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FACULDADE ASSIS GURGACZ
DESENVOLVIMENTO DE UM SISTEMA MATRICIAL DE ACETATO DE
POLIVÍNILICOPARA A LIBERAÇÃO PROLONGADADECLORIDRATO DE
PROPRANOLOL
CASCAVEL
2015
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JAQUELINE DE SOUZA
DESENVOLVIMENTO DE UM SISTEMA MATRICIAL DE ACETATO DE
POLIVÍNILICOPARA A LIBERAÇÃO PROLONGADA DE CLORIDRATO DE
PROPRANOLOL
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado
como requisito parcial para a obtenção do título
de bacharel em farmácia, curso de Farmácia,
Faculdade Assis Gurgacz - FAG.
Professor orientador: Giovane Douglas Zanin.
CASCAVEL
2015
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JAQUELINE DE SOUZA
DESENVOLVIMENTO DE UM SISTEMA MATRICIAL DE ACETATO DE
POLIVÍNILICOPARA A LIBERAÇÃO PROLONGADA DE CLORIDRATO DE
PROPRANOLOL
Trabalho apresentado durante o curso de Farmácia da FAG, como requisito parcial para
obtenção do título de Bacharel em Farmácia, sob a orientação do professorGiovane Douglas
Zanin.
BANCA EXAMINADORA
_______________________________
Profo Giovane Douglas Zanin
Mestre
_______________________________
Profa Yara Jamal
Mestre
_______________________________
Profa Suzana Bender
Especialista
Cascavel, 09 de Junho de 2015.
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DEDICATÓRIA
Dedico este Trabalho primeiramente a Deus, por me
conceder a vida e por ter me guardado todos esses anos em
meu trajeto diário, a minha mãe que nunca mediu esforços
para que esse sonho se tornasse possível, que caminhou
sempre ao meu lado e que o mérito disso tudo é dela, e ao
meu filho Miguel Henrique que é a razão do meu viver e a
alegria dos meus dias.
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AGRADECIMENTOS
Primeiramente gostaria de agradecer a Deus por eu me levantar todas as manhãs e ter
disposição para enfrentar a vida.
Agradecer a minha mãe por ter se sacrificado para me dar o melhor que ela poderia, sem
jamais falhar.
Agradecer ao meu esposo que me ajudou nos momentos mais difíceis das mais diferentes
maneiras.
A todas as pessoas que de certa forma me ajudaram, ficando com o meu filho, me
amparando e me auxiliando.
Aos meus mestres, que são exemplos para mim, e do pouco que sei aprendi com eles, não
só me tornar profissional, mas também um ser humano melhor.
A todos os colegas que conheci, em especial a minha amiga Cláudia que além de amiga,
muitas vezes foi minha mãe também.
As meninas do laboratório que me agüentaram durante a longa estadia do Tcc.
E em especial ao meu orientar, professor Giovane, pois acreditou em mim até mesmo
quando eu mesma não acreditava mais, por me transmitir o conhecimento necessário.
Obrigada de coração a todos que de certa forma contribuíram para que eu pudesse chegar
aqui.
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SUMÁRIO
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA.........................................................................................07
RFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.....................................................................................23
ARTIGO CIENTÍFICO.........................................................................................................29
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................................40
ANEXO 1 – NORMAS CIENTÍFICAS DA REVISTA VARIA SCIENTIA....................42
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FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA
Em qualquer terapia racional pretende-se adequar a administração de medicamentos
conforme as necessidades, buscandousar quantidades necessárias e mínimas de fármaco para
tratar e prevenir patologias (RABASCO, 1997).
Um tratamento farmacológico ideal é aquele que confere a segurança e eficácia com a
minimização dos efeitos adversos e alcançar o efeito terapêutico desejado após a
administração (ANSELet al, 2007; NIES, 2000).
Porém, não se pode utilizar uma única dose com elevada concentração de fármaco em um
comprimido comum, pois isso resultaria em um nível elevado do fármaco, causando efeitos
tóxicos. Para prolongar a sua ação usa-se administrar repetidamente o medicamento, o que,
muitas vezes, leva ao paciente há não adesão ao tratamento, e conseqüentemente, a uma
terapia falha (RABASCO, 1997; AÏACHE; DEVISSAGUET; GUYOT-HERMANN, 1982).
