diretriz incontinÊncia urinÁria de esforÇo: tratamento farmacolÓgico da insuficiÊncia...

7/30/2019 DIRETRIZ INCONTINNCIA URINRIA DE ESFORO: TRATAMENTO FARMACOLGICO DA INSUFICINCIA ESFINCTERIA

1/11

1

Projeto DiretrizesAssociao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associao Mdica Brasileira e Conselho Federalde Medicina, tem por objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar

condutas que auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidasneste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel pela conduta

a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

Autoria: Sociedade Brasileira de Urologia

Elabor ao Final: 27 de junho de 2006

Participantes: Palma PCR, Bezerra CA, Alves RS, Dambros M

Incontinncia Urinria de Esforo:Tratamento Farmacolgico da

Insuficincia Esfincteriana


2/11


2 Incontinncia Urinria de Esforo: Tratamento Farmacolgico da Insuficincia Esfincteriana

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA:Reviso da literatura.

GRAU DE RECOM ENDAO E FORA DE EVIDNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia.C: Relatos de casos (estudos no controlados).D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudosfisiolgicos ou modelos animais.

OBJETIVO:Oferecer um guia prtico, adequado realidade brasileira, destacando asmelhores evidncias disponveis relacionadas incontinncia urinria de esforo:tratamento farmacolgico da insuficincia esfincteriana.

CONFLITO DE INTERESSE:Os conflitos de interesse declarados pelos participantes da elaborao destadiretriz esto detalhados na pgina 9.


3/11

3Incontinncia Urinria de Esforo: Tratamento Farmacolgico da Insuficincia Esfincteriana


INTRODUO

A incontinncia urinria de esforo responsvel por 49%(variando de 24%a 75%) dos casos de incontinncia urinria queafetam a populao feminina entre 18 e 90 anos1(B). Vrias opesteraputicas podem ser propostas para as pacientes, desde forrosperineais, exerccios do assoalho plvico, medicamentos e trata-mento cirrgico.

Nesta diretriz, nos referimos incontinncia urinria decausa uretral, especificamente insuficincia esfincteriana.

Embora no se conhea a participao de cada problema, comoinsuficincia esfincteriana ou perda de suporte uretral, na inten-sidade da perda urinria, admite-se que toda paciente incontinen-te possua algum grau de deficincia intrnseca, portanto, postula-se que o tratamento medicamentoso tenha um papel relevante.Por essa razo, o tratamento medicamentoso fundamenta-se emdrogas utilizadas para aumentar a presso de fechamento da uretra.

A uretra constituda de msculo liso, tecido conectivo, plexosvasculares submucosos, mucosa e msculo estriado. Todos esses

componentes, em conjunto, mantm uma presso de fechamentouretral suficiente para resistir presso intravesical em repouso egarantir a continncia urinria. As mulheres com incontinnciaurinria de esforo, alm da perda de suporte uretral, apresentamdiferentes nveis de comprometimento desses componentes, prin-cipalmente na uretra mdia, onde se encontra o msculo estriado(tambm chamado rabdoesfncter), levando insuficinciaesfincteriana intrnseca.

Os medicamentos utilizados para tratamento da insuficin-cia esfincteriana intrnseca agem em diferentes componentes da

uretra e esto classificados no quadro 1. Revisamos os efeitos dosdiferentes tratamentos e verificamos quais os nveis de evidnciapara cada droga proposta e estudada.

O tratamento farmacolgico da incontinncia urinria de es-foro se baseia no conhecimento do predomnio dos receptores -adrenrgicos, 1, na uretra e no colo vesical, bem como aneuromodulao farmacolgica da norepinefrina e serotonina2(D).


4/11



O estmulo dos receptores -adrenrgicos leva

predominantemente contrao da musculatu-ra lisa. Alm disso, a neuromodulao danorepinefrina e da serotonina aumenta o tnusdo rabdoesfncter. Infelizmente, a uroseletividadedos medicamentos baixa, o que acarreta efeitosadversos que podem limitar o seu uso. A escolhado medicamento depende de vrias caractersti-cas de maior ou menor significado (Figura 1).

