


61

Dando seqüência a rota sintética, a última etapa consistiu na hidrogenação das

azidas 33 e 34. Os compostos foram solubilizados em etanol e adicionou-se paládio em

carvão 10%. Em seguida foi colocado na entrada do recipiente de reação um balão

contendo hidrogênio, e as reações foram mantidas sob agitação por um período de três

dias nessas condições. Os materiais foram filtrados e os resíduos foram submetidos à

purificação por CCS (eluente: diclorometano/metanol). Os rendimentos e as faixas de

fusão dos amino-álcoois obtidos são apresentados na Tabela 3.4.

Tabela 3.4. Valores de rendimento e faixa de fusão dos amino-álcoois 35 e 36.

Composto Rendimento Faixa de Fusão

35 62% 84,9-86,4ºC

36 48% 66,7-67,4ºC


RMN de 1H e de 13C e faixa de fusão (Tabela 3.4). Por apresentarem estruturas

semelhantes, será discutida a seguir apenas a caracterização do composto 36.

No espectro de IV do amino-álcool 36 (Figura 3.34) observa-se a inexistência da

banda de absorção característica do estiramento da ligação C-N3, presente no material

de partida em 2102 cm-1, evidenciando a redução desse grupo a amino. Verifica-se

também uma banda intensa em 3356 cm-1 atribuída ao estiramento das ligações N-H

e/ou OH e bandas em 3922 e 2853 cm-1 referentes ao estiramento de ligação C-H.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

20

30

40

50

60

70

80

OH

NH2

12

34

56

78

91012

11

36

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 3.34. Espectro de absorção no infravermelho (KBr) do composto 36.

62

A análise do espectro de RMN de 1H do composto 36 (Figura 3.35), com a

devida expansão, sugere a formação do amino-álcool pela presença de dois dupletos

duplos, um entre δH 3,56-3,61 e outro entre δH 3,25-3,31, ambos correspondentes aos

hidrogênios metilênicos H-1 e H-1’ do grupo CH2OH e um sinal largo em δH 2,85

referente aos hidrogênios H-2, NH2 e OH; além dos demais sinais atribuídos aos

hidrogênios da cadeia alquila.

No espectro de RMN de 13C de 36 (Figura 3.36) observam-se a existência de um

sinal em δC 66,4 referente ao carbono hidroxilado C-1 e um sinal em δC 53,1

correspondente ao carbono nitrogenado C-2. Verificam-se a presença dos sinais dos

carbonos da cadeia alquila: um sinal em δC 14,3 (CH3) e sinais na região de δC 22,8-

34,2 oriundos de carbonos metilênicos.

0.

9999

0.99

57

4.73

29

20.9

68

3.33

10

Inte

gral

7.27

00

6.06

01

3.60

803.

5970

3.57

293.

5619

3.30

883.

2825

3.27

373.

2474

2.85

092.

6168

1.91

45

1.36

371.

2488

1.13

541.

1120

1.08

790.

8904

0.86

920.

8465

-0.0

108

(ppm)

012345678

0.99

99

0.99

57

Inte

gral

3.60

803.

5970

3.57

293.

5619

3.30

88

3.28

253.

2737

3.24

74

(ppm)

3.203.303.403.503.603.703.80

H1 e H1’

H2, NH2 e OH

H3 a H11

H12

OH

NH2

12

34

56

78

91012

11

36

Figura 3.35. Espectro de RMN de 1H do 2-amino-1-dodecanol 36 (CDCl3, 300 MHz)

63

77.6

655

77.2

300

76.8

101

66.3

898

53.0

767

34.1

957

32.0

961

29.9

187

29.8

099

29.7

787

29.5

299

26.2

949

22.8

734

14.3

038

(ppm)

0102030405060708090100110120

C-1 C-2

C-3 a C-11

C-12

OH

NH2

12

34

56

78

91012

11

36


3.6. Síntese e caracterização de amino-álcoois lipofílicos derivados da D-arabinose

Esta etapa consistiu na preparação dos derivados lipofílicos N-alquilados

derivados da D-arabinose. O intuíto dessa síntese foi estudar a relação estrutura-

atividade destes diferentes compostos, no que tange à interferência do tamanho da

cadeia carbônica ou do açúcar utilizado na atividade biológica contra o Mycobacterium

tuberculosis.32,33

Para a síntese dos diferentes amino-álcoois lipofílicos derivados da D-arabinose,

foram utilizados os seguintes compostos: o 6-O-toluenossulfonil-α-D-

arabinofuranosídeo de metila 11; os amino-álcoois 29a, 30a e 35 e o amino-álcool

37.11,33

A obtenção dos amino-álcoois envolveu a substituição nucleofílica do grupo

tosila do composto 11 pelos diferentes amino-álcoois lipofílicos, em refluxo de etanol

(Esquema 3.10). Após o término das reações, foram realizadas extrações utilizando-se

diclorometano e solução aquosa de carbonato de potássio para eliminar o ácido tosílico

gerado. Os produtos 38-41 foram purificados por CCS (eluente: diclorometano/metanol)

64

obtendo rendimentos moderados (Tabela 3.5). Esses rendimentos são relativamente

baixos devido à formação competitiva de 16.

OCH3HO

HOO

HO(CH2)2NR

38: R= CH3(CH2)7- 39: R =CH3(CH2)9-40: R=CH3(CH2)11-

OCH3HO

OHO

41 R= CH3(CH2)9-

CH3(CH2)9CH(OH)CH2NH235

RCH(OH)CH2NH

OCH3HO

OHO

11

TsO

CH3(CH2)nNHCH2CH2OH

29a: n= 730a: n=937: n=11

iii

i= etanol, refluxo, 48h; ii= etanol, refluxo, 4 dias

Esquema 3.10. Síntese de amino-álcoois lipofílicos derivados da D-arabinose.

Os compostos 38, 39 e 40 possuem estruturas bem semelhante, logo será

discutida aqui apenas a caracterização dos compostos 38 (Figuras 3.37 a 3.39) e 41

(Figuras 3.40 a 3.42).

Tabela 3.5. Valores de rendimento dos compostos 38 a 41.

Composto Rendimento

38 32%

39 39%

40 30%

41 30%

A análise do espectro no infravermelho do derivado 38 (Figura 3.37) permite

propor as seguintes atribuições aos sinais observados: em 3379 cm-1 uma banda forte e

larga resultante de associação por ligação de hidrogênio e/ou deformação axial de N-H;

em 2924 e 2853 cm-1 deformação axial de C-H alifático; em 1466 cm-1 deformação

angular de CH2 e em 1.020 cm-1 deformação axial referente às ligações C-O-C e C-O.

65

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

50

60

70

80

90

100

110

120

OCH3

HO

OH

O

NHO

38

1

234

5

67

89

1011

1213

1415Tr

ansm

itânc

ia (%

)


Figura 3.37. Espectro de infravermelho (KRS-5) do composto 38

No espectro de RMN de 1H do composto 38 (Figura 3.38) observam-se a

presença de um tripleto centrado em δH 3,68 referente aos hidrogênios H-15 (CH2OH);

três multipletos entre δH 2,47 a 2,92 referentes aos hidrogênios H-6, H-5 e H-14,

vizinhos ao nitrogênio (CH2N); além dos demais sinais provenientes dos hidrogênios do

anel furanosídico e da cadeia alquílica.

No espectro de RMN de 13C de 38 (Figura 3.39) observam-se cinco sinais

referentes aos carbonos da porção carboidrato (C-1 a C-4) e do carbono metoxílico

(OCH3),37 a presença de quatro sinais de ressonância na região de δC 55,2 e 60,4 ppm

referentes aos carbonos C-5, C-6, C-14 e C-15 (CH2N e CH2OH); além dos demais

sinais dos carbonos metilênicos e do carbono metílico da cadeia alquila.

66

0.94

20

1.00

05

2.06

661.

8186

2.83

14

2.91

331.

9849

1.03

38

2.03

3410

.765

3.01

88

Inte

gral

7.28

29

4.89

604.

2208

3.97

503.

9194

3.69

273.

6817

3.67

003.

3949

2.91

872.

9070

2.86

902.

8580

2.81

412.

8010

2.77

972.

7183

2.69

642.

6803

2.66

562.

6495

2.62

172.

5683

2.54

132.

5149

2.47

251.

4952

1.26

70

0.90

340.

8815

0.85

88

0.00

00

(ppm)

01234567

OCH3

HO

OH

O

NHO

38

1

234

5

67

89

1011

1213

1415

H15

H2, H3 e H4

H1

H5, H6 e H14

H7-H12

H13

Figura 3.38. Espectro de RMN de 1H do amino-ácool 38 (CDCl3, 300 MHz)

109.

8944

87.4

805

79.3

496

78.0

065

77.6

888

77.2

700

76.8

367

60.3

729

59.0

587

58.2

066

56.7

335

55.2

460

32.0

089

29.9

004

29.6

116

29.4

383

27.5

608

26.3

910

22.8

383

14.3

031

(ppm)

020406080100120

OCH3

HO

OH

O

NHO

38

1

234

5

67

89

1011

1213

1415

C-1C-4

C-2 e C-3

C-5, C-6, C-14 e C-15

OCH3

C-7 a C-12

C-13

Figura 3.39. Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 38 (CDCl3, 75 MHz).

67

Ao analisar os espectros do composto 41, verificamos que essa amostra se

tratava de uma mistura de diasteroisômeros devido à duplicidade de alguns sinais,

verificados principalmente no seu espectro de RMN de 13C. Tal mistura se deve ao fato

do amino-álcool 35 ser uma mistura racêmica.

No espectro de IV do composto 41 (Figura 3.40) observam-se uma banda intensa

em 3366 cm-1 atribuída a deformação da ligação O-H e/ou NH; bandas intensas 2928 e

2855 cm-1 referentes à deformação axial simétrica e assimétrica de C-H alifático, o que

evidencia a presença da cadeia carbônica; e em 1099 cm-1 a presença de uma banda

característica da deformação das ligações C-O-C e C-O.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

50

60

70

80

90

100

110

OCH3

HO

OH

O

HN

1

23

4

5

41

1415

6789

1011

1213

1617

OH

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 3.40. Espectro de absorção no infravermelho (KRS-5) do composto 41.

No espectro de RMN de 1H de 41 (Figura 3.41) observam-se quatro multipletos

que podem ser atribuídos aos sinais dos hidrogênios H-1, H-3, H-7, OH e NH entre δH

3,71-3,98; e três outros multipletos referentes aos hidrogênios H-5, H-5’, H-6, e H-6’

(CH2N) entre δH 2,59-3,13. O tripleto centrado em δH 0,88 correspondente aos

hidrogênios do grupo metila H-17 e em δH 1,25 um simpleto largo atribuído aos

hidrogênios metilênicos da cadeia carbônica.

A análise do espectro de RMN de 13C de 41 (Figura 3,42) sugere que essa

amostra se tratava de uma mistura de diastereoisômeros devido à duplicidade de alguns

sinais referentes aos carbonos da porção carboidrato (C-2, C-3, C-4 e OCH3) e dos

carbonos C-6 e C-7 da porção amino-álcool. Na região de δC 14,3 e 35,5 observam-se

sinais correspondentes aos carbonos da cadeia alquila.

68

1.00

01

0.82

10

9.41

33

3.09

76

0.93

551.

5991

1.35

32

2.53

5318

.434

3.58

00

Inte

gral

4.89

024.

8800

4.23

043.

9788

3.93

193.

7074

3.38

263.

1265

3.07

973.

0336

2.93

632.

8829

2.83

682.

7966

2.69

792.

6679

2.62

912.

5881

2.35

922.

0366

1.67

81

1.39

651.

2546

0.90

120.

8808

0.85

73

0.00

00

(ppm)

0.01.02.03.04.05.06.0

OCH3

HO

OH

O

HN

1

23

4

5

41

1415

6789

1011

1213

1617

OH

H-1H-4

H-2, H-3, H-7, OH e NH

OCH3

H-5, H-5’, H-6 e H-6’

H-8 a H-16

H-17

Figura 3.41. Espectro de RMN de 1H do composto 41 (CDCl3, 300 MHz)

110.

1258

86.1

889

85.9

867

79.9

052

79.7

963

78.7

387

78.6

920

77.6

655

77.2

300

76.8

101

69.9

820

69.8

732

56.2

327

55.9

994

55.1

750

49.8

402

49.7

624

35.5

464

32.3

735

32.0

935

29.8

072

29.5

272

26.5

720

25.7

321

23.6

013

22.8

703

21.5

171

14.3

003

(ppm)

0102030405060708090100110120

OCH3

HO

OH

O

HN

1

23

4

5

41

1415

6789

1011

1213

1617

OH

C-1C-4, C-2 e C-3

C-7

OCH3

C-5 e C-6

C-8 a C-16

C-17


69

4. ENSAIOS BIOLÓGICOS

A necessidade do desenvolvimento de novos compostos vem despertando

crescente interesse na comunidade científica com o objetivo de se conseguir substâncias

com potencial terapêutico que possam minimizar ou acabar com doenças que afetam o

ser humano.40 Os candidatos a fármacos passam por um processo muito longo,

complexo e de alto custo e devem seguir algumas etapas até a comercialização, como

teste de atividade in vitro, experimentos in vivo e ensaios clínicos. Nesse contexto,

alguns dos compostos sintetizados foram submetidos aos ensaios biológicos para a

avaliação de suas atividades contra o M. tuberculosis e avaliação de atividade

imunossupressora.