Com um mercado consumidor cada vez mais exigente quanto à qualidade do
medicamento, a reformulação de medicamentos existentes e a implantação de novos sistemas
de liberação na tecnologia farmacêutica, englobam a qualidade e desempenho das formas
farmacêuticas (FALCARE, 2006).
As formas farmacêuticas de liberação convencional, como cápsulas e comprimidos, estão
sendo substituídas por sistemas de liberação controlada, ou seja, se deseja obter uma resposta
farmacológica constante e evitar ocorrências de picos e vales no perfil da curva de
concentração do fármaco na corrente sanguínea e a melhor adesão ao tratamento por parte do
paciente (OJOE, 2003; RODRIGUES, SILVA, 2005).
Portanto, busca-se modificar a liberação de um fármaco para obter um resultado mais
rápido, mais prolongado, mais regular, mais localizado, proteger por mais tempo ou diminuir
a toxicidade e efeitos secundários sem que diminua a sua eficácia (AÏA-CHE;
DEVISSAGUET; GUYOT-HERMANN, 1982).
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Segundo a farmacopéia dos Estados Unidos XXV (The United StatesPharmacopeia), os
sistemas de liberação controlada são aqueles que possuem características de liberação da
droga em relação ao tempo e/ou localização, para atingir um objetivo terapêutico que não é
possível obter com formas convencionais.
Os sistemas de liberação controlada requerem uma administração menos freqüente do
medicamento que as formas convencionais, portanto pacientes que precisam ingerir uma ou
duas unidades de dose por dia tem menos chances de esquecer uma dose do que quando
tomam a medicação três ou quatro vezes ao dia. Além disso, proporcionam um efeito
duradouro e diminuem a necessidade do paciente interromper o sono durante a madrugada,
quando as concentrações do fármaco no plasma começam a reduzir, e ainda, pode diminuir o
custo diário para o usuário devido à menor freqüência de administrações (ANSEL et al.,
2007).
Outra vantagem da forma farmacêutica de liberação controlada é de se administrar uma
quantidade menor de fármaco para produzir o mesmo efeito terapêutico que numa forma
farmacêutica convencional de maior dose. Também evita oscilações do fármaco na corrente
sanguínea, chamados de “picos e vales” onde se elimina as concentrações tóxicas e sub-
terapêuticas, controlando a velocidade de liberação do fármaco (ANSEL et al., 2007; LORDI,
2001; OJOE, 2003).
Estas formas farmacêuticas também possuem boa margem de segurança com que o efeito
é alcançado no paciente em relação às formas farmacêuticas comuns. Ainda, reduzem a
gravidade e aparecimento dos efeitos adversos gastrintestinais produzidos pelos fármacos
irritantes administrados nas formas tradicionais, como por exemplo, cloreto de potássio
(ANSEL et al., 2007; BAUER et al., 1998; COLLETT; MORETON, 2005).
As formas farmacêuticas de liberação controlada apesar de possuir inúmeras vantagens
possuem algumas limitações como: restrições para fármacos com baixo tempo de meia-vida,
com dificuldade de absorção no trato gastro-intestinal e muito potente; impossibilidade de
interrupção do efeito terapêutico imediato em caso de intoxicação ou intolerância; risco de
acumulo do fármaco com velocidade de eliminação lenta e dificuldade de adaptação da
posologia às diferentes farmacocinéticas interindividuais (DAS, DAS, 2003).
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FORMAS FARMACÊUTICAS TIPO MATRICIAIS
A classificação básica dos sistemas de liberação controlada de fármacos esta relacionada
ao seu funcionamento, que se baseia na sua estrutura. Assim, eles podem ser classificados
como sistemas reservatórios e sistemas matriciais ou monolíticos, e há também o tipo misto,
em que o núcleo matricial encontra-se revestido (TONGWEN, BINGLIN, 2000).
Sistemas matriciais são destinados a prolongar e a controlar a liberação. São dispersões de
partículas uniformemente distribuídas de um fármaco em um polímero resistente à degradação
(RABASCO, 1997; EVANGELISTA, 2000).
As matrizes são dispersões ou soluções de um fármaco em uma ou mais substâncias
capazes de modular a sua liberação, geralmente polímeros de natureza hidrofílica ou inerte
(COSTA, LOBO, 1999; COLOMBO ET AL., 2000; QIU, ZHANG, 2000; CHARMAN,
CHARMAN, 2002). Essas matrizes podem ser elaboradas sob as formas de comprimidos,
cápsulas gelatinosas, grânulos, péletes ou minicomprimidos.