Medicamentos usados incluem estrogniosempregados na terapia de reposio hormonal,agonistas -adrenrgicos, antidepressivostricclicos e inibidores da recaptao da serotoninae noradrenalina. Outras drogas menos emprega-das so os antagonistas-adrenrgicos agonistasadrenrgicos 2 (Quadro 1).

ESTRGENOS

O uso de estrgenos para o tratamento daincontinncia urinria de esforo foi um assun-to controverso no passado. A dosagem ideal, avia de administrao e a durao do tratamentonunca foram claramente estabelecidos.

Figura 1

ESCOLHA TERAPUTICA

CUSTOSEvidncias

Resultados

Efeitoscolaterais

Comodidadeposolgica

Interaomedicamentosa

Disponibilidade

Outros

Quadro 1

CLASSIFICAO E LOCAL DE AO DAS PRINCIPAIS DROGAS INVESTIGADAS PARA O TRATAM ENTO

DA INCONTINNCIA URINRIA DE ESFOROM edicamento Classe Local de ao

Efedrina Agonista e adrenrgico Msculo liso uretralNorepinefrina Agonista adrenrgico Msculo liso uretralPropanolol Antagonista adrenrgico Msculo liso uretralClembuterol Agonista2 adrenrgico Msculo liso uretralImipramina Inibidor da recaptao da serotonina Msculo liso uretral e estriadoDuloxetina Inibidor da recaptao da serotonina (?)

Estrognio Hormnio Msculo estriado e SNC

Msculo liso uretral, mucosa

Maiores Menores

MECANISMODEAO

O trato genital e urinrio feminino tm umaorigem embriolgica comum e ambos so sen-sveis a mudanas nos nveis sricos doshormnios sexuais.


5/11



eleva o risco de cncer de mama, dif iculta o diag-

nstico fazendo com que a doena seja detectadaem fases mais avanadas e aumenta a proporode mamografias alteradas; estas alteraes supe-ram os potenciais benefcios4(A) do tratamento.

O estudo H eart E strogen/Progesti nReplacement Study, que avaliou 1525 pacientescom doena coronariana, concluiu que a associa-o estrgeno/progestgenos aumentou a inci-dncia de incontinncia urinria em mulherescardiopatas5(A), sugerindo um efeito inverso aodesejado nessa populao particular. E stes acha-dos, contudo, no podem ser extrapolados paratoda a populao de mulheres menopausadas.

Estudo derivado do Womens H ealth I nitiativeenvolveu 27347 mulheres na ps-menopausa, dasquais 23296 puderam ser avaliadas quanto a sin-tomas de incontinncia urinria, antes e aps umano de tratamento. O trabalho evidenciou queestrgenos, associados ou no a progestgenos,

aumentam o risco de aparecimento da inconti-nncia urinria em mulheres continentes e pio-ram a perda das incontinentes. Portanto, esses tra-tamentos no previnem e nem melhoram aincontinncia urinria6(A). A vantagem desteestudo que, dados sua amplitude e desenho cien-tfico, as suas concluses podem ser generalizadaspara a maioria das mulheres na ps-menopausa.Portanto, os estrgenos, utilizados por via oral,no apresentam indicao no tratamento daincontinncia urinria de esforo. Faltam dados

para avaliar o papel do tratamento tpico.

AGONISTASDOSRECEPTORES-ADRENRGICOS

O papel dos agonistas -adrenrgicos notratamento da incontinncia urinria de esfor-o no est bem estabelecido.

Em mulheres que se encontram no perodo

da ps-menopausa, tem sido sugerido que aterapia de reposio hormonal aumenta a pres-so de fechamento uretral, bem como o nme-ro de clulas epiteliais na bexiga e na uretra.Os estrgenos podem tambm potencializara resposta aos agonistas dos receptores-adrenrgicos pelo incremento da densidade esensibilidade dos receptores -adrenrgicos.

EFICCIA

Os primeiros estudos a respeito dos efeitosclnicos do estradiol no tratamento da inconti-nncia urinria de esforo foram controversos.Em um grande nmero de estudos, pacientesapresentaram melhora clnica dos sintomas, masisto pode ser devido ao fato que os estrogniosmelhoram o sentimento de bem-estar.