Tripathi e colaboradores28-31 descreveram a síntese e a avaliação antituberculose

de diferentes amino-álcoois. Baseado no estudo realizado por esses autores e outros

trabalhos previamente publicados32,33 os produtos finais derivados da D-arabinose (12,

15, 38, 39 e 40), D-galactose (19, 20, 21 e 22); D-glicose (24, 25, 26 e 27) e o amino-

álcool 36 (Figura 3.43) estão sendo avaliados quanto a atividade antituberculose, no

intuito de estudar a relação estrutura-atividade destes diferentes compostos contra o M.

tuberculosis no que diz respeito à interferência do amino-álcool, do tamanho da cadeia

carbônica ou do açúcar utilizado na atividade biológica. Os testes estão sendo realizados

nos laboratórios de Pesquisa Clínica Evandro Chagas - IPEC da FioCruz-RJ pela

pesquisadora Maria Cristina S. Lourenço e pelo National Institute of Allergy and

Infectious Diseases (“NIAID”)- EUA.

No decorrer desse trabalho, foram também estudados a preparação e a atividade

imunossupressora de diferentes amino-álcoois análogos aos descritos nesse trabalho.42,43

Assim, os compostos derivados da D-arabinose (12, 38, 39 e 40 e 41), D-galactose (18,

19, 20, 21 e 22); D-glicose (25 e 26) e o amino-álcool 36 (Figura 4.1) estão sendo

avaliados quanto suas atividades imunossupressora no laboratório de Imunologia-ICB-

UFJF pela professora Dra. Ana Paula Ferreira.

70

OHO

HO

OCH3

OH

N(CH2CH2OH)2

27

OHO

HO

OCH3

OH

NHC(CH3)2CH2OH

26

OHO

HO

OCH3

OH

NH(CH2)3OH

25

OHO

HO

OCH3

OH

NHCH2CH2OH

24

OCH3OH

OHO

(HOCH2CH2)2N

OCH3

HO

OHO

NHCH2CH2OH

1215

O

O

O

O

O

NHCH2CH2OH

18

O

O

O

O

O

N(CH2CH2OH)2

21

O

O

O

O

O

NHC(CH3)2CH2OH

20

O

O

O

O

O

NH(CH2)3OH

19

OCH3

HO

OHO

HOCH2CH2N

38

CH2(CH2)6CH3

OCH3

HO

OHO

HOCH2CH2N

39

CH2(CH2)8CH3

OCH3

HO

OHO

HOCH2CH2N

40

CH2(CH2)10CH3

CH3(CH2)9CHCH2OH

NH2

36

OCH3

HO

OHO

CH3(CH2)9CH(OH)CH2NH

41

22

O

O

O

O

O

N

O

OO

O

O

OH

Figura 4.1. Moléculas submetidas a testes de atividades antimicrobianas (contra a M.

tuberculosis) e imunossupressoras.

71

5. CONCLUSÕES

Neste trabalho foi descrita a síntese de 29 substâncias, a saber: doze derivados

da D-arabinose (4, 7, 11-16 e 38-41), cinco derivados da D-galactose (18-22), quatro

derivados da D-glicose (24-27), dois iodeto (31 e 32), duas azidas (33 e 34), dois amino-

álcoois (35 e 36) e quatro amino-álcoois N-alquilados (29a-b e 30a-b). Desses, 18 são

inéditos, a saber: 7, 11-16, 19-22, 32, 34, 36 e 38-41

A metodologia proposta para a obtenção do precursor 4, derivado da D-

arabinose, mostrou-se mais simples e mais eficiente que a descrita na literatura, obtendo

o composto desejado em 73% de rendimento.

Os amino-álcoois lipofílicos (29a-b, 30a-b, 35 e 36) e os novos amino-álcoois

acoplados a carboidratos foram sintetizados utilizando-se um procedimento

experimental simples e eficaz. Todos os compostos foram purificados por coluna

cromatográfica e devidamente caracterizados através de técnicas espectroscópicas

adequadas, sendo os compostos 12, 18 e 26 caracterizados também pelas técnicas de

2D COSY; 12 e 18 caracterizados também por HSQC e 22 e 26 por espectrometria de

massas.

Além disso, vários compostos sintetizados nesse trabalho estão sendo avaliados

quanto as suas atividades antimicrobianas (contra M. tuberculosis) e imunossupressoras

para averiguar a importância do amino-álcool, da cadeia alquila e da influência do

carboidrato na atividade biológica.

Assim, este trabalho permitiu o aprendizado em síntese orgânica e

espectroscopia, com a preparação, purificação e com as análises espectrais dos

compostos obtidos.

72

6. PARTE EXPERIMENTAL 6.1 Materiais e Métodos

As faixas de fusão foram determinadas em aparelho digital MQAPF-

Microquímica no Departamento de Química, ICE, UFJF.

Os espectros de absorção na região do infravermelho foram registrados em

espectrômetro BOMEM-FTIRMB-102 (Departamento de Química, UFJF) e foram

usadas pastilhas de KBr como suporte para os produtos sólidos e janela de KRS-5 para

os oleosos.

Os espectros de RMN de 1H e de 13C foram obtidos em espectrômetro BRUKER

AVANCE DRX300 (Departamento de Química, ICE, UFJF) e em espectrômetro

BRUKER AVANCE DRX400 (Departamento de Química, ICEx, UFMG), utilizando-

se como referência interna o tetrametilsilano (TMS), ou o hidrogênio residual do

solvente deuterado.

As leituras óticas [α]D foram feitas em polarímetro Perkin-Elmer 341, caminho

ótico de 1,0 dm, temperatura interna de 20 ºC (Departamento de Química, ICEx,

UFMG), e os espectros de massas de alta resolução (ESI-HRMS) foram obtidos no

ICSN (França) com aparelho Kratos MS-80 Spectrometer por injeção direta das

amostras.

Para CCD utilizou-se sílica gel 60G Macherey-Nagel sobre lâmina de vidro. As

espessuras da camada de sílica foram de 0,25 mm ou 0,50 mm. Para cromatografia em

coluna de sílica foi utilizada sílica gel 60G (0,063-0,200 mm/70-230 mesh ASTM)

Vetec.

Como reveladores foram utilizados vapores de iodo, solução etanólica de ácido

sulfúrico a 20% v/v seguido por aquecimento, lâmpada Ultravioleta (UV) e solução de

ninidrina a 1% p/v.

Nos procedimentos de purificação, por extração ou coluna cromatográfica,

foram utilizados solventes P.A. Vetec ou Impex.

73

6.2 Síntese e Caracterização 6.2.1 Obtenção de α-D-arabinofuranosídeo de metila 4

CHO

HHO

OHH

OHH

CH2OHOCH3

HO

OHO

HOOCH3

HO

OHO

HOO

HO

OH

OCH3

1 4 5 6

HO

Em um balão de fundo redondo, acoplado a um condensador de refluxo,

solubilizaram-se 50,1 g (334 mmol) de D-arabinose em 500 mL de metanol. A esta

solução foram acrescentados 25,00 g de resina ácida (Amberlite IR120) e deixou-se a

mistura sob agitação magnética e a temperatura de 60 ºC por 4 h. O desenvolvimento da

reação foi acompanhado por CCD (eluente: acetato de etila/metanol 9,7:0,3 v/v,

revelador solução etanólica de H2SO4 20% v/v, seguido por aquecimento). Após o

término da reação, o volume de metanol foi reduzido por destilação sob pressão

reduzida em evaporador rotatório. O resíduo foi deixado em geladeira e então observada

a formação de cristais que foram filtrados em papel de filtro, sendo este o piranosídeo 6.

O restante do material foi submetido à CCS (acetato de etila/metanol), conduzindo aos

derivados 4, 5 e 6.

Tabela 6.1 – Dados físico-químicos de 4 e 5

OCH3

HO

OH

O

HO

4

1

2

34

5

OCH3

HO

OH

O

HO

5

1

2

34

5

F.M. C6H12O5 C6H12O5

M.M. 164 g/mol 164 g/mol

Quantidade obtida do

produto 39,9 g (243,5 mmol) 8,75 g (53,4 mmol)

Rendimento 73% 16%

Estado físico óleo óleo

74

Tabela 6.2 - Dados do espectro no IV (KRS-5) dos derivados 4 e 5

ν (cm-1) Atribuição

4 5

Estiramento O-H 3371 3377

Estiramento C-H alifático 2931 2924

Estiramento C-O de álcoois 1107 1189

Estiramento C-O-C 1073 1035

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

40

60

80

100

120

OCH3

HO

OH

O

HO

4

Tran

smitâ

ncia

(%)

Número de onda (cm-1)

Figura 6.1 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) do α-D-

arabinofuranosídeo de metila 4

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020

30

40

50

60

70

80

90

100

HO

OH

O

HO

5

OCH3

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 6.2 - Espectro de abosrção na região do infravermelho (KRS-5) do β-D-

arabinofuranosídeo de metila 5

75

Tabela 6.3 - Dados do espectro de RMN de 1H de 4 e 5 (CD3OD, 300MHz).

δ/ppm M J(Hz)

4 5 4 5 4 5

H-1 4,72 4,66 d d 5,2 (J1,2) 4,1 (J1,2)

H-2 3,80-3,89 3,80-3,89 m m --- ---

H-3 3,80-3,89 3,70 m sl --- ---

H-4 3,80-3,89 3,80-3,89 m m --- ---

H-5 ou H-5’ 3,70 3,63-3,59 sl m --- ---

H-5 ou H-5’ 3,62 3,44-3,50 sl m --- ---

OCH3 3,34 3,33 s s --- ---

Figura 6.3 - Espectro de RMN de 1H de α-D-arabinofuranosídeo de metila 4 (CD3OD,

300 MHz).

OCH3

HO

OH

OHO

4

1

2

34

5

1.00

00

3.02

981.

0974

1.01

262.

9059

Inte

gral

4.86

274.

7363

4.71

89

3.89

353.

8019

3.69

933.

6187

3.34

033.

3192

1.17

85

(ppm)012345678

76

Figura 6.4 - Espectro de RMN de 1H de β-D-arabinofuranosídeo de metila 5 (CD3OD,

300 MHz).

Tabela 6.4 - Dados do espectro de RMN de 13C de 4 e 5 (75MHz, CD3OD).

δ/ppm

Atribuição Derivado 4 Literatura

(25 MHz, D2O)37

Derivado 5 Literatura

(25MHz, D2O)37

C-1 110,6 109,3 104,1 103,2

C-4 85,6 84,9 84,5 83,1

C-2 83,4 81,9 79,1 77,5

C-3 78,7 77,5 76,9 75,7

C-5 63,1 62,4 63,1 64,2

OCH3 55,4 56,1 55,7 56,3

OCH3

HO

OH

O

HO

5

1

2

34

5

1.23

33

1.83

290.

9637

0.92

960.

9772

3.23

20

Inte

gral

4.87

274.

6776

4.66

393.

8880

3.87

343.

8505

3.82

853.

8038

3.69

663.

6325

3.59

313.

5051

3.48

133.

4428

3.33

383.

2926

(ppm)1.02.03.04.05.06.07.0

77

Figura 6.5 - Espectro de RMN de 13C do α-D-arabinofuranosídeo de metila 4 (CD3OD,

75 MHz).

Figura 6.6 - Espectro de RMN de 13C do β-D-arabinofuranosídeo de metila 5 (CD3OD,

75 MHz).

104.

1106

84.4

828

79.0

811

76.9

292

65.5

771

63.1

362

55.6

837

49.4

589

49.1

700

48.8

956

(ppm)0102030405060708090100110120130140

OCH3

HO

OH

O

HO

5

1

2

34

5

110.

5682

85.5

592

83.3

507

78.7

471

63.0

854

55.4

022

49.4

300

49.1

344

48.8

545

(ppm)102030405060708090100110120130

OCH3

HO

OH

O

HO

4

1

2

34

5

78

β-D-arabinopiranosídeo de metila

Rendimento: 10% (5,46g, 33,3 mmol)

Aspecto Físico: Sólido

M.M: 164g/mol

F.M: C6H12O5

OHO

OH

OCH3

6

HO

F.F: 171,9-173,7 ºC

Tabela 6.5 - Dados do espectro no IV (KBr) do composto 6

Atribuição ν (cm-1)

Estiramento O-H 3357 e 3232

Estiramento C-H alifático 2971 e 2913

Estiramento C-O de álcoois 1130

Estiramento C-O-C 1041

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020

30

40

50

60

70

80

90 OHO

OH

OCH3

6

HO

Tran

smitâ

ncia

%


Figura 6.7 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do composto 6

79

Tabela 6.6 - Dados do espectro de RMN de 1H de 6 (CD3OD, 300MHz).

Atribuição δ/ppm M

H-1 4,62 sl

H-2, H-3 e H-4 3,69-3,79 m

H-5 ou H-5’ 3,42-3,49 m

H-5 ou H-5’ e OCH3 3,25-3,32 m

OH 4,62 sl

1.

0000

1.49

890.

4822

1.96

50

Inte

gral

4.85

414.

6076

3.78

103.

7320

3.68

813.

5213

3.48

113.