Nos sistemas matriciais, a liberação do fármaco pode envolver processos de
intumescimento do polímero, difusão do fármaco e erosão da matriz. Em alguns casos, o
fármaco pode estar ligado quimicamente à cadeia polimérica e ser liberado pela quebra
hidrolítica ou enzimática dessa ligação. (KHAN, 2001; CHARMAN, CHARMAN 2002;
KUMAR, DOMB, 2004).
Segundo Lordi (2001), os sistemas matriciais dividem-se em três grupos:
• Matrizes hidrofílicas
• Matrizes insolúveis em água e erodíveis (matrizes lipofílicas)
• Matrizes insolúveis e inertes
A melhoria no desenvolvimento de formas farmacêuticas de libertação modificada com
base nos sistemas matriciais depende em grande parte da seleção de um agente formador de
matriz apropriado. Dentro das várias opções os polímeros são agentes versáteis e muito
promissores. A escolha do polímero ou de outro composto como agente formador de matriz
irá influenciar a capacidade do sistema matricial para controlar a liberação, sustentação a ação
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terapêutica ao longo do tempo e/ou liberar o fármaco ao nível de um determinado tecido ou
órgão alvo (LIBERAL, 2008).
As matrizes inertes são constituídas por polímeros insolúveis, que originam estruturas
porosas nas quais o fármaco está disperso, mantendo a mesma superfície aparente ao longo de
toda a etapa de dissolução. Os comprimidos preparados com polímeros inertes formam
sistemas que não se alteram ao longo do trato gastrintestinal, sendo eliminados praticamente
intactos. A dissolução do fármaco nas matrizes inertes verifica-se após penetração do líquido
de dissolução nos poros do sistema matricial, seguindo-se etapa de difusão lenta do fármaco
dissolvido nos canalículos (SALOMON, DOELKER,1980). Devido a sua insolubilidade, a
matriz ou parte dela pode ser eliminada nas fezes, mas isso não significa que não houve
liberação total do fármaco no TGI (KUMAR, DOMB, 2004; COLLETT, MORETON, 2005;
LOPES, LOBO, COSTA, 2005).
Salomon e Doelker (1980) descreveram a forma de liberação dos fármacos a partir das
matrizes inertes. Segundo os mesmos, este processo pode ser dividido em três etapas:
1. Penetração dos líquidos de dissolução através de uma rede de poros interligados na
estrutura matricial;
2. Dissolução do fármaco no interior da matriz;
3. Difusão lenta do fármaco dissolvido através de uma rede capilar formada pelos espaços
vazios que ficam entre as partículas do polímero insolúvel.
Uma das principais vantagens tecnológicas deste sistema está no fato do mecanismo de
libertação não sofrer influência de agentes externos, tais como: a composição dos sucos
digestivos, a presença de agentes tensoativos naturais e dos movimentos peristálticos. Por
outro lado, as variações de pH só adquirem importância uma vez que podem alterar as
características de solubilidade do fármaco. Assim é possível moldar a velocidade de liberação,
mudando a estrutura dos poros da matriz (LIBERAL, 2008).
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POLÍMEROS COMO EXCIPIENTES PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA
Excipiente é qualquer substância, diferente do fármaco, que tem sua segurança avaliada e,
a partir de então, pode ser incluído na forma farmacêutica, com intenções variadas, tais como,
auxiliar na preparação; fornecer estabilidade física, química e microbiológica ao produto;
melhorar a disponibilidade do ativo no organismo; garantir a aceitabilidade do paciente; e,
melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado à segurança e efetividade
(Strickley, 2004).