Reviso sistemtica realizada em 2003, anali-sando 28 estudos, com uma amostra total de 2926

mulheres, concluiu que os estrgenos foram supe-riores (50%) ao placebo (25%) com relao a crit-rios subjetivos de cura e melhora. Apesar da revisosugerir que a estrogenoterapia eficiente, a evidn-cia fraca tendo em vista os pequenos tamanhos deamostra dos trabalhos analisados, assim como asdiferenas nas associaes, dosagens e durao dostratamentos. Os autores concluram que seriamnecessrios ensaios clnicos controlados com tama-nho de amostra adequado3(A).

No estudo Womens Health Init iative, publi-cado em 2003, 16608 pacientes menopausadascom idade variando de 50 a 79 anos e com terointacto foram randomizadas para receberestrgenos conjugados (0,625 mg/dia) associa-dos a medroxiprogesterona (2,5 mg/dia) ouplacebo e foram acompanhadas durante cincoanos. A pesquisa concluiu que uso de estrgenos


6/11



Poucos ensaios clnicos controlados e

randomizados esto disponveis para avaliar aeficcia deste tratamento.

MECANISMODEAO

Receptores simpticos -adrenrgicos solocalizados principalmente no colo vesical euretra proximal, sendo ativados pelo neuro-transmissor norepinefrina. O tratamento comagonistas dos receptores-adrenrgicos estimulaa contrao da musculatura uretral, aumentan-do a presso de fechamento da uretra.

EFICCIA

Estudos clnicos randomizados tm relata-do que a fenilpropanolamina e a epinefrinateriam alguma eficcia no tratamento da incon-tinncia urinria de esforo. A maioria dostrabalhos utiliza a dose de 50 mg de fenilpropa-nolamina, duas vezes ao dia. Alguns estudos tm

empregado estes agonistas em associao comestradiol, exerccios do assoalho plvico eestimulao da musculatura perineal. Pesquisasclnicas tm mostrado que o uso de estrgenosem combinao com fenilpropanolamina resul-ta em melhores resultados do que os alcanadoscom o uso das drogas isoladamente. Por outrolado, tambm existem estudos que no eviden-ciam claramente essa diferena na eficcia7(D).

Reviso sistemtica da literatura identificouapenas 15 trabalhos controlados e randomizadosanalisando a eficcia do tratamento com essasdrogas e revelou que as evidncias existentes sofracas8(A). Revelam que, durante o tratamento,os - adrenrgicos so melhores que o placebona reduo dos episdios de perda urinria,porm a maioria dos trabalhos relata apenas

melhora subjetiva, sem alcanar a cura dos sin-

tomas. No h evidncias de que diferentes do-ses possam alterar esse resultado. A evidnciadisponvel insuficiente para confirmar osinergismo da associao com estrgenos.

Nenhuma concluso em relao superio-ridade da associao com fisioterapia do assoalhoplvico pode ser feita luz das evidncias dispo-nveis.

Todos os t rabalhos analisados relatarameventos adversos, entretanto, algumas vezes nohavia diferena significante em relao aoplacebo devido ao pequeno tamanho das amos-tras. A maioria dos efeitos colaterais era leve,porm raros casos de arritmia, hipertenso eacidente vascular cerebral foram descritos.

Portanto, diante das fracas evidncias deeficcia e da falta de avaliao adequados dosefeitos colaterais, a utilizao de -agonistas

na incont inncia urinria de esforo deve servista com reservas, mesmo em associao comestrgenos ou fisioterapia. A I nternationalConsultat ion on I ncont inencetambm norecomendou a ut i l izao dessa classefarmacolgica.

ANTAGONISTASDOSRECEPTORESADRENRGICOS

A base terica para a utilizao dos -

bloqueadores seria que o bloqueio dos recepto-res-adrenrgicos potencializaria a atividade danoradrenalina nos alfa receptores. O uso dopropranolol na incontinncia urinria de esfor-o foi avaliado em dois trabalhos abertos9,10(C),com resultados pouco convincentes. No exis-tem estudos controlados que justifiquem seu usona incontinncia urinria de esforo.