3099

3.27

41

(ppm)0.01.02.03.04.05.06.07.0

TextLine

OHO

OH

OCH3

6

HO1

23

45

Figura 6.8 - Espectro de RMN de 1H do β-D-arabinopiranosídeo de metila 6 (CD3OD,

300 MHz).

80

Tabela 6.7 - Dados do espectro de RMN de 13C de 6 (75MHz, CD3OD).

δ/ppm

Atribuição Derivado 6 Literatura

(25 MHz, D2O)37

C-1 103,1 102,8

C-4 71,9 70,9

C-2 71,4 70,4

C-3 71,8 70,8

C-5 65,0 64,05

OCH3 56,9 55,9

103.

0666

71.9

154

71.7

854

71.3

954

65.0

410

56.9

102

50.9

890

50.7

001

50.4

113

50.1

369

49.8

481

49.5

592

(ppm)0102030405060708090100110120130140

OHO

OH

OCH3

6

HO1

23

45

Figura 6.9 - Espectro de RMN de 13C do β-D-arabinopiranosídeo de metila 6 (CD3OD,

75 MHz).

81

6.2.2 Obtenção do 6-O-metanossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 7

OCH3

HO

OHO

HO

4

OCH3R2

R1

O

MsO

7 R1= OH; R2= OH 8 R1= OMs; R2= OH9 R1= OH; R2= OMs

Em um balão de fundo redondo foram solubilizados 8,05 g (49,1 mmol) de α-D-

arabinofuranosídeo de metila 4 em 8 mL de piridina. Adicionaram-se, lentamente, sob

banho de gelo, 4,6 mL (59,5 mmol) de cloreto de metanossulfonila. A mistura foi

mantida sob agitação magnética por 24 h. Análises por intermédio de CCD (eluente:

acetato de etila; revelado em solução etanólica de H2SO4 20% v/v, seguido por

aquecimento), indicaram que a reação não evoluía. Adicionaram-se, então, mais 1,2 mL

(15,5 mmol) de cloreto de metanossulfonila e 5 mL de piridina mantendo a mistura sob

agitação magnética a temperatura ambiente por 24 horas adicionais. O excesso de

piridina foi eliminado por destilação sob pressão reduzida em evaporador rotatório. O

resíduo obtido foi submetido à CCS (eluente: acetato de etila/hexano). Foram obtidos os

derivados mesilados 7, 8, 9.

Observação: Os compostos 8 e 9 possuem o mesmo Rf (eluente: acetato de etila) e,

portanto, não foram isolados. Todavia pela análise dos espectros de RMN de 1H e de 13C pode-se verificar uma mistura desses dois derivados dimesilados.

Rendimento: 23,5% (2,37 g; 9,8 mmol)

Aspecto Físico: óleo

FM: C7H14O7S

MM: 242g/mol OCH3

HO

OH

O1

23

4

5

7

OS

O

O

CH3

[α]D: +0,25 (c 0,40; MeOH)

82

Tabela 6.8 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do mesilato 7


Deformação O-H 3396

Deformação axial de C-H alifático 2937

Deformação axial S=O 1346

Deformação axial de C-O álcoois e éteres 1171

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

60

70

80

90

Tran

smitâ

ncia

%


Figura 6.10 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) de 7

Tabela 6.9 - Dados do espectro de RMN de 1H de 7 (CDCl3, 300 MHz).

Atribuição δ/ppm M

H-1 4,89 s

H-2 e H-4 4,49-4,36 m

OH, H-3 e H-5 ou H-5’ 4,21-3,98 m

H-5 ou H-5’ 3,80-3,78 m

OH 3,71 sl

OCH3 3,41 s

SCH3 3,11 s

83

Figura 6.11 - Espectro de RMN de 1H de 7 (CDCl3, 300 MHz).

Tabela 6.10 - Dados do espectro de RMN de 13C de 7 (CDCl3, 75 MHz)

Atribuição δ/ppm Atribuição δ/ppm

C-1 108,8 C-5 69,1

C-4 82,1 OCH3 55,3

C-3 80,9

C-2 77,5

SCH3 37,7

Figura 6.12 - Espectro de RMN de 13C de 7 (CDCl3, 75 MHz).

84

6.2.3 Obtenção do 6-O-p-toluenossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 11

OCH3HO

OHO

HO

4

OCH3HO

OHO

TsO

11

Em balão de fundo redondo foram adicionados 3,06 g (18,7 mmol) do α-D-

arabinofuranosídeo de metila 4 em 15 mL de piridina. Após completa solubilização em

banho de gelo, foram adicionados lentamente 3,9 g (20,4 mmol) de cloreto de p-

toluenossulfonila. Após agitação magnética a temperatura ambiente por 24 h análises

por CCD (eluente: acetato/hexano 8:2, revelador: solução etanólica de H2SO4 20% v/v,

seguido por aquecimento) indicaram o término da reação. Em seguida, foi realizada uma

extração líquido-líquido em acetato de etila/água e o solvente da fase orgânica foi

removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por CCS (eluente:

hexano/acetato de etila), fornecendo o composto tosilado 11.

Rendimento: 56% (3,33 g; 10,5 mmol)


FM: C13H18O7S

MM: 318 g/mol OCH3

HO

OHO

O

11

S

O

O

H3C

1

234

56

78

9

10

[α]D: +3,0 (C 0,69; CH2Cl2)

Tabela 6.11 - Dados do espectro no IV (KRS-5) de 11



Deformação axial de C-H alifático 2925

Deformação axial S=O 1396

Deformação angular C-H aromático 863 e 665

85

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000

20

40

60

80

100

120

Tran

smitâ

ncia

%


Figura 6.13 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) composto 11

Tabela 6.12 - Dados do espectro de RMN de 1H de 11 (CDCl3, 300 MHz)

Atribuição δ/ppm M J(Hz)

H-7 e H-7’ 7,80 d 6,0 (J7,8)

H-8 e H-8’ 7,35 d 6,0 (J8,7)

H-1 4,81 s ---

H-2, H-3, H-4 e H-5 ou H-5’ 4,22-4,05 m ---

H-5 ou H-5’ 3,95-3,92 m ---

OCH3 3,34 s ---

H-10 2,44 s ---



C-9 145,3 C-2, C-3 e C-4 82,3, 80,7 e 77,6

C-6 132,5 C-5 69,4

C-7 e C-8 130,0 e 128,1 OCH3 55,2

C-1 108,8 C-10 21,7

86

Figura 6.14 - Espectro de RMN de 1H do derivado tosilato 11 (CDCl3, 300 MHz).

Figura 6.15 - Espectro de RMN de 13C do derivado tosilado 11 (CDCl3, 75 MHz).

87

6.2.4 Obtenção dos amino-álcoois (12-15) e do anidro açúcar 16 derivados da D-

arabinose

OCH3

HO

OH

O

R

OCH3

HO

OH

O

11

OCH3

HO

O

O

16


12-15

TSO

Em um balão de fundo redondo acoplado a um condensador de refluxo,

solubilizaran-se, em diferentes reações, os amino-álcoois comerciais 2-amino-etanol, 3-

amino-propanol, 2-amino-2-metil-propanol ou dietanolamina (Tabela 6.11) em etanol (3

mL). Em seguida acrescentou-se o composto tosilado 11. A mistura foi aquecida sob

refluxo e agitação magnética. Acompanhou-se o desenvolvimento da reação por CCD

(eluentes: acetato de etila/hexano 9:1 v/v e diclorometano/metanol/NH4OH 8:1,5:0,5;

reveladores: UV e solução etanólica de H2SO4 20%, seguido de aquecimento). Após o

término da reação o etanol foi eliminado por destilação sob pressão reduzida em

evaporador rotatório e o resíduo obtido foi purificado por CCS (eluente: acetato de

etila/metanol), fornecendo os amino-álccois 12-15 e o anidro açúcar 16.

Tabela 6.14. Condições de reação e dados físico-químicos dos compostos 12 a 15.

12 13 14 15

Tosilato 11 (g/ mmol) 0,63/2,0 0,55/1,7 0,32/1,0 0,32/1,0

Amino-álcool (g; mmol) 0,26; 4,0 0,29; 3,9 0,20; 2,3 0,24; 2,3

Tempo de reação 24h 24h 48h 36h

Quantidade (g; mmol) 0,4; 1,8 0,3; 1,3 0,05; 0,4 0,12; 0,5

Rendimento 89% 78% 25% 27%

F.M. C8H17NO5 C9H19NO5 C10H21NO5 C10H21NO6

M.M 207g/mol 221g/mol 235g/mol 251g/mol

Aspecto físico Óleo óleo óleo óleo

[α]D (MeOH) +37,3 (c 0,50) +38,7 (c 0,50) +57,4 (c 0,50) +34,2 (c 0,59)

Anidro açúcar 16

(g; mmol; %)

0,01; 0,1; 4

0,05; 0,4; 21

0,07; 0,5; 45

0,17; 1,1; 60

88

Tabela 6.15 - Dados do espectro no IV (KRS-5) dos compostos 12 a 15

ν (cm-1)

Atribuição 12 13 14 15

Deformação O-H e/ou N-H 3390 3280 3332 3388

Deformação C-H alifático 2937 2950 2931 2941

Deformação angular N-H 1624 1650 1638 1620

Deformação axial C-O-C 1067 1050 1073 1032

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50050

60

70

80

90

100

110

120

130

OCH 3

HO

OHO

HN

12

1

2

34

5HO

6

7

Tran

smita

ncia

(%)


Figura 6.16 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)

do composto 12.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

60

70

80

90

100

OCH3

HO

OH

OHN

13

1

2

34

5

6

7HO

8

Tran

smita

ncia

%



do composto 13.

89

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

20

30

40

50

60

70

OCH3

HO

OHO

HN

HO1

23

4

56

7

8

14Tr

ansm

itânc

ia (%

)



do composto 14.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

84

86

88

90

92

94

96

98

OCH3

HO

OHO

N

1

23

4

57

6HO

HO

15

Tran

smitâ

ncia

%



do composto 15.

90

Tabela 6.16a – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 12 e 13 (300 MHz, CD3OD).

Amino-álcool 12 Amino-álcool 13

Hidrogênio δ M J (Hz) δ M J (Hz)

H-1 4,69 s --- 4,63 s ---

H-2 3,85 sl --- 3,79 sl ---

H-3 3,52-3,65 m --- 3,58 sl ---

H-4 3,93 sl --- 3,88 sl ---

H-5 2,82-2,86 m --- 2,77 m ---

H-5’ e H-6 2,69-2,75 m --- 2,61-2,69 m ---

H-7 3,52-3,65 m --- 1,61 t 6,0 (J7,8)

H-8 --- --- --- 3,50 t 6,0(J8,7)

OH e/ou NH --- --- --- 3,17-3,22 m ---

OCH3 3,29 s --- 3,17-3,22 m ---

Tabela 6.16b – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 14 e 15 (300 MHz, CD3OD).


Hidrogênio δ M J (Hz) δ M J (Hz)

H-1 4,66 s --- 4,59 s ---

H-2 3,80 s --- 3,76 sl ---

H-3 3,65 sl --- 3,32-3,56 m ---

H-4 3,93 sl --- 3,83 sl ---

H-5 2,86-2,91 m --- 2,90 sl ---

H-5’ 2,73-2,75 m --- 2,59-2,63 m ---

H-6 --- --- --- 2,59-2,63 m ---

H-7 1,01 s --- 3,32-3,56 m ---

H-8 3,23-3,29 m --- --- --- ---

OH e/ou NH 3,23-3,29 m --- 3,32-3,56 m ---

OCH3 3,23-3,29 m --- 3,20 s ---

OCH3

HO

OH

OHN

12

1

2

34

5HO

6

7

OCH3

HO

OH

OHN

13

1

2

34

5

6

7HO

8

OCH3

HO

OH

O

HN

HO1

2

34

5

6

7

8

14

OCH3

HO

OH

O

N

1

2

34

57

6

HO

HO

15

91

Figura 6.20 - Espectro de RMN de 1H de 5-desoxi-5-(2-hidroxi-etilamino)-α-D-

arabinofuranosídeo de metila 12 (CD3OD, 300 MHz).

Figura 6.21 - Espectro de RMN de 1H de 5-desoxi-5-(3-hidroxi-n-propilamino)-α-D-


1.07

01

0.98

131.

0014

3.06

25

3.09

18

0.91

612.

1002

Inte

gral

4.86

714.

6886

3.93

443.

8481

3.64

763.

6374

3.61

033.

5928

3.53

863.

5189

3.29

143.

2431

3.21

02

2.86

052.

8188

2.75

302.

7281

2.71

352.

6945

1.88

54

1.22

26

0.83

49

(ppm)

0.01.02.03.04.05.06.07.0

OCH3

HO

OH

OHN

12

1

2

34

5HO

6

7

92

Figura 6.22 - Espectro de RMN de 1H de 5-desoxi-5-(1,1-dimetil-2-hidroxi-etilamino)-

α-D-arabinofuranosídeo de metila 14 (CD3OD, 300 MHz).

Figura 6.23 - Espectro de RMN de 1H de 5-desoxi-5-(dietanolamino)-α-D-


93

Tabela 6.17a – Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 12 e 13 (75 MHz, CD3OD).


Atribuição δ (ppm) δ (ppm)

C-1 110,9 110,9

C-2 83,1 83,1

C-3 81,1 81,2

C-4 83,4 84,0

C-5 52,2* 52,6*

C-6 52,1* 48,3*

C-7 60,6 32,9

C-8 --- 61,5

OCH3 55,5 55,4

*δ e atribuição intercambiáveis

Tabela 6.17b – Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 14 e 15 (75 MHz, CD3OD).