Grande parte dos excipientes farmacêuticos são polímeros. Os polímeros fazem parte do
nosso cotidiano e representam uma das classes de materiais mais versáteis que existem,
apresentando inúmeras aplicações. Polímeros naturais, naturais modificados e sintéticos são
empregados como componentes de produtos de cuidados pessoais, cosméticos, dispositivos
médicos e em medicamentos convencionais e de desempenho terapêutico avançado. Nos dias
atuais, polímeros são desenvolvidos para atuarem, diretamente, no controle da liberação dos
fármacos. Polímeros biodegradáveis, bioadesivos, biomiméticos, terapêuticos, dendrímeros e
hidrogéis responsivos têm sido amplamente incluídos em formulações farmacêuticas. Os
avanços no desenvolvimento de novos SLFs dependem, concomitantemente, da idealização
de novos excipientes poliméricos (VILLANOVA, 2011)
Os polímeros, e também todos os outros excipientes, são selecionados de acordo com a
formulação e o mecanismo de liberação pretendido, como por exemplo, forma de dosagem
parenteral ou entérica. Porque suas atividades dependem bastante das demandas e tendências
dentro das indústrias farmacêuticas, os fabricantes de polímeros estão muito atentos aos
fatores que direcionam as decisões de seus clientes (RIOS, 2005), ou seja, procuram
proporcionar ao polímero propriedades que permitam a sua aplicação em diversas
formulações (SCHWENDEMAN et al., 1996).
Além da função, ou objetivos da formulação e das características do princípio ativo, as
propriedades físicoquímicas do polímero são fatores de suma importância que determinam sua
utilização (PILLAI; PANCHAGNULA,2001; RIOS, 2005). Essas propriedades são
dependentes da natureza química dos monômeros, do processo e da técnica de preparação do
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polímero, do peso molecular, que depende das condições de polimerização para cada
monômero, e da estrutura macromolecular (MANO; MENDES, 1999). As propriedades
físicas dos polímeros estão relacionadas à resistência das ligações covalentes, à rigidez dos
segmentos na cadeia polimérica e à resistência das forças intermoleculares (MANO;
MENDES, 1999). Devido à diversidade inerente das estruturas e exigência do completo
entendimento da superfície e propriedades do polímero que podem fornecer às funções
químicas, interfacial, mecânica e biológica desejada, a seleção e design de um polímero se
tornam uma tarefa bastante desafiadora (PILLAI; PANCHAGNULA, 2001).
Em relação às propriedades dos polímeros, dois critérios devem ser seguidos na
elaboração de uma formulação. Em primeiro lugar, as características químicas do polímero
não devem comprometer a ação dos ingredientes ativos; em segundo, as propriedades físicas
do polímero devem ser consistentes e reprodutíveis de lote a lote. Depois que estes critérios
forem encontrados, os formuladores devem concentrar-se nas características específicas dos
polímeros (RIOS, 2005). Dentre as várias propriedades dos polímeros, algumas se
demonstram mais importantes quando na elaboração de um sistema de liberação de fármacos,
como a permeabilidade (JACOBS; MASON, 1993), propriedades de superfície como
hidrofilicidade, lubrificação, lisura, energia de superfície (ANGELOVA; HUNKELER, 1999),
adesão, solubilidade (PILLAI; PANCHAGNULA, 2001) e temperatura de transição vítrea
(ZHU, 2002).
Apesar de a escolha ser determinada, principalmente, de acordo com o princípio ativo,
muito raramente se encontra um fármaco que não é compatível com as classes gerais de
polímeros (RIOS, 2005). Porém, casos de incompatibilidade podem ocorrer. A interação de
excipientes e fármacos influencia no mecanismo de desintegração, liberação, absorção e
biodisponibilidade do fármaco (JACKSON et al., 2000). O fenômeno de adsorção é um
exemplo da interação fármaco e excipiente. A adsorção física é devido a interações
eletrostáticas, ligações hidrogênio ou forças de van der Waals e usualmente é reversível;
enquanto na adsorção química, o adsorvido é ligado ao adsorvente por ligações químicas
primárias, incluindo troca iônica, protonação e complexação, e é irreversível (JENQUIN;
MCGINITY, 1994).
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Dependendo do mecanismo de liberação, o pH do polímero também pode ser uma
importante propriedade. Quando o fármaco deve ser liberado em um pH específico (ou seja,
no trato gastrintestinal ou no colon), polímeros não iônicos não podem ser usados porque eles
são pH-independentes. Para alguns comprimidos revestidos o pH é neutro para evitar a
interação entre o polímero e o fármaco. Em outras aplicações, a liberação mais uniforme do
fármaco por todo trato gastrintestinal, que apresenta valores de pH diferentes dependendo da
localização, é favorecida (RIOS, 2005)
Muitas classes de polímeros farmacêuticos são utilizadas em sistemas de liberação
controlada de fármacos devido as suas diferentes permeabilidades (JACOBS; MASON,
1993). Os Materiais mais comuns incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilcelulose
(EC), polivinilpirrolidona (PVP), e ésteres poliacrílicos. Estes materiais podem ser usados
tanto para matriz quanto para revestimento na liberação controlada do fármaco. A
permeabilidade de um fármaco através de um material polimérico é um processo de três
partes envolvendo dissolução, migração e difusão das moléculas do fármaco em função da
solubilidade e coeficiente de difusão. A estrutura cristalina de um polímero tem maior grau de
empacotamento molecular e, portanto, tende a resistir mais à difusão de um fármaco em
relação a polímeros amorfos com a mesma estrutura química (ZHU, 2002).