7/11



AGONISTASDOSRECEPTORES

ADRENRGICOS

O clenbuterol um agonista 2 utilizadocomo broncodilatador e que mostrou capacida-de de elevar a presso de fechamento uretral emelhorar a incontinncia urinria de esforo emestudos iniciais.

MECANISMODEAO

Os estudos tm sugerido que o empregode agonistas dos receptores

2adrenrgicos

poderia aumentar o t nus do esfncter uretralest r iado por potencia l izar a ao daacetilcolina na juno neuromuscular. E stesagonistas apresent am tambm ao relaxantedo msculo liso detrusor, durante a fase deenchimento vesical; entretanto, o impactono tratamento da incontinncia urinria deesforo foi pouco investigado.

EFICCIA

Dois ensaios clnicos merecem ser cita-dos. O primeiro avaliou 165 mulheres comincont inncia urin ria de esforo em estudoduplo-cego e randomizado, controlado complacebo. O grupo experimental recebeu 20mg de clembuterol, duas vezes ao dia, du-rante 12 semanas. A melhora subjetiva emqualquer grau ocorreu em 56 das 77 (73%)pacientes tratadas e em 48 das 88 (55%) do

grupo placebo, com aumento mdio daPMFU de 3,3 cmH

2O. O segundo estudo

avaliou, prospectivamente, 61 pacientesrandomizadas em trs grupos: clembuterol,fisioterapia e ambos11(A). A melhora subje-tiva ocorreu em 76%, 52% e 89%, respecti-vamente, sugerindo que a associao supe-rior monoterapia. Apesar de serem estu-

dos controlados, a avaliao dos resultados

foi baseada em critrios subjetivos ou de bai-xa acurcia para tratamentos de incontinn-cia urinria de esforo, constituindo-se emevidncias fracas.

ANTIDEPRESSIVOSTRICCLICOS

MECANISMODEAO

Antidepressivos tricclicos so propostos no

tratamento da incontinncia urinria de esfor-o devido as suas propriedades -adrenrgicasperifricas. U ma t eoria que eles inibem arecaptao da noradrenalina nas terminaesnervosas adrenrgicas da uretra. Isto poderiamelhorar os efeitos contrteis da noradrenalinano msculo liso uretral.

EFICCIA

No existem estudos prospectivos e

randomizados de boa qualidade para avaliar aeficcia desses agentes. Poucos estudos aber-tos foram publicados. Uma publicao ava-liando 30 pacientes com incontinncia urinriade esforo, recebendo 75 mg de imipraminadirios, relatou melhora subjetiva em 21pacientes e aumento da P MF U de 34 para 48mmHg12(C). Outro trabalho avaliou 40 mu-lheres, tambm recebendo 75 mg de imipra-mina por dia, com teste de absorvente de 20

minutos e estudo urodinmico incluindo per-fil pressrico uretral. O bservou-se melhora em60% das pacientes13(C). Quanto a efeitoscolaterais, so bem conhecidos e graves axerostomia, borramento da viso, constipaointestinal, reteno urinria e hipotenso postu-ral. Portanto, as evidncias tambm so insufi-cientes para oferecer uma recomendao segura.


8/11



INIBIDORESDARECAPTAODA

SEROTONINAENOREPINEFRINA

As monoaminas, serotonina e noradre-nalina, esto claramente envolvidas no funcio-namento do msculo liso e estriado da uretra.Diante disto, estes neurotransmissores tm sidoinvestigados como potenciais alvos para o tra-tamento das disfunes miccionais.

Recentemente, inibidores da recaptao das

monoaminas, uma nova gerao de antidepre-ssivos com menos efeitos colaterais que ostricclicos, tm sido investigados como agentesteraputicos nas disfunes miccionais.

A duloxetina, um componente com papelinibidor da recaptao da serotonina e danoradrenalina, vem sendo empregado em estu-dos clnicos controlados para o tratamento daincont inncia urinria de esforo em mulheres,bem como no tratamento da depresso. Outro

inibidor, o venlafaxine, tem sido estudado emanimais. Porm, paradoxalmente, quando ut ili-zado em mulheres continentes para tratamentoda depresso levou ao aparecimento de inconti-nncia urinria em alguns casos.