C-1 111,1 110,7

C-2 82,4 83,1

C-3 81,0 81,6

C-4 84,1 83,4

C-5 45,0 53,5

C-6 57,2 58,6

C-7 22,7 60,8

C-8 68,1 ---

OCH3 55,4 55,4

OCH3

HO

OH

OHN

12

1

2

34

5HO

6

7

OCH3

HO

OH

OHN

13

1

2

34

5

6

7HO

8

OCH3

HO

OH

O

HN

HO1

2

34

5

6

7

8

14

OCH3

HO

OH

O

N

1

2

34

57

6

HO

HO

15

94

Figura 6.24 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 12 (CD3OD, 75 MHz).

110.

9298

84.0

373

83.1

507

81.2

065

61.5

153

55.3

871

52.6

341

50.0

055

49.7

255

49.4

455

49.1

500

48.8

700

48.5

901

48.3

256

32.8

962

(ppm)0102030405060708090100110120130140150

50.0

055

49.7

255

49.4

455

49.1

500

48.8

700

48.5

901

48.3

256

(ppm)47.247.648.048.448.849.249.650.050.450.851.251.6

7

6

OCH3

HO

OHO 1

23

4

5

13

HNHO

8


110.

9470

83.3

774

83.0

597

81.0

667

62.5

954

61.6

567

60.6

169

55.4

611

52.2

406

52.0

817

49.9

876

49.7

132

49.4

388

49.1

500

48.8

612

48.5

868

48.2

979

(ppm)0102030405060708090100110120

O C H 3 HO

O H O

HN

1 2

1

2 3 4

56

7HO

95


110.

7393

83.4

129

83.1

019

81.5

777

60.8

302

58.6

372

55.3

556

53.4

892

50.1

143

50.0

054

49.7

255

49.4

455

49.1

500

48.8

700

48.5

901

48.3

101

21.9

169

(ppm)0102030405060708090100110120130

OCH3

HO

OHO

N

1

23

4

57

6HO

HO

15


96

2,5-anidro-α-D-arabinofuranosídeo de metila 16


FM: C6H10O4

MM: 146 g/mol OCH3

HO

OO

16 [α]D: -11 (c 0,84, MeOH)

Tabela 6.18 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do anidro-açúcar 16



Deformação C-H alifático 2918

Deformação axial C-O-C 1032

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50030

40

50

60

70

OCH3

HO

O

O1

2

34

5

16

Tran

smitâ

ncia

%



do anidro-açúcar 16.

97

Tabela 6.19 - Dados do espectro de RMN de 1H de 16 (CD3OD, 300 MHz)


OCH3 3,34 s ---

H-5 3,56 d 8,0(J5,5’)

H-5’ 3,82 d 8,0(J5’,5)

OH 3,99 s ---

H-3 4,19 s ---

H-2 4,35 s ---

H-4 4,59 sl ---

H-1 4,84 s ---

1.30

11

0.87

80

0.99

981.

0403

0.94

36

1.09

73

1.07

922.

9672

Inte

gral

4.87

094.

8352

4.59

43

4.34

604.

1930

3.98

793.

8303

3.80

37

3.57

843.

5509

3.41

993.

3412

3.30

27

1.28

20

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

OCH3

HO

O

O1

23

4

5

16

Figura 6.29 - Espectro de RMN de 1H do composto 16 (CD3OD, 300 MHz).

Tabela 6.20 - Dados do espectro de RMN de 13C de 16 (CD3OD, 75 MHz).


C-1 107,9 C-4 80,7

C-2 75,0 C-5 72,7

C-3 77,3 OCH3 56,5

98

107.

8775

80.6

911

77.3

162

75.0

299

72.7

125

56.5

065

50.0

054

49.7

255

49.4

299

49.1

500

48.8

700

48.5

901

48.2

946

(ppm)0102030405060708090100110120130140

OCH3

HO

O

O1

23

4

5

16

Figura 6.30 - Espectro de RMN de 13C do composto 16 (CD3OD, 75 MHz).

6.2.5 Obtenção dos amino-álcoois 18-21 e 22 derivados da D-galactose

O

O

O

O

O

I

O

O

O

O

O

R

18: R= NHCH2CH2OH 19: R= NHCH2CH2CH2OH 20: R= NHC(CH3)2CH2OH 21: R= N(CH2CH2OH)2

18-2117

22

O

O

O

O

O

N

O

OO

O

O

OH


solubilizaram-se, em diferentes reações, os amino-álcoois comerciais 2-amino-etanol, 3-

amino-propanol, 2-amino-2-metil-propanol ou dietanolamina (Tabela 6.18) em etanol (3

mL). Posteriormente foi acrescentado o intermediário iodado 17 (0,74g; 2 mmol.),

previamente preparado por nosso grupo de pesquisa(16,33). A mistura foi aquecida sob

refluxo e agitação magnética. Acompanhou-se o desenvolvimento da reação por CCD

(eluente: diclorometano/metanol 9,5:0,5 v/v; reveladores iodo e solução etanólica de

H2SO4 20%, seguido de aquecimento).

99

Após o término da reação o etanol foi eliminado por destilação sob pressão

reduzida em evaporador rotatório e o resíduo formado foi solubilizado em

diclorometano e lavado 3 vezes com água destilada. Após secagem em sulfato de sódio,

a fase orgânica foi evaporada em evaporador rotatório e o resíduo obtido foi submetido

à CCS (diclorometano/metanol), sendo obtidos os amino-álcoois 18-21 e 22.

OBS: Apenas nas reações utilizando-se como nucleófilos os amino-álcoois 2-

amino-etanol e 3-amino-propanol foi observada a formação de subprodutos com Rf

superior aos produtos de interesse. Entretanto, somente na reação utilizando-se o 3-

amino-propanol foi isolado o subproduto formado, sendo este o composto 22.


18 19 20 21

Amino-álcool (g/mmol) 0,24/4,0 0,30/4,0 0,46/5,0 0,53/5,0

Tempo de reação 72h 72h 6 dias 6 dias

Quantidade de produto

(g; mmol)

0,51; 1,5 0,43; 1,4 0,49; 1,5 0,51; 1,5

Rendimento 70% 68% 74% 73%


M.M (g/mol) 303 317 331 347

Aspecto físico sólido óleo sólido óleo

F.F 85,7- 87,9 ºC --- 78,5-79,6 ºC ---

F.F. lit.16 85,5-87,5 ºC --- --- ---

[α]D (CH2Cl2) -54,6 (c 0,6) -33,6 (c 0,5) -60,5 (c 0,6) -47,8 (c 0,5)

[α]D lit.(CH2Cl2)16 - 54,5 (c 0,46) --- --- ---

Tabela 6.22 - Dados do espectro no IV dos compostos 18 a 21

ν (cm-1)


Deformação O-H e/ou N-H 3312; 3175 3305 3294; 3211 3417

Deformação C-H alifático 2988; 2928 2985; 2933 2910; 2871 2983; 2931


100

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000

20

40

60

80

O

O

O

O

O

HN

18

12

3

4 56

7

8

OH

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 6.31 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr)

do amino-álcool 18.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

40

60

80

100

120

O

O

O

O

O

HN

19

12

3

45

6

7

8 OH

9

Tran

smitâ

ncia

(%)




101

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

0

20

40

60

80

O

O

O

O

O

HN

20

12

3

45

6

7

8

OH

9

Tran

smitâ

ncia

(%)




4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020

30

40

50

60

70

80

O

O

O

O

O

N

21

12

3

45

6

7

8

OHHO

Tran

smitâ

ncia

(%)




102

Tabela 6.23a – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 18 e 19 (300 MHz, CDCl3).


Hidrogênio δ (ppm) M J (Hz) δ (ppm) M J (Hz)

H-1 5,52 sl --- 5,50 d 4,8(J1,2)

H-2 4,30 sl --- 4,28 sl ---

H-3 4,59 d 7,6(J3,4) 4,57 d 7,9(J3,4)

H-4 4,19 d 7,6(J4,3) 4,15 d 7,9(J4,3)

H-5 3,88 sl --- 3,87 sl ---

H-6 2,91 dd 9,0(J6,5)

12,1(J6,6’) 2,76-2,88 m ---

H-6’ 2,79 sl --- 2,76-2,88 m ---

H-7 2,79 sl --- 3,06 sl ---

H-8 3,63 sl --- 1,68 sl ---

H-8’ --- --- --- --- --- ---

H-9 --- --- --- 3,77 m ---

CH3 (ISOP) 1,32; 1,44; 1,53 sl --- 1,31; 1,43; 1,50 s ---

NH e/ou OH 2,58 sl --- 2,76-2,88 m ---

1.00

00

0.97

49

0.98

940.

9754

0.98

66

1.98

90

0.90

872.

9373

2.39

96

3.00

773.

0583

6.12

30

Inte

gral

7.26

71

5.51

95

4.60

144.

5765

4.30

224.

1983

4.17

27

3.88

30

3.62

77

2.95

112.

9109

2.88

092.

7858

2.58

46

1.52

681.

4376

1.32

051.

2371

1.09

230.

8648

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5

O

O

O

O

O

HN

18

12

3

4 56

7

8

OH

Figura 6.35 - Espectro de RMN de 1H de 6-desoxi-6-(2-hidroxi-etilamino)-1,2:3,4-di-

O-isopropilideno-α-D-galactopiranose 18 (CDCl3, 300 MHz)

O

O

O

O

O

HN

18

12

3

45

6

7

8

OH

O

O

O

O

O

HN

19

12

3

45

6

7

8 OH

9

103

0.99

98

0.99

58

1.05

321.

0137

1.02

921.

9760

1.97

25

4.09

50

2.14

582.

8104

3.23

316.

3098

Inte

gral

7.26

93

5.51

005.

4939

4.58

544.

5619

4.28

324.

1655

4.13

913.

8655

3.77

343.

7573

3.05

722.

8765

2.85

902.

8158

2.80

052.

7595

1.68

131.

4998

1.42

741.

3133

1.30

381.

2306

1.08

51

(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

O

O

O

O

O

HN

19

12

3

4 56

7

8 OH

9

Figura 6.36 - Espectro de RMN de 1H de 6-desoxi-6-(3-hidroxi-propilamino)-1,2:3,4-

di-O-isopropilideno-α-D-galactopiranose 19 (CDCl3, 300 MHz).

Tabela 6.23b – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 20 e 21 (300 MHz, CDCl3)



H-1 5,52 d 3,9(J1,2) 5,50 d 4,8(J1,2)

H-2 e H-4 4,23-4,31 m --- 4,21-4,28 m ---

H-3 4,59 d 7,7(J3,4) 4,58 d 6,6(J3,4)

H-5 3,80 sl --- 3,87 sl ---

H-6 2,82 dd 8,8(J6,5)

10,5(J6,6’) 3,21 sl ---

H-6’ 2,61-2,63 m --- 3,21 sl ---

H-7 --- --- --- 2,62-2,72 m ---

H-8 3,34 d 10,3(J8,8’) 3,58 sl ---

H-8’ 3,23 d 10,3(J8’,8) --- --- ---

H-9 1,06 s --- --- --- ---

CH3 (ISOP) 1,31; 1,44; 1,53 s --- 1,31; 1,41; 1,51 s ---

NH e/ou OH 2,58 sl --- 2,76-2,88 m ---

O

O

O

O

O

HN

20

12

3

45

6

7

8

OH

9

O

O

O

O

O

N

21

12

3

45

6

7

8

OHHO

104

0.99

99

0.95

30

1.96

90

0.91

88

0.90

330.

9351

1.00

101.

0390

1.63

49

3.12

323.

0524

6.47

44

6.34

50

Inte

gral

7.26

71

5.52

315.

5100

4.60

364.

5780

4.30

814.

2517

4.22

61

3.80

48

3.36

153.

3256

3.24

663.

2115

2.85

092.

8158

2.78

652.

6343

2.61

022.

2847

1.52

681.

4405

1.33

001.

3154

1.05

64

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

O

O

O

O

O

HN

20

12

3

4 56

7

8

OH

9

Figura 6.37 - Espectro de RMN de 1H de 6-desoxi-6-(1,1-dimetil-2-hidroxi-etilamino)-

1,2:3,4-di-O-isopropilideno-α-D-galactopiranose 20 (CDCl3, 300 MHz).

0.97

66

1.02

16

2.17

56

0.96

05

4.08

07

2.99

90

4.59

65

3.40

122.

7031

7.07

35

Inte

gral

7.27

00

5.51

515.

4990

4.58

824.

5663

4.28

394.

2408

4.21

524.

0901

4.06

673.

8662

3.57

87

3.21

30

2.72

502.

6848

2.62

48

2.00

23

1.50

851.

4149

1.30

511.

2891

1.21

441.

0696

0.83

77

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

O

O

O

O

O

N

21

12

3

4 56

7

8

OHHO

Figura 6.38 - Espectro de RMN de 1H de 6-desoxi-6-(dietanolamino)-1,2:3,4-di-O-

isopropilideno-α-D-galactopiranose 21 (CDCl3, 300 MHz).