CLASSE – POLÍMERO POLIVINILICO - KOLLICOAT® (SR30D)
O polivinilacetato é um polímero, comercialmente designado Kollicoat® SR 30D (BASF
S.A.), que cumpre as exigências da monografia para Poli (Acetato de Vinila) dispersão à 30%
da Farmacopéia Européia, a mesma é constituída por cerca de 27% de acetato de polivinil,
2,7% de povidona e 0,3% de laurilsulfato e de sódio. O produto de baixa viscosidade tem um
odor característico fraco e uma aparência branca ou ligeiramente amarelado leitoso e a sua
principal utilização é na obtenção de formulações de liberação prolongada pH-independente.
Em combinação com agentes formadores de poros, a dispersão também pode ser usado para
fins de mascaramento de sabor (BASF, 2006).
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Kollicoat SR 30 D é miscível com água em qualquer proporção, mantendo a sua
aparência branca leitosa. Misturando o produto como etanol ou álcool isopropílico em uma
proporção de 1: 5produz uma solução pouco turva e alguns casos viscosa, já em uma solução
de acetona é mais turvo. Quando são adicionados solventes orgânicos, o polímero precipita
em primeiro lugar, mas depois se dissolve quando outro solvente é adicionado, Kollicoat SR
30 D é insolúvel em soluções alcalinas ou ácidas (BASF, 2010).
Kollicoat SR® 30 D como é insolúvel em ácidos e bases diluídas se torna insolúvel em
suco gástrico e em fluido intestinal. Por esta razão, é utilizado como polímero para liberação
sustentada de fármacos. O revestimento com este polímero controla a liberação do fármaco,
que ocorre principalmente por difusão, por um longo período de tempo, dependendo da
espessura do filme de revestimento, solubilidade e conteúdo de adjuvantes formadores de
poros na suspensão do revestimento (BÜHLER, 2007).
O Kollicoat SR® tem muitas aplicações; pode ser usado para produção de comprimidos
de liberação controlada por compressão de granulados ou de pellets revestidos ou pelo
revestimento de comprimidos, granulados ou pellets (DASHEVSKY, KOLTERB,
BODMEIERA, 2004; DASHEVSKY et al., 2005).
CLORIDRATO DE PROPRANOLOL
A hipertensão arterial representa um sério problema de saúde pública, pela sua elevada
prevalência, de 15% a 20% na população adulta e mais de 3 50% nos idosos. Além disso,
junto com o tabagismo, diabetes e dislipidemia constituem-se em importante fator de risco
para as doenças cardiovasculares responsáveis por cerca de 30% das mortes (NORONHA,
2012).
A pressão arterial elevada promove alterações patológicas vasculares e causa hipertrofia
do ventrículo esquerdo. Pode levar a acidente vascular cerebral (AVC), infarto e morte súbita.
A doença pode ser parcialmente controlada por modificação no estilo de vida, adequação do
peso corporal, restrição do consumo de sal na dieta, moderação no consumo de álcool,
abstenção do fumo e aumento da atividade física. Se a resposta ao tratamento não
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farmacológico não for suficiente, este deve ser coadjuvado pela terapia com fármacos anti-
hipertensivos (KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H., 1988).
O cloridrato de propranolol é um anti-hipertensivo, quimicamente conhecido como 1-
isopropilamino-3-(nafitiloxi)-2-propanol, é classificado como um antagonista beta-
adrenérgico não-seletivo, visto que interage com os receptores β1 e β2 com igual afinidade.
É um dos fármacos mais utilizados no tratamento da hipertensão arterial, principalmente
quando está associada às doenças cardiovasculares como angina do peito, infarto do
miocárdio e arritmias (GOODMAN; GILMAN, 2001).