MECANISMODEAO

Estudos tm demonstrado que a duloxetinaapresenta efeitos sobre a bexiga e esfncter, que

so mediados centralmente por meio da via sen-sitiva aferente e motora eferente. Os efeitossobre os msculos detrusor e estriado esfinc-teriano so mediados pelo prolongamento dotempo de ao da serotonina e noradrenalinanas vesculas sinpticas, o que resulta em eleva-dos nveis destas monoaminas nas terminaesnervosas.

Estudos em animais com duloxetina de-

monstraram um aumento na estimulao donervo pudendo para o msculo estriado doesfncter uretral, detectado por aumento da ati-vidade eletromiogrfica na fase de enchimentovesical do ciclo miccional. Por outro lado, dife-rentemente dos outros antidepressivos e dosmedicamentos -adrenrgicos, que mantm otnus sempre elevado, essa droga possui um efei-to balanceado nas terminaes, o que preservao sinergismo da mico, pois, durante o esvazi-amento, bloqueado o efeito sobre o nervo

pudendo, permitindo relaxamento esfincterianoadequado e coordenado14(C).

EFICCIA

Estudos bem desenhados avaliando a efic-cia da duloxetina foram publicados recentemen-te. E m estudo norte-americano15(A), foram tra-tadas 683 mulheres portadoras de incontinn-cia urinria de esforo com duloxetina (80mg/

dia), durante 12 semanas. As pacientes foramavaliadas em relao freqncia dos episdiosde perda urinria e aplicao de um questio-nrio de qualidade de vida (I-QOL) e os resul-tados podem ser vistos na tabela 1. A duloxetinafoi mais eficaz na reduo de pelo menos 50%dos episdios de perda urinria e na melhora dondice de qualidade de vida.

A eficcia clnica foi tambm comprovadaem um estudo prospectivo, controlado,

randomizado e duplo cego, que incluiu 109 pa-cientes com incontinncia urinria de esforoque aguardavam cirurgia16(A). Os critrios deavaliao foram taxa de reduo de 50%ou maisnos episdios de perda urinria, questionrio dequalidade de vida e desejo de ser submetida acirurgia. S essenta por cento das pacientes tive-ram reduo de pelo menos 50%dos episdios


9/11



de incontinncia aps duas semanas de trata-mento em contraste com 27%no grupo con-trole. O escore de qualidade de vida subiu 10,6pontos, no grupo tratado e apenas 2,4, no gru-po controle. D ez (20%) das 49 pacientes trat a-das com duloxetina desistiram da cirurgia,contra nenhuma no grupo placebo.

Finalmente, um terceiro estudo multi-cntrico17(A), envolvendo pases da Europa,Austrlia, frica e Amrica do S ul, foi realiza-

do com 458 mulheres, de 27 a 79 anos. O en-saio clnico foi randomizado e controlado complacebo, a exemplo dos anteriores, revelandoeficcia favorvel em pacientes com inconti-nncia urinria de esforo.

Quanto a efeitos colaterais, entre eles nu-sea, que levaram ao abandono do tratamento,foram mais freqentes com a duloxetina. O ndicede descontinuao em virtude de efeitos adversosfoi 1,7%, para o placebo e 17,2, para aduloxetina. Entretanto, os efeitos foram leves ou

moderados na maioria dos casos e desaparece-ram aps um ms em 86% das pacientes quecontinuaram tomando o medicamento.

Portanto, existem evidncias de boa quali-dade sugerindo que a Duloxetina tem eficciafavorvel no tratamento da incontinnciaurinria de esforo em relao ao placebo, be-neficiando at 60% de mulheres com perdaimportante. Entretanto, seguimento de longoprazo ainda no foi apresentado e aguardam-se

publicaes com outras avaliaes objetivascomo testes de absorventes. A droga ainda noest disponvel no Brasil.

CONFLITODEINTERESSE

Palma P CR: recebeu honorrios por parti-cipao de estudo como pesquisador clnico dolaboratrio Lilly. Bezerra CA: recebeu hono-rrios por apresentao de palestras durante o

perodo em que part icipou como pesquisador dolaboratrio Lilly.