105

Tabela 6.24a – Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 18 e 19 (75 MHz, CDCl3)



C-1 96,6 96,5

C-2, C-3 e C-4 70,7; 71,0; 72,1 70,7; 71,0; 72,1

C-5 66,9 66,8

C-6 51,1 49,5

C-7 49,2 49,4

C-8 60,8 30,7

C-9 --- 64,2

C(CH3) 109,4; 108,7 109,5; 108,8

CH3 (ISOP) 23,2; 25,3; 25,1; 24,5 26,2; 26,1; 25,1; 24,5

109.

4420

108.

7421

96.5

479

77.6

500

77.2

300

76.7

945

72.0

817

70.9

929

70.6

974

66.9

022

60.8

051

51.0

684

49.1

864

26.2

289

26.1

512

25.3

423

25.0

624

24.5

180

(ppm)0102030405060708090100110120130140

O

O

O

O

O

HN

18

12

3

4 56

7

8

OH

Figura 6.39 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 18 (CDCl3, 75 MHz).

O

O

O

O

O

HN

18

12

3

45

6

7

8

OH

O

O

O

O

O

HN

19

12

3

45

6

7

8 OH

9

106

109.

4710

108.

8023

96.4

844

77.6

499

77.2

300

76.7

945

72.0

976

70.9

778

70.7

445

66.7

941

64.1

812

49.4

993

49.4

371

30.6

493

26.2

012

26.1

234

25.0

814

24.4

748

(ppm)0102030405060708090100110120130140

O

O

O

O

O

HN

19

12

3

4 56

7

8 OH

9


Tabela 6.24b– Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 20 e 21 (75 MHz, CDCl3).



C-1 96,5 96,6

C-2, C-3 e C-4 70,7; 70,9; 72,0 70,5; 71,0; 72,7

C-5 68,0 66,3

C-6 42,0 54,3

C-7 54,0 57,4

C-8 67,88 59,6

C-9 24,6 ---

C-10 23,6 ---

C(CH3) 109,5; 108,8 109,4; 108,9

CH3 (ISOP) 26,3; 25,4; 25,1; 24,9 26,1; 25,0; 24,6

O

O

O

O

O

HN

20

12

3

45

6

7

8

OH

9

10O

O

O

O

O

N

21

12

3

45

6

7

8

OHHO

107

109.

4576

108.

8354

96.5

168

77.6

500

77.2

300

76.8

100

72.0

039

70.9

462

70.7

129

68.0

532

67.8

821

53.9

925

42.0

161

26.2

289

26.1

356

25.4

046

25.0

935

24.8

757

24.5

958

23.6

159

(ppm)0102030405060708090100110120130140

O

O

O

O

O

HN

20

12

3

4 56

7

8

OH

9


109.

4400

108.

8801

96.6

089

77.6

655

77.2

300

76.8

101

72.0

665

70.9

622

70.5

267

66.2

963

59.6

086

57.4

468

54.2

740

38.2

701

31.3

801

29.8

093

26.0

611

24.9

568

24.6

302

(ppm)0102030405060708090100110120130140

O

O

O

O

O

N

21

12

3

4 56

7

8

OHHO


108

N,N-Bis-(6-desoxi-1,2:3,4-di-O-iosopropilideno-α-D-galactopiranos-6-il)-3-hidroxi-

propilamina 22

Rendimento: 12% (0,13 g; 0,24 mmol)

Tempo de reação: 72h


FM: C27H45NO11

MM: 559g/mol 22

O

O

O

O

O

N

O

OO

O

O

OH

[α]D: -69,5 (c 0,5; CH2Cl2)

Tabela 6.25 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do amino-álcool 22



Deformação C-H alifático 2983; 2935


4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020

40

60

80

100

120

22

O

O

O

O

O

N

O

OO

O

O

OH

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 6.43 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) do amino-

álcool 22.

109



H-1 5,49 d 4,8 (J1,2)

H-3 4,54 d 4,5 (J3,4)

H-2 e H-4 4,23-4,20 m ---

H-5 3,92 sl ---

H-9 3,71 sl ---

OH 3,17 sl ---

H-6 e H-7 2,63-2,83 m ---

H-8 1,64-1,73 m ---

CH3 (ISOP) 1,33; 1,44; 1,55 s ---

1.00

00

0.97

88

2.09

11

0.90

70

0.92

14

0.60

02

2.80

86

1.05

762.

9716

3.04

176.

1220

Inte

gral

7.26

91

5.49

375.

4776

5.27

21

4.55

014.

5252

4.23

264.

2048

3.92

54

3.70

66

3.17

12

2.83

172.

8039

2.78

712.

6708

2.64

882.

6262

1.68

761.

6006

1.50

621.

3987

1.28

75

-0.0

410

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

H-9H-8

H-6 e H-7

OH

22

O

O

O

O

O

N

O

OO

O

O

12

3

4 5

6

78

9 OH

H-1H-3

H-2 e H-4

H-5

CH3(ISOP)

Figura 6.44 - Espectro de RMN de 1H do composto 22 (CDCl3, 300 MHz).

110

Tabela 6.27 - Dados do espectro de RMN de 13C de 22 (CDCl3, 75 MHz).


C(CH3) 109,1; 108,5 C-9 62,4

C-1 96,6 C-6 54,7

C-4 72,0 C-7 53,9

C-3 70,9 C-8 29,1

C-2 70,6

C-5 65,9

CH3 (ISOP) 26,2; 25,2;

25,0; 24,4

109.

0667

108.

5068

96.5

622

77.6

499

77.2

300

76.7

945

72.0

042

70.8

844

70.6

200

65.9

075

62.3

770

54.6

628

53.9

629

29.0

472

26.2

166

26.0

922

25.2

368

25.0

190

24.3

969

(ppm)0102030405060708090100110120130140

C-9 C-7

C-6

C-8

C-1

22

O

O

O

O

O

N

O

OO

O

O

12

3

4 5

6

78

9 OH

C(CH3)2

C-4, C-3 e C-2

C-5CH3(ISOP)

Figura 6.45 - Espectro de RMN de 13C do composto 22 (CDCl3, 75 MHz).

111

5.2.6 Obtenção dos amino-álcoois (24-27) e do anidro açúcar 28 derivados da D-

glicose

OHO

HO

OCH3

OH

OTs

OHO

HO

OCH3

OH

R

O

HO

O

OCH3

OH

2324-27 28



solubilizaram-se, em diferentes reações, os amino-álcoois comerciais 2-amino-etanol, 3-

amino-propanol, 2-amino-2-metil-propanol ou dietanolamina (Tabela 6.25) em etanol

(3mL). Posteriormente foi acrescentado o composto 6-O-tosil-α-D-glicopiranosídeo de

metila 23 (0,35g; 1mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo e agitação magnética.

Acompanhou-se o desenvolvimento da reação por CCD (eluentes:

diclorometano/metanol 9,3:0,7 v/v e diclorometano/metanol/NH4OH 7:2,5:0,5;

reveladores: UV, iodo e solução etanólica de H2SO4 20%, seguido por aquecimento).

Após o término da reação, o etanol foi eliminado por destilação sob pressão reduzida

em evaporador rotatório e o resíduo obtido foi purificado por CCS (eluente:

diclorometano/metanol), fornecendo os amino-álcoois 24-27 e o anidro açúcar 28.


24 25 26 27

Amino-álcool (g/mmol) 0,16/2,5 0,17/2,3 0,19/2,1 0,24/2,3

Tempo de reação 42h 42h 72h 4 dias

Quantidade de produto

(g; mmol)

0,19; 0,8 0,16; 0,6 0,13; 0,5 0,10; 0,4

Rendimento 79% 62% 50% 37%


M.M (g/mol) 237 251 265 281

Aspecto físico óleo óleo sólido óleo

F.F --- --- 98,0-99,6ºC ---

[α]D (MeOH) +55 (c 0,20) +128,1 (c 0,50) +92,3 (c 0,33) +28,2 (c 0,36)

Anidro açúcar 28

(g; mmol; %)

0,004; 0,02; 2 0,009; 0,05; 5 0,04; 0,25; 25 0,08; 0,5; 46

112

Tabela 6.29 - Dados do espectro no IV (KBr ou KRS-5) dos compostos 24 a 27

ν (cm-1)


Deformação axial O-H e/ou N-H 3350 3361 3541; 3263 3384

Deformação C-H alifático 2916; 2846 2920; 2840 2970; 2906 2904; 2842


4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020

40

60

80

100

120

OHO

HO

OCH3

OH

HN

24

OH

12

3

45

6

78

Tran

smitâ

ncia

(%)

Número de Onda (Cm-1)

Figura 6.46 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) do

amino-álcool 24.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000

20

40

60

80

100

120

OHO

HO

OCH3

OH

HN

25

12

3

45

6

78

OH

9

Tran

smitâ

ncia

(%)



amino-álcool 25.

113

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

10

20

30

40

50

60

70

OHO

HO

OCH3

OH

HN

26

12

3

45

6

7

8

9

OH

Tran

smitâ

ncia

(%)




4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50040

60

80

100

120

OHO

HO

OCH3

OH

N

27

OH

12

3

45

6

78HO

Tran

smitâ

ncia

(%)




114

Tabela 6.30a – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 24 e 25 (300 MHz, CD3OD).



H-1 4,63 sl --- 4,53 d 6,0(J1,2)

H-2, H-3 e H-5 3,53-3,63 m --- 3,44-3,52 m ---

H-4 3,53-3,63 m --- 3,00 t 9,0(J4,5)

H-6 2,68-2,72 m --- 2,52-2,61 m ---

H-6’ --- --- --- 2,82-2,87 dd 3,0(J6’,5);

12,0(J6’,6)

H-7 2,68-2,72 m --- 2,52-2,61 m ---

H-8 3,10 t 9,1(J8,7) 1,58-1,63 qui ---

H-8’ 2,96 d 12,0(J8’,8) --- --- ---

H-9 --- --- --- 3,21-3,28 m ---

OCH3 3,38 sl --- 3,21-3,28 m ---

NH e/ou OH 3,38 sl --- 1,99-2,01 m ---

1.00

00

5.37

55

5.92

99

1.34

591.

3653

4.43

80

Inte

gral

4.87

09

4.63

09

3.63

433.

5638

3.53

263.

3806

3.26

613.

1332

3.10

303.

0709

2.98

582.

9455

2.71

552.

6835

1.24

07

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

OHO

HO

OCH3

OH

HN

24

OH

12

3

45

6

78

Figura 6.50 - Espectro de RMN de 1H do 6-desoxi-6-(2-hidroxi-etilamino)-α-D-

glicopiranosídeo de metila 24 (CD3OD, 300 MHz).

OHO

HO

OCH3

OH

HN

24

OH

12

3

45

6

78

OHO

HO

OCH3

OH

HN

25

12

3

45

6

78

OH

9

115

Figura 6.51 - Espectro de RMN de 1H do 6-desoxi-6-(3-hidroxi-propilamino)-α-D-


Tabela 6.30b – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 26 e 27 (300 MHz, CD3OD).



H-1 4,64 d 3,6(J1,2) 4,52 d 6,0(J1,2)

H-2 3,28-3,40 m --- 3,45-3,52 dd 6,0(J2,1);

12,0(J2,3)

H-3 3,56-3,62 m --- 3,17-3,19 m ---

H-4 2,93 t 9,0(J4,5) 3,07 t 9,0(J4,5)

H-5 3,56-3,62 --- 3,52-3,56 m ---

H-6 2,62 dd 11,6(J6,6’) 3,24-3,28 dd 3,0(J6,5);

12,0(J6,6’)

H-6’ 2,89-2,94 dd 2,4(J6’,5);

11,6(J6’,6) 2,91-2,97 dd

3,0(J6’,5);

12,0(J6’,6)

H-7 --- --- --- 2,70 sl ---

H-8 3,28 d 9,9(J8,8’) 3,52-3,56 m ---

H-8’ --- --- --- --- --- ---

H-9 1,04 s --- --- --- ---

OCH3 3,31-3,40 m --- 3,31 s ---

NH e/ou OH 3,31-3,40 m --- --- --- ---

OHO

HO

OCH3

OH

HN

26

12

3

45

6

7

8

9

OH

OHO

HO

OCH3

OH

N

27

OH

12

3

45

6

78HO

116

1.00

00

2.00

86

4.91

541.

9700

1.04

75

0.97

18

0.96

14

5.83

90

Inte

gral

4.87

004.

6428

4.63

09

3.61

603.

5857

3.55

553.

4034

3.38

793.

3760

3.35

583.

3430

3.31

183.

2898

3.27

893.

1735

3.14

333.

1121

2.94

362.

9335

2.90

512.

8950

2.65

232.

6239

2.58

63

1.25

171.

1811

1.15

821.

1353

1.04

281.