Na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais - Rename de 2010 (BRASIL, 2010) -
consta o cloridrato de propranolol com indicação para o alívio da enxaqueca, tratamento de
arritmias e de cardiopatia isquêmica. Está incluído também na classe de medicamentos
antitireoidianos e de anti-hipertensivos para uso em crianças. É um medicamento de fácil
acesso à população por ter baixo custo e ser amplamente prescrito por médicos. Apresenta-se
nas formas de comprimidos de 10, 40 e 80 mg.
O propranolol reduz a pressão arterial apenas em pacientes com hipertensão. Apesar de
seu amplo uso, os mecanismos responsáveis por este importante efeito clínico não estão bem
esclarecidos, envolve uma diminuição do débito cardíaco (ação inicial), bloqueio do estímulo
da secreção de reninado aparelho justaglomerular, readaptação dos baroreceptores e
diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 1996). É
possível que os β-bloqueadores atuem também sobre os receptores β-adrenérgicos pré-
sinápticos periféricos, reduzindo a atividade nervosa simpática vasoconstritora. Em casos de
hipertensão leve a moderada, o propranolol produz uma redução significativa da pressão
arterial, sem hipotensão postural proeminente. Constitui-se a primeira opção para tratamento
da hipertensão arterial associada à doença arterial coronariana ou arritmias. São úteis em
pacientes com síndrome de cefaléia de origem vascular (enxaqueca) (BENOWITZ, 2003).
Mecanismo de Ação: Antagonista b-adrenérgico competitivo; produz resposta inotrópica
e cronotrópica negativas, retarda a condução do nó sinusal; diminui o consumo de oxigênio
pelo miocárdio; efeitos antiarrítmicos (classe II); antiagreganteplaquetário; diminui a
viscosidade sangüínea; interrompe a liberação de renina; diminui a liberação de
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neurotransmissores pré-sinápticos; não possui atividade simpatomimética intrínseca nem de
estabilização da membrana (FIOCRUZ, 2006).
Farmacocinética:
— Pico de ação: 60 a 90 minutos
— Meia-vida: 4 a 6 horas
— Metabolizado no fígado
Os principais efeitos tóxicos do propranolol resultam do bloqueio dos receptores β
cardíacos, vasculares ou brônquicos. Dessas extensões previsíveis da ação β-bloqueadora, as
mais importantes ocorrem em pacientes com redução da reserva miocárdica, asma,
insuficiência vascular periférica e diabetes (BENOWITZ, 2003).Quando se suspende o
propranolol depois de seu uso regular prolongado, alguns pacientes apresentam uma síndrome
de abstinência, que se manifesta por nervosismo, taquicardia, aumento da intensidade da
angina ou elevação da pressão arterial (BENOWITZ, 2003).
DESELVOLVIMENTO DE COMPRIMIDO
Historicamente, a via de administração mais comum e convenientemente empregada para
administração de fármacos é a oral. Os comprimidos continuam sendo exaustivamente
estudados, pois, apresentam ampla aceitação por médicos e pacientes, além de apresentarem
técnicas de produção e controle já bem estabelecidas (RATHBONE ET AL., 2008).
Ao desenvolver comprimidos alguns aspectos devem ser levados em conta. Assim como
a escolha apropriada de adjuvantes que serão empregados na formulação, bem como a
avaliação de propriedades físico-químicas como densidade, tamanho, forma, volume e
distribuição, e também a avaliação das propriedades mecânicas, sendo compressibilidade e
compatibilidade ou coesividade, pois essas propriedades irão influenciar diretamente no
comportamento da formulação durante a compressão e a forma como o fármaco será liberado
(SAUSEN, 2007).
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Os comprimidos depois de desenvolvidos devem apresentar uma boa aparência, brilho e
superfície lisa, devem ser coesos e não possuírem problemas durante a compressão, afim de
que sua friabilidade não seja reduzida (FERNANDES, 2003).
Raramente os fármacos são administrados isolados, na sua maioria possuem uma
formulação combinada com um ou mais agentes não medicinais, que possuem funções
variadas e específicas, são conhecidos como excipientes farmacêuticos. Os excipientes
solubilizam, suspendem, espessam, diluem, emulsificam, estabilizam, conservam, colorem,
flavorizam e possibilitam a obtenção de formas farmacêuticas estáveis, eficazes e atraentes
(ANSEL; POPOVICH; ALEEN, 2000).