Tabela 1

Resultados de um estudo envolvendo 683 mulheres portadoras de incontinncia urinria deesforo de vrios graus de gravidade, tratados com duloxetina

Decrscimo nos episdios M elhora no I-QOLde perda urinria

Duloxetina 50% 11,0Placebo 27% ` 6,8Valor do


10/11



REFERNCIAS

1. Thomas TM, P lymat KR, B lannin J, MeadeTW. Prevalence of urinary incontinence. B rMed J 1980;281:1243-5.

2. Thor KB , D onatucci C. Central nervoussystem control of the lower urinary tract:new pharmacological approaches to stressurinary incontinence in women. J Urol2004;172:27-33.

3. Moehrer B , H extall A, Jackson S .Oestrogens for urinary incontinence inwomen. C ochrane D atabase S yst Rev2003(2):CD001405.

4. Chlebowski RT, H endrix SL, Langer RD,S tefanick ML, G ass M, Lane D, et al.Influence of estrogen plus progestin onbreast cancer and mammography in healthypostmenopausal women: the Womens

Health Init iative Randomized Trial. JAMA2003;289:3243-53.

5. G rady D, B rown JS , Vi t t inghof f E ,Applegate W, Varner E, S nyder T. Postme-nopausal hormones and incontinence: theHeart and E strogen/Progestin ReplacementS tudy. H ERS Research G roup. O bstetG ynecol 2001;97:116-20.

6. Hendrix S L, Cochrane B B , Nygaard IE,

Handa VL, B arnabei VM, Iglesia C , et al.Effects of estrogen with and withoutprogestin on urinary incontinence. JAMA2005;293:935-48.

7. Kinn AC, L indskog M. E strogens andphenylpropanolamine as a combinedtreatment for stress incontinence in post

menopausal women. 15th Annual Meeting

of the International Continence Society;1985. p.401-2.

8. Alhasso A, G lazener C, Pickard R, N DowJ. Adrenergic drugs for urinary incontinencein adults. Cochrane Dat abase Syst Rev2005(3):CD001842.

9. G leason DM, Reilly RJ, Bottaccini MR,Pierce MJ. The urethral continence zone

and its relation to stress incontinence. JUrol 1974;112:81-8.

10. Kaisary AV. B eta adrenoceptor blockade in thetreatment of female urinary stress incontinence.J U rol (Paris) 1984;90:351-3.

11. Ishiko O , U shiroyama T, S aji F,Mit suhashi Y, Tamura T, Yamamoto K, etal. beta(2)-adrenergic agonists and pelvicfloor exercises for female stress

incontinence. I nt J G ynaecol O bstet2000;71:39-44.

12. G ilja I , Radej M, Kovacic M, Parazajder J.Conservative treatment of female stressincontinence with imipramine. J Urol1984;132:909-11.

13. Lin HH , S heu B C, Lo MC, Huang S C.Comparison of treatment outcomes for

imipramine for female genuine stressincontinence. B r J O bstet G ynaecol1999;106:1089-92.

14. Thor KB , Kat ofiasc MA. E ffects ofduloxetine, a combined serotonin andnorepinephrine reuptake inhibitor, on cen-tral neural control of lower urinary tract


11/11



function in the chloralose-anesthetized

female cat . J P harmacol E xp Ther1995;274:1014-24.

15. Dmochowski RR, Miklos JR, Norton PA,Zinner NR, Yalcin I, B ump RC. Duloxetineversus placebo for the treatment of NorthAmerican women with stress urinaryincontinence. Duloxetine UrinaryIn continence S tudy G roup. J U rol2003;170(4 P t 1):1259-63.

16. Cardozo L, Drutz HP, Baygani SK, B ump

RC. P harmacological treatment of womenawaiting surgery for stress urinary inconti-nence. Obstet G ynecol 2004;104:511-9.

17. Millard RJ, Moore K, Rencken R, Yalcin I,Bump RC. Duloxetine vs placebo in thetreatment of stress urinary incontinence: afour-continent randomized clinical trial.Duloxetine Urinary Incontinence StudyGroup. BJU Int 2004;93:311-8.

diretriz incontinÊncia urinÁria de esforÇo: tratamento farmacolÓgico da insuficiÊncia...

Documents