0346

0.82

30

(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.5

OHO

HO

OCH3

OH

HN

26

12

3

45

6

7

8

9

OH

Figura 6.52 - Espectro de RMN de 1H do 6-desoxi-6-(1,1-dimetil-2-hidroxiamino)-α-D-


Figura 6.53 - Espectro de RMN de 1H do 6-desoxi-6-(dietanolamino)-α-D-


117

Tabela 6.31a – Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 24 e 25 (75 MHz, CD3OD)


Carbono δ (ppm) δ (ppm)

C-1 101,4 101,4

C-2 e C-3 73,7; 74,3 73,67; 74,4

C-4 75,0 75,1

C-5 71,2 71,1

C-6 52,5 52,2

C-7 52,0 48,2

C-8 61,5 33,1

C-9 --- 61,7

OCH3 56,0 56,0

Tabela 6.31a – Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 26 a 27 (75 MHz, CD3OD)


Carbono δ (ppm) δ (ppm)

C-1 101,4 101,6

C-2 e C-3 73,7; 74,8 73,5; 74,7

C-4 75,0 74,9

C-5 72,0 70,4

C-6 45,0 57,7

C-7 54,8 58,2

C-8 69,4 60,3

C-9 24,2; 23,1 ---

OCH3 56,0 56,4

OHO

HO

OCH3

OH

HN

24

OH

12

3

45

6

78

OHO

HO

OCH3

OH

HN

25

12

3

45

6

78

OH

9

OHO

HO

OCH3

OH

HN

26

12

3

45

6

7

8

9

OH

OHO

HO

OCH3

OH

N

27

OH

12

3

45

6

78HO

118

101.

3960

75.0

164

74.3

164

73.6

476

71.2

056

61.5

310

55.9

938

52.4

786

52.0

431

50.0

055

49.7

099

49.4

300

49.1

500

48.8

700

48.5

745

48.2

945

(ppm)0102030405060708090100110120130140150160170

OHO

HO

OCH3

OH

HN

24

OH

12

3

45

6

78


101.

3832

75.0

666

74.4

445

73.6

668

71.1

316

61.7

061

55.9

824

52.2

185

50.0

254

49.7

455

49.4

655

49.1

700

48.8

900

48.6

101

48.3

301

48.2

057

33.0

721

(ppm)0102030405060708090100110120130140

OHO

HO

OCH3

OH

HN

25

12

3

45

6

78

OH

9


119

101.

4387

75.0

144

74.7

966

73.6

924

71.9

971

69.4

465

55.9

933

54.8

112

50.0

054

49.7

099

49.4

299

49.1

500

48.8

700

48.5

745

48.2

946

44.9

974

24.1

721

23.0

679

(ppm)0102030405060708090100110120130140

OHO

HO

OCH3

OH

HN

26

12

3

45

6

7

8

9

OH


101.

6136

74.8

763

74.7

519

73.4

764

70.3

656

60.2

867

58.2

024

57.6

736

56.3

671

49.9

899

49.7

100

49.4

300

49.1

500

48.8

545

48.5

745

48.2

945

(ppm)0102030405060708090100110120

OHO

HO

OCH3

OH

N

27

OH

12

3

45

6

78HO


120

3,6-anidro-α-D-alopiranosídeo de metila


FM: C7H12O5

MM: 176g/mol

O

OH

O

OCH3

OH

28

[α]D: +53,3 (c 0,7; MeOH)

Tabela 6.32 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do anidro-açúcar 28





4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50060

70

80

90

100

110 O

OH

O

OCH3

OH

28

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 6.58 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) de 28.

121

Tabela 6.33 - Dados do espectro de RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) de 28


H-1 4,83 d 3(J1,2)

H-5 e OH 4,49 sl ---

H-4 4,13-4,15 m ---

H-6’ e H-3 4,06-4,03 m ---

H-6 3,86-3,81 dd 3(J6,5); 12(J6,6’)

H-2 3,68 sl ---

OCH3 3,45 s ---

Figura 6.59 - Espectro de RMN de 1H do composto 28 (CD3OD, 300 MHz).

122

Tabela 6.34 - Dados do espectro de RMN de 13C (CD3OD, 75 MHz) de 28

δ/ppm

Atribuição Composto 28 Literatura

(50 MHz, DMSO-d6)40

C-1 99,9 98,2

C-5 76,9 74,6

C-4 73,3 71,3

C-3 72,7 71,0

C-2 71,8 69,7

C-6 70,0 68,1

OCH3 57,8 56,2

99.8

834

76.9

118

73.2

725

72.7

748

71.7

172

70.0

375

57.7

507

50.0

054

49.7

099

49.4

299

49.1

500

48.8

545

48.5

745

48.2

946

(ppm)0102030405060708090100110120130140

O

OH

O

OCH3

OH

28

1

2

34

5

6

Figura 6.60 - Espectro de RMN de 13C do composto 28 (CD3OD, 75 MHz).

123

6.2.7 Obtenção dos amino-álcoois monoalquilados (29a e 30a) e diaquilados (29b e

30b) a partir dos cloretos de alquila correspondentes

CH3(CH2)nCl + NH2CH2CH2OH CH3(CH2)nNHCH2CH2OH + CH3(CH2)nNCH2CH2OH

n= 7 (1-cloro-octano)n= 9 (1-cloro-decano) 29a: n= 7

30a: n=929b: n=730b: n=9

(CH2)nCH3

A uma solução etanólica (10 mL) dos 2-amino-etanol foi adicionado

lentamente os haletos de alquila 1-cloro-octano ou 1-cloro-decano. A mistura foi

aquecida sob refluxo e agitação magnética por 24h e acompanhada por CCD (eluentes:

hexano/acetato de etila 9:1 v/v e diclorometano/metanol 9,5:0,5 v/v, reveladores: iodo e

ninidrina). Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo

obtido foi redissolvido em diclorometano (30 mL) e realizada a extração com solução

aquosa de bicarbonato de sódio (3x 30 mL). A fase orgânica foi concentrada em

evaporador rotatório e o resíduo obtido foi purificado por coluna cromatográfica

(eluente: diclorometano/metanol), fornecendo os amino-álcoois 29a, 29b, 30a e

30b.11,33

Tabela 5.35 - Estequiometria e rendimento dos compostos 29a, 29b, 30a e 30b

Compostos

2-amino-etanol

(g/mmol)

Haleto de alquila

(mL; mmol)

Rend. (g; mmol; %)

29a e 29b

3,0; 50

8,2; 40

1-cloro-octano

29a: 2,6; 14,8; 37

29b: 1,9; 6,7; 17

30a e 30b

3,0; 50

6,8; 40

1-cloro-decano

30a: 3,2; 15,9; 40

30b: 2,38; 7,3; 18

2-octilamino-etanol 29a


FM: C10H22NO NH

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

29a MM: 173g/mol

124

Tabela 6.36 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do amino-álcool 29a


Deformação axial NH e/ou OH 3296


Deformação angular CH2 1464

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

40

60

80

100

120

NH

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

29a

Tran

smitâ

ncia

(%)


Figura 6.61 - Espectro de absorção na regiãoo do infravermelho (KRS-5)

do amino-álcool 29a.

Tabela 6.37 - Dados do espectro de RMN de 1H de 29a (CDCl3, 300 MHz)


H-1 3,56 t 4,8 (J1,2)

H-2 2,63 t 4,8 (J2,1)

H-3 2,50 t 7,5 (J3,4)

H-4 1,39 sl ---

H-5 a H-9 1,17 s ---

H-10 0,77 t 7,0 (J10,9)

NH e/ou OH 3,82 s ---

125

1.00

020.

9970

0.92

260.

9936

1.02

295.

3080

1.55

60

Inte

gral

7.26

93

4.84

46

3.81

933.

5778

3.56

023.

5441

3.27

412.

6462

2.62

932.

6132

2.52

982.

5049

2.48

00

1.39

911.

1715

0.77

190.

7485

(ppm)01234567

NH

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

29a

Figura 6.62 - Espectro de RMN de 1H do composto 29a (CDCl3, 300 MHz).

Tabela 6.38 - Dados do espectro de RMN de 13C de 29a (75 MHz, CDCl3)

δ/ppm

Atribuição Composto 29a Literatura11

C-1 60,3 60,6

C-2 51,3 51,4

C-3 49,6 49,8

C-4 a C-9 22,5-31,7 22,7-31,9

C-10 13,9 14,1

126

77.6

641

77.2

300

76.8

104

60.2

726

51.3

165

49.6

092

31.7

402

29.5

989

29.5

410

29.4

108

29.1

937

27.2

405

26.9

945

22.5

381

13.9

292

(ppm)

0102030405060708090100110

NH

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

34

Figura 6.63 - Espectro de RMN de 13C do composto 29a (CDCl3, 75 MHz).

2-decilamino-etanol 30a

Aspecto Físico: sólido

FM: C12H27NO

MM: 201g/mol

HN

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

30a

F. F: 26,9-28,5 ºC

Tabela 6.39 - Dados do espectro no IV (KBr) dos amino-álcoois e 30a


Deformação axial NH e/ou OH 3272; 3105


Deformação angular CH2 1461

127

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000

20

40

60

80

100

HN

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

30aTr

ansm

itânc

ia (%

)



do composto 30a.

Tabela 6.40 - Dados do espectro de RMN de 1H de 30a (CDCl3, 300 MHz)


H-1 3,66 t 5,3 (J1,2)

H-2 2,76 sl ---

H-3 2,60 t 7,2 (J3,4)

H-4 1,48 sl ---

H-5 a H-11 1,25 s ---

H-12 0,87 t 7,0 (J14,13)

NH e/ou OH 2,76 s ---

128

0.99

97

2.09

311.

0709

1.04

22

8.10

93

1.82

70

Inte

gral

7.27

00

5.28

91

3.65

853.

6417

3.62

41

2.76

392.

7317

2.62

492.

6008

2.57

66

2.15

972.

0316

1.48

16

1.24

97

0.88

760.

8671

0.84

37

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

0.99

97

2.09

31

1.07

09

Inte

gral

3.65

853.

6417

3.62

41

2.76

39

2.73

17

2.62

492.

6008

2.57

66

(ppm)2.502.602.702.802.903.003.103.203.303.403.503.603.703.80

HN

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

30a

Figura 6.65 - Espectro de RMN de 1H do composto 30a (CDCl3, 300 MHz).

Tabela 6.41 - Dados do espectro de RMN de 13C de 30a (CDCl3, 75 MHz)

δ/ppm

Atribuição Composto 29a Literatura11

C-1 60,9 60,8

C-2 51,4 51,4

C-3 49,8 49,8

C-4 a C-11 22,9-32,1 22,8-32,0

C-12 14,3 14,2

129

77.6

655

77.2

300

76.8

101

60.8

683

51.3

966

49.7

947

32.0

799

30.1

825

29.7

936

29.7

625

29.5

137

27.5

074

22.8

570

14.2

874

(ppm)0102030405060708090100110120130140

HN

OH

1

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

30a

Figura 6.66 - Espectro de RMN de 13C do composto 30a (CDCl3, 75 MHz).

6.2.8 Obtenção dos iodetos 31 e 32 derivados do 1,2-dodecanodiol

CH3(CH2)9CH(OH)CH2OH Iodo, PPh3

Imidazol, Tolueno, refluxo

24h

CH3(CH2)9CH(OH)CH2I CH3(CH2)9CHCH2OH

I

+

31 32

A um balão de fundo redondo foram adicionados 10,1 g (50 mmol) do álcool

1,2-dodecanodiol juntamente com 150 mL de tolueno, 19,7 g (75 mmol) de

trifenilfosfina, 5,11 g (75 mmol) de imidazol e 19,0 g (75 mmol) de iodo. A mistura

permaneceu sob agitação magnética e refluxo por 24 h. A reação foi acompanhada por

CCD utilizando-se como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 9,5:0,5 v/v e

como reveladores iodo e UV. Após o término da reação foi realizada uma extração

utilizando-se solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (3x 100 mL). A fase

orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido à CCS

(eluente: hexano/acetato de etila) fornecendo os iodetos 31 e 32.

130

Tabela 6.42 – Dados físico-químicos de 31 e 32.

CH3(CH2)9CH(OH)CH2I

31

CH3(CH2)9CHCH2OH

I32

F.M. C12H25IO C12H25IO


Quantidade obtida do produto 4,1g (13,1 mmol) 2,1g (6,6 mmol)

Rendimento 26% 13%


Tabela 6.43 - Dados do espectro no IV (KRS-5) dos iodetos 31 e 32.

ν (cm-1)

Atribuição 31 32

Deformação axial OH 3369 3359

Estiramento C-H alifático 2922; 2853 2922; 2852

Deformação angular CH2 1466 1461

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020

40

60

80

100

120

I

OH

12

34

56

78

91012

11

31Tran

smitâ

ncia

(%)



do composto 31.

131

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

50

60

70

80

90

100

OH

I

12

34

56

78

91012

11

32

Tran

smitâ

ncia

(%)



do composto 32.

Tabela 6.44 - Dados do espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) de 31 e 32

Iodeto 31 Iodeto 32

Aribuição δ/ppm M J(Hz) δ/ppm M J(Hz)

H-1 3,39 dd 3,5(J1,2);

10,1(J1,1’)

4,18-4,27

m ---

H-1’ 3,23 dd 3,5(J1’,2);

10,1(J1’,1)

3,67-3,79 m ---

H-2 3,48-3,55 m --- 3,67-3,79 m --

H-3 1,53 t 7,5(J3,4) 1,72-1,88 m ---

H-4 a H-11 1,26 s --- 1,27 s ---

H-12 0,88 t 6,4(J12,11) 0,88 t 6,3(J12,11)

OH 2,05 sl --- 2,03 sl ---

I

OH

12

34

56

78

91012

11

31OH

I

12

34

56

78

91012

11

32

132

1.00

000.

9821

1.00

66

1.14

43

1.80

5917

.656

3.66

60

Inte

gral

7.26

99

3.55

083.

5289

3.51

723.

5084

3.49

673.