No entanto existe uma função mais importante que alguns excipientes possuem, onde eles
são colocados “intencionalmente” nas formulações a fim de que melhorem o desempenho do
princípio ativo no medicamento, nos termos de liberação, absorção, estabilidade ou
características organolépticas (LIRA, 2004).
A origem do termo excipiente vem do latim, que significa receber, ou seja, o excipiente
recebe o ingrediente ativo. Segundo o ponto de vista galênico os excipientes cumprem as
funções de diluente, preenchedor e solvente, conferindo assim uma determinada dose do
ingrediente ativo peso, consistência e volume adequados, tornando o medicamento mais
conveniente para administração. (FERREIRA, 2010).
O medicamento deve conter o principio ativo e os excipientes compatíveis entre si, para
gerar um produto estável, eficaz, atraente, de fácil administração e seguro, e ser compatível
com a via de administração escolhida para o uso (ANSEL; POPOVICH; ALEEN, 2000).
Os comprimidos são preparados principalmente por compressão, esse processo necessita
de máquinas capazes de exercer grande pressão para compactar o pó ou granulado, com
matrizes e punções. As prensas para comprimidos possuem diversas capacidades, de acordo
com o tipo de comprimido a ser feito e a necessidade de produção (ANSEL, et. al., 2000).
Os comprimidos podem ser produzidos pelos métodos de compressão direta, granulação
úmida ou seca. Mas a mais utilizada é a compressão direta, devido aos pós serem misturados e
logo virarem comprimidos. Sendo que os adjuvantes são colocados junto com ao princípio
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ativo, devido que este não apresenta características compressivas e lubrificantes para o
processo (FERNANDES, 2003).
A granulação úmida consiste na mistura de pós, estando na presença de um líquido,
seguido por secagem, considerado a base do método de granulação farmacêutica. É
considerado o método mais efetivo, quando relacionado com fatores como tempo e custo de
produção, para a obtenção de granulados de boa qualidade (AULTON, 2005). A granulação
úmida é o método mais empregado na produção de comprimidos realizados por compressão.
Composto por sete etapas, sendo elas, a de pesagem e mistura dos componentes, o preparo da
granulação úmida, formação de grânulos pela passagem da massa úmida por tela, secagem,
calibração do grânulo seco, mistura do lubrificante e compressão (ANSEL; POPOVICH;
ALEEN, 2000).
As vantagens que este método possui é que as características físico-químicas dos
fármacos e dos excipientes não são de grande valor, existe uma grande variedade de materiais
em pó que podem ser processados, há aumento do tamanho da partícula facilitando o fluxo e
compressibilidade dos pós, redução da segregação dos pós durante a fabricação,
caracterizando-se como processo ideal de medicamentos ativos potentes (LIRA, 2004). Mas
também há desvantagens neste método, que incluem alto custo e complexidade de processo,
diversas etapas de produção, utilização de solventes orgânicos, variabilidade de
equipamentos, aumento de tempo de dissolução em formulações de liberação imediata,
diminuição da estabilidade de fármacos sensíveis a umidade e calor, validação de processo
complicada e aumento de aproximadamente 5% de perda no processo (LIRA, 2004).
Na granulação por via seca que também é conhecido como dupla compressão ou pré-
compressão ou compactação por rolos, onde os grânulos formados pela compactação prévia
dos pós, sem uso de lubrificantes, em partículas grandes e sem preocupação alguma com a
regulação do tamanho ou do peso. Depois de compactados, são tamisados, com o intuito de
obter grânulos menores coesivos e de mesma granulometria. Neste momento o fármaco, o
diluente e o aglutinante devem possuir propriedade coesiva para ocorrer compactação sem o
uso de líquidos. Mas devido a ter um alto custo para a aquisição dos compactadores de rolo e
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o desenvolvimento de excipientes especiais, este método não tem sido mais utilizado (LIRA,
2004).
Já compressão direta há um grande interesse por parte das indústrias farmacêuticas,
devido ao fato de ser um método de produção de fácil controle e com menor tempo de
processo, gerando uma maior produtividade da linha de produção (SAUSEN, 2007). É o
método mais moderno na fabricação de comprimidos, onde o fármaco e os excipientes são
misturados e simplesmente serem comprimidos, sem ocorrer mudança física dos materiais, os
mesmos devem apresentar características que proporcionem a compressão direta (LIRA,
2004). O número de formas, tamanhos e contornos dos comprimidos é quase que ilimitado,