4755

3.41

333.

4016

3.37

963.

3679

3.25

973.

2370

3.22

603.

2033

2.04

46

1.55

891.

5340

1.51

281.

2626

0.90

120.

8800

0.85

66

0.00

00

(ppm)

0.01.02.03.04.05.06.07.0

1.00

00

0.98

21

1.00

66

Inte

gral

3.55

08

3.52

893.

5172

3.50

843.

4967

3.47

55

3.41

333.

4016

3.37

963.

3679

3.25

97

3.23

703.

2260

3.20

33

(ppm)

3.203.253.303.353.403.453.503.55

I

OH

12

34

56

78

91012

11

31


1.00

00

2.06

17

1.17

651.

9496

0.97

5816

.369

3.15

30

Inte

gral

7.26

98

4.26

624.

2493

4.22

894.

2194

4.19

894.

1820

3.78

923.

7680

3.74

833.

7285

3.71

243.

6883

3.67

15

2.02

921.

8836

1.86

751.

8529

1.83

611.

8215

1.80

391.

7856

1.76

881.

7505

1.72

051.

5384

1.26

550.

9041

0.88

290.

8595

0.00

07

(ppm)

012345678

OH

I

12

34

56

78

91012

11

32

1.00

00

2.06

17

Inte

gral

4.26

624.

2493

4.22

894.

2194

4.19

894.

1820

3.78

923.

7680

3.74

833.

7285

3.71

243.

6883

3.67

15

(ppm)

3.63.73.83.94.04.14.24.3


133

Tabela 6.45 - Dados do espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) de 31 e 32.

δ/ppm

Atribuição 31 32

C-1 17,0 68,8

C-2 71,2 36,4

C-3 a C-11 22,9-36,8 22,9-32,1 e 36,4

C-12 14,3 14,3

77.6

488

77.2

300

76.8

112

71.1

933

36.8

070

32.0

989

29.7

882

29.7

593

29.7

015

29.6

582

29.5

138

25.8

744

25.3

401

22.8

705

16.9

637

14.3

209

(ppm)

0102030405060708090100

I

OH

12

34

56

78

91012

11

31


134

77.6

488

77.2

300

76.8

112

68.7

666

42.2

789

36.4

152

32.0

824

29.7

572

29.5

983

29.5

116

29.0

206

22.8

680

14.3

180

(ppm)

0102030405060708090100

OH

I

12

34

56

78

91012

11

32

Figura 6.72 - Espectro de RMN de 13C do composto 32 (CDCl3, 75 MHz)

6.2.9 Obtenção das azidas 33 e 34

CH3(CH2)9CHCH2R' CH3(CH2)9CHCH2R'

33:R = OH e R'= N334: R= N3 e R'= OH

R

31: R= OH e R'= I32: R= I e R'= OH

R

Em um balão de fundo redondo solubilizou-se os iodetos 31 ou 32 em 10 mL de

DMF. A esta solução acrescentou-se azida de sódio (Tabela 6.43) e deixou-se a mistura

sob agitação magnética e à temperatura de 120º C por 15 h. O desenvolvimento da

reação foi acompanhado por CCD (eluente: hexano/acetato de etila 9:1 v/v, reveladores

UV e solução etanólica de H2SO4 20%, seguido por aquecimento). Após o término da

reação foi realizada uma extração éter etílico/água e a fase orgânica foi concentrada sob

pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por CCS (eluente: hexano/acetato de

etila 9:1 v/v) fornecendo as azidas 33 e 34.

135

Tabela 6.46 – Condições de reação e dados físico-químicos dos compostos 33 e 34.

CH3(CH2)9CHCH2N3

33

OH

CH3(CH2)9CHCH2OH

N3

34 Iodeto 2,2g; 7,05 mmol (31) 1,13g; 3,6 mmol (32)

NaN3 0,95g; 14,6 mmol 0,47g; 7,2 mmol

F.M. C12H25N3O C12H25N3O



Rendimento 99% 93%


Tabela 6.47 - Dados do espectro no IV (KRS-5) das azidas 33 e 34.

ν (cm-1)

Atribuição 33 34

Deformação axial OH 3392 3361

Deformação axial C-H alifático 2926; 2854 2928; 2855

Deformação C-N3 2100 2102

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

20

40

60

80

100

120

N3

OH

12

34

56

78

91012

11

33

Tran

smitâ

ncia

(%)



do composto 33.

136

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50040

50

60

70

80

90

100

110

OH

N3

12

34

56

78

91012

11

34

Tran

smitâ

ncia

(%)



do composto 34.

Tabela 6.48 - Dados do espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) de 33 e 34.

33 34

Atribuição δ/ppm M J(Hz) δ/ppm M J(Hz)

H-1 3,3 dd 3,5(J1,2)

12,5(J1,1’)

3,69 d 11,0 (J1,1’)

H-1’ 3,23 dd 7,4(J1’,2)

12,5(J1’,1)

3,52 dd 7,5(J1’,2)

11,0(J1,1’)

H-2 3,74 m --- 3,46-3,51 m --

H-3 1,45 sl --- 1,50 m ---

H-4 a H-11 1,25 s --- 1,26 s ---

H-12 0,87 t 6,4(J12,11) 0,88 t 6,6(J12,11)

OH 1,09 sl --- 2,35 sl ---

N3

OH

12

34

56

78

91012

11

33OH

N3

12

34

56

78

91012

11

34

137

0.83

38

0.77

091.

0703

1.09

35

1.95

7113

.764

2.71

85

Inte

gral

4.84

51

3.73

833.

7266

3.37

623.

3645

3.33

453.

3235

3.26

353.

2387

3.22

183.

1977

2.36

96

1.45

451.

2533

0.89

120.

8700

0.84

66

(ppm)

0.01.02.03.04.05.06.07.0

N

EP

A

DD

DDF

FI

N

PR

AF

LNN

P

P

N3

OH

12

34

56

78

91012

11

33

Figura 6.75 - Espectro de RMN de 1H de 1-azido-2-dodecanol 33 (CDCl3, 300 MHz).

1.00

012.

1222

1.32

22

2.19

55

16.0

78

3.23

10

Inte

gral

7.27

15

3.70

323.

6754

3.56

933.

5444

3.50

783.

4647

2.35

35

1.49

841.

2621

0.87

730.

8553

-0.0

057

(ppm)

0.01.02.03.04.05.06.07.0

OH

N3

12

34

56

78

91012

11

34

Figura 6.76 - Espectro de RMN de 1H de 2-azido-1-dodecanol 34 (CDCl3, 300 MHz).

138

Tabela 6.49 - Dados do espectro de RMN de 13C de 33 e 34 (CDCl3, 75MHz).

33 34

Atribuição δ/ppm δ/ppm

C-1 57,2 65,4

C-2 71,0 64,7

C-3 a C-11 22,8-34,5 22,8-32,1

C-12 14,2 14,3

77.6

500

77.2

300

76.8

101

70.9

775

57.2

281

34.4

577

32.0

469

29.7

139

29.6

672

29.4

650

25.6

077

22.8

081

14.2

225

(ppm)

0102030405060708090100110

N3

OH

12

34

56

78

91012

11

33


N3

OH

12

34

56

78

91012

11

33OH

N3

12

34

56

78

91012

11

34

139

77.6

499

77.2

300

76.8

101

65.3

631

64.6

632

32.0

642

30.7

422

29.8

713

29.7

313

29.7

002

29.6

069

29.4

824

29.3

580

26.1

852

22.8

413

14.2

561

(ppm)

0102030405060708090100

OH

N3

12

34

56

78

91012

11

34

Figura 6.78 - Espectro de RMN de 13C do composto 34 (CDCl3, 75 MHz)

6.2.10 Obtenção dos amino-álcoois 35 e 36 a partir das azidas 33 e 34

]

CH3(CH2)9CHCH2R' CH3(CH2)9CHCH2R'

35:R = OH e R'= NH236: R= NH2 e R'= OH

R

33: R= OH e R'=N334: R=N3 e R'= OH

R

Em um balão de fundo redondo solubilizou-se as azidas 33 ou 34 em 10 mL de

etanol e, em seguida, foi adicionado o catalisador Pd/C (Paládio em carvão ativo 10%).

A mistura permaneceu sob agitação magnética e atmosfera de hidrogênio durante 3 dias

à temperatura ambiente. A evolução da reação foi acompanhada por CCD (eluentes:

hexano/acetato de etila 9:1 v/v e diclorometano/metanol 8,5:1,5 v/v, reveladores: iodo e

solução etanólica de H2SO4 20%, seguido de aquecimento). Após o término da reação

foi realizada uma filtração para eliminar o catalisador e o filtrado foi concentrado sob

pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por CCS (eluente:

diclorometano/metanol), obtendo assim os amino-álcoois 35 e 36 (Tabela 6.50).

140

Tabela 6.50 – Condições de reação e dados físico-químicos dos compostos 35 e 36

CH3(CH2)9CHCH2NH2

35

OH

CH3(CH2)9CHCH2OH

NH2

36 Azida 1,6g; 6,9 mmol (33) 0,7g; 3,0 mmol (34)

F.M. C12H27NO C12H27NO



Rendimento 62% 48%

Estado físico sólido sólido

F.F 84,9-86,4ºC 66,7-67,4ºC

Tabela 6.51 - Dados dos espectros no IV (KBr) dos amino-álcoois 35 e 36

ν (cm-1)

Atribuição 35 36

Deformação axial OH e/ou NH 3366; 3317 3356

Deformação axial C-H alifático 3298; 2849 3922; 2853

Deformação angular N-H 1593 1568

Deformação axial C-O e/ou C-N 1080 1078

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

0

20

40

60

80 NH2

OH

12

34

56

78

91012

11

35

Tran

smitâ

ncia

(%)



do composto 35.

141

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

20

30

40

50

60

70

80OH

NH2

12

34

56

78

91012

11

36

Tran

smitâ

ncia

(%)



do composto 36.

Tabela 6.52 - Dados do espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) de 35 e 36.

35 36

Atribuição δ/ppm M J(Hz) δ/ppm M J(Hz)

H-1 2,79 d 12,5(J1,1’) 3,58 dd 3,3(J1,2);

10,5(J1,1’)

H-1’ 2,52 dd 8,3(J1’,2);

12,5(J1’,1)

3,28 dd 7,9(J1’,2);

10,5(J1’,1)

H-2 3,49 m --- 2,85 sl --

H-3 1,40 m --- 1,25 m ---

H-4 a H-11 1,24 m --- 1,25 m ---

H-12 0,86 t 6,4(J12,11) 0,87 t 6,8(J12,11)

OH e NH 2,25 sl --- 2,85 sl ---

OH

NH2

12

34

56

78

91012

11

36NH2

OH

12

34

56

78

91012

11

35

142

1.00

01

0.98

51

1.07

87

3.41

03

2.17

3415

.696

2.74

10

Inte

gral

7.27

07

5.28

39

3.50

483.

4880

2.81

282.

7762

2.54

002.

5122

2.49

832.

4705

2.24

74

1.39

811.

2437

0.88

230.

8611

0.83

84

(ppm)

0.01.02.03.04.05.06.07.0

NH2

OH

12

34

56

78

91012

11

35

Figura 6.81 - Espectro de RMN de 1H de 1-amino-2-dodecanol 35 (CDCl3, 300 MHz).

0.99

99

0.99

57

4.73

29

20.9

68

3.33

10

Inte

gral

7.27

00

6.06

01

3.60

803.

5970

3.57

293.

5619

3.30

883.

2825

3.27

373.

2474

2.85

092.

6168

1.91

45

1.36

371.

2488

1.13

541.

1120

1.08

790.

8904

0.86

920.

8465

-0.0

108

(ppm)

012345678

0.99

99

0.99

57

Inte

gral

3.60

803.

5970

3.57

293.

5619

3.30

88

3.28

253.

2737

3.24

74

(ppm)

3.203.303.403.503.603.703.80

OH

NH2

12

34

56

78

91012

11

36

Figura 6.82 - Espectro de RMN de 1H de 2-amino-1-dodecanol 36 (CDCl3, 300 MHz).

143

Tabela 6.53 - Dados do espectro de RMN de 13C de 35 e 36 (CDCl3, 75MHz).

δ/ppm

Atribuição 35 36

C-1 47,2 66,4

C-2 71,6 53,1

C-3 a C-11 22,9-35,1 22,9-34,2

C-12 14,3 14,3

77.6

488

77.2

300

76.7

967

71.6

118

47.2

183

35.0

865

32.0

969

29.9

449

29.8

294

29.6

272

29.5

261

25.9

010

22.8

681

14.2

891

(ppm)

0102030405060708090100110120

NH2

OH

12

34

56

78

91012

11

35


NH2

OH

12

34

56

78

91012

11

35OH

NH2

12

34

56

78

91012

11

36

144

77.6

655

77.2

300

76.8

101

66.3

898

53.0

767

34.1

957

32.0

961

29.9

187

29.8

099

29.7

787

29.5

299

26.2

949

22.8

734

14.3

038

(ppm)

0102030405060708090100110120

OH

NH2

12

34

56

78

91012

11

36


6.2.11 Método geral para a síntese dos amino-álcoois 38, 39 e 40

OCH3

HO

OH

O

11

TsO

OCH3

HO

OH

O

HOCH2CH2N

38-40

38: R= -(CH2)7CH339: R= -(CH2)9CH340: R= -(CH2)11CH3

R

R-NHCH2CH2OH

29a: R= (CH2)7CH330a: R= (CH2)9CH337: R= (CH2)11CH3

+

Em um balão de fundo redondo solubilizou-se, o tosilato 11 em 3 mL de etanol.

Acrescentou-se, em diferentes reações, os amino-álcoois lipofílicos 29a, 30a ou 37. A

mistura ficou sob refluxo e agitação magnética por 48 horas. A evolução da reação foi

acompanhada por CCD (eluente: diclorometano/metanol 9:1 v/v, reveladores: iodo e

solução etanólica de H2SO4 20%, seguido de aquecimento). Após o término da reação o

etanol foi eliminado por destilação em evaporador rotatório e ao resíduo foi

acrescentado solução aquosa de carbonato de potássio e diclorometano. As duas fases

foram separadas e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo

obtido foi purificado por CCS (eluente: diclorometano/metanol), sendo obtidos os

amino-álcoois 38, 39 e 40 (Tabela 6.54).

145

Tabela 6.54 – Condições de reação e dados físico-químicos dos compostos 38 a 40.

OCH3

HO

OH

O

HOCH2CH2N

38

CH2(CH2)6CH3

OCH3

HO

OH

O

HOCH2CH2N

39

CH2(CH2)8CH3

OCH3

HO

OH

O

HOCH2CH2N

40

CH2(CH2)10CH3

Amino-

álcool

0,29g; 1,7 mmol (29a) 0,34g; 1,7 mmol (30a) 0,23g; 1,0 mmol (37)

Tosilato 0,48g; 1,5 mmol 0,48g; 1,5 mmol 0,25g; 0,8 mmol

F.M. C16H33NO5 C18H37NO5 C20H41NO5

M.M. 319 g/mol 347 g/mol 375 g/mol

Produto 0,15g; 0,5 mmol 0,20g; 0,6 mmol 0,10g; 0,3 mmol

Rendiment

o

32% 39% 30%

Estado

físico

óleo óleo óleo

Tabela 6.55 - Dados do espectro no IV (KRS-5) dos compostos 38, 39 e 40.

ν (cm-1)

Atribuição 38 39 40

Deformação axial OH 3379 3375 3385

Deformação axial C-H alifático 2924; 2853 2922; 2853 2923; 2853

Deformação angular CH2 1466 1464 1466

Deformação C-O-C 1020 1024 1028

146

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

50

60

70

80

90

100

110

120

OCH3

HO

OH

O

NHO

38

1

234

5

67

89

1011

1213

1415Tr

ansm

itânc

ia (%

)



composto 38.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020

40

60

80

100

120

OCH3

HO

OH

O

NHO

1415

1

23

4

5

67

89

1011

1213

39

1617Tr

ansm

itânc

ia (%

)



do composto 39.

147

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50065

70

75

80

85

90

95

100

105

OCH3

HO

OH

O

NHO

161415

1

23

4

5

67

89

1011

1213 17

1819

40

Tran

smitâ

ncia

(%)



do composto 40.

148

5-Desoxi-5-[(N-octil)-2-hidroxi-etilamino]-α-D-arabinofuranosídeo de metila

OCH3

HO

OH

O

NHO

38

1

234

5

67

89

1011

1213

1415

Tabela 6.56 - Dados do espectro de RMN de 1H de 38 (CDCl3, 300MHz).


H-1 4,90 s ---

H-2 3,92 s ---

H-3 3,98 s ---

H-4 4,22 s ---

H-5 2,47-2,63 m ---

H-5’ e H-6 2,78-2,92 m ---

H-7 1,50 sl ---

H-8 a H-12 1,28 s ---

H-13 0,88 t 6,8 (J13,12)

H-14 2,65-2,72 sl ---

H-15 3,68 t 3,5 (J15,14)

OCH3 3,39 s ---

149

0.94

20

1.00

05

2.06

661.

8186

2.83

14

2.91

331.

9849

1.03

38

2.03

3410

.765

3.01

88

Inte

gral

7.28

29

4.89

604.

2208

3.97

503.

9194

3.69

273.

6817

3.67

003.

3949

2.91

872.

9070

2.86

902.

8580

2.81

412.

8010

2.77

972.

7183

2.69

642.

6803

2.66

562.

6495

2.62

172.

5683

2.54

132.

5149

2.47

251.

4952

1.26

700.

9034

0.88

150.

8588

0.00

00

(ppm)

01234567

OCH3

HO

OH

O

NHO

38

1

234

5

67

89

1011

1213

1415

Figura 6.88 - Espectro de RMN de 1H do amino-álcool 38 (CDCl3, 300 MHz).


Atribuição δ/ppm

C-1 109,9

C-4 87,5

C-2 79,3

C-3 78,0

C-5, C-6, C-14 e C-15 56,7-60,4

OCH3 55,2

C-7 a C-12 22,8-32,0

C-13 14,3

150

109.

8944

87.4

805

79.3

496

78.0

065

77.6

888

77.2

700

76.8

367

60.3

729

59.0

587

58.2

066

56.7

335

55.2

460

32.0

089

29.9

004

29.6

116

29.4

383

27.5

608

26.3

910

22.8

383

14.3

031

(ppm)

020406080100120

OCH3

HO

OH

O

NHO

38

1

234

5

67

89

1011

1213

1415


5-Desoxi-5-[(N-decil)-2-hidroxi-etilamino]-α-D-arabinofuranosídeo de metila

OCH3

HO

OH

O

NHO

1415

1

23

4

5

67

89

1011

1213

39

1617

151

Tabela 6.58 - Dados do espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 39.


H-1 4,91 s ---

H-2 3,92 s ---

H-3 3,97 s ---

H-4 4,24 s ---

H-5 2,50-2,55 m ---

H-5’ e H-6 3,76-3,92 m ---

H-7 1,49 sl ---

H-8 a H-14 1,26 s ---

H-15 0,88 t 6,4 (J15,14)

H-16 2,62-2,67 m ---

H-17 e OH 3,69 sl ---

OCH3 3,40 s ---

1.50

40

0.99

63

1.00

00

2.35

043.

3553

3.61

70

3.22

672.

0135

1.03

40

1.94

2120

.180

3.07

56

Inte

gral

7.27

00

5.30

514.

9079

4.23

863.

9745

3.92

333.

6980

3.68

333.

3980

2.91

742.

8669

2.85

672.

8055

2.76

092.

6694

2.64

382.

6182

2.54

952.

5224

2.49

61

1.49

171.

2583

0.90

210.

8808

0.85

82

-0.0

006

(ppm)

012345678

OCH3

HO

OH

O

NHO

1415

1

23

4

5

67

89

1011

1213

39

1617

Figura 6.90. Espectro de RMN de 1H do amino-álcool 39 (CDCl3, 300 MHz).


Atribuição δ/ppm C-1 109,9

C-4 88,0

C-2 79,2

152

C-3 77,6

C-5, C-6, C-16 e C-17 56,7-60,6

OCH3 55,2

C-7 a C-14 22,9-32,1

C-15 14,3

109.

9142

88.0

477

79.2

231

77.6

488

77.6

055

77.2

300

76.8

112

60.5

629

59.4

075

58.5

121

56.7

211

55.2

335

32.0

816

29.9

007

29.7

708

29.7

419

29.6

408

29.4

819

27.5

466

26.9

688

26.4

200

22.8

671

14.3

025

(ppm)

020406080100120140

OCH3

HO

OH

O

NHO

1415

1

23

4

5

67

89

1011

1213

39

1617

Figura 6.91. Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 39 (CDCl3, 75 MHz).

5-Desoxi-5-[(N-dodecil)-2-hidroxi-etilamino]-α-D-arabinofuranosídeo de metila

OCH3

HO

OH

O

NHO

161415

1

23

4

5

67

89

1011

1213 17

1819

40

153

Tabela 6.60 - Dados do espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) de 40.


H-1 4,73 s ---

H-2* 3,85 s ---

H-3* 3,90 s ---

H-14 4,16 s ---

H-5, H-5’, H-6 e H-18 2,38-2,80 m ---

H-7 1,42 sl ---

H-8 a H-16 1,19 s ---

H-17 0,81 t 6,6 (J18,17)

H-19 3,60 s ---

OCH3 3,33 s ---

* δ e atribuição intercanbiáveis

1.00

00

1.19

471.

9376

1.90

97

2.86

52

6.04

91

2.19

4920

.895

3.04

70

Inte

gral

5.23

48

4.83

324.

7344

4.15

653.

9012

3.84

713.

6049

3.32

623.

2589

2.79

882.

7498

2.61

082.

4696

2.38

04

1.42

211.

1851

0.82

880.

8105

0.78

86

-0.0

000

(ppm)0.01.02.03.04.05.06.07.0

OCH3

HO

OH

O

NHO

161415

1

23

4

5

67

89

1011

1213 17

1819

40


154


Atribuição δ/ppm C-1 109,9

C-4 87,6

C-2 79,3

C-3 77,8

C-5, C-6, C-18 e C-19 56,7-60,4

OCH3 55,2

C-7 a C-16 22,9-32,1

C-17 14,3

109.

8910

87.5

727

79.2

519

77.7

899

77.6

499

77.2

300

76.8

101

60.3

551

59.2

042

58.3

177

56.6

847

55.2

538

32.1

111

29.9

026

29.8

248

29.6

382

29.5

449

27.5

230

26.3

099

22.8

883

14.3

186

(ppm)0102030405060708090100110120

OCH3

HO

OH

O

NHO

161415

1

23

4

5

67

89

1011

1213 17

1819

40

Figura 6.93 - Espectro de RMN de 1H do amino-álcool 40 (CDCl3, 300 MHz).

155

6.2.12 Síntese do amino-álcool 41

OCH3

HO

OHO

11

TsO

OCH3

HO

OHO

H3C(CH2)9CH(HO)CH2HN

41

CH3(CH2)9CH(OH)CH2NH2+

35

Em um balão de fundo redondo solubilizou-se o amino-álcool lipofílico 35 em 3

mL de etanol e acrescentou-se o tosilato 11. A mistura ficou sob refluxo e agitação

magnética por 4 dias. A evolução da reação foi acompanhada por CCD (eluente:

diclorometano/metanol 9:1 v/v, reveladores: iodo e solução etanólica de H2SO4 20%,

seguido de aquecimento). Após o término da reação, o etanol foi eliminado por

destilação sob pressão reduzida em evaporador rotatório e ao resíduo foram

acrescentados solução aquosa de carbonato de potássio e diclorometano. As duas fases

foram separadas e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo

obtido foi purificado por CCS (eluente: diclorometano/metanol), sendo obtido o amino-

álcool 41 em 30% de rendimento.

5-Desoxi-5-(2-hidroxi-dodecilamino]-α-D-arabinofuranosídeo de metila


FM: C18H37NO5

MM: 347g/mol

OCH3

HO

OH

O

HN

1

23

4

5

41

1415

6789

1011

1213

1617

OH

Tabela 6.62 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do composto 41.


Estiramento O-H 3366

Estiramento C-H alifático 2922; 2852


156

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

50

60

70

80

90

100

110

OCH3

HO

OH

O

HN

1

23

4

5

41

1415

6789

1011

1213

1617

OH

Tran

smitâ

ncia

(%)



do composto 41.



H-1 4,89 d 3,1(J1,2)

H-4 4,23 s ---

H-2, H-3, H-7, OH e NH 3,71-3,98 m ---

OCH3 3,38 s ---

H-5 3,03-3,13 m ---

H-5’ e H-6 2,80-2,94 m ---

H-6’ 2,59-2,70 m ---

H-8 1,40 s ---

H-9 a H-16 1,25 s ---

H-17 0,88 t 6,1 (J17,16)

157

1.00

01

0.82

10

9.41

33

3.09

76

0.93

551.

5991

1.35

32

2.53

5318

.434

3.58

00

Inte

gral

4.89

024.

8800

4.23

043.

9788

3.93

193.

7074

3.38

263.

1265

3.07

973.

0336

2.93

632.

8829

2.83

682.

7966

2.69

792.

6679

2.62

912.

5881

2.35

922.

0366

1.67

81

1.39

651.

2546

0.90

120.

8808

0.85

73

0.00

00

(ppm)

0.01.02.03.04.05.06.0

OCH3

HO

OH

O

HN

1

23

4

5

41

1415

6789

1011

1213

1617

OH


Tabela 6.64 - Dados do espectro de RMN de 13C de 41 (CDCl3, 75MHz).

Atribuição δ/ppm Atribuição δ/ppm C-1 110,1 OCH3 56,0 e 56,2

C-4 86,2 C-5 55,2

C-2 79,9 C-6 49,7 e 49,8

C-3 78,7 C-8 a C-16 22,9-35,5

C-7 69,9 C-17 14,3

158

110.

1258

86.1

889

85.9

867

79.9

052

79.7

963

78.7

387

78.6

920

77.6

655

77.2

300

76.8

101

69.9

820

69.8

732

56.2

327

55.9

994

55.1

750

49.8

402

49.7

624

35.5

464

32.3

735

32.0

935

29.8

072

29.5

272

26.5

720

25.7

321

23.6

013

22.8

703

21.5

171

14.3

003

(ppm)

0102030405060708090100110120

OCH3

HO

OH

O

HN

1

23

4

5

41

1415

6789

1011

1213

1617

OH


159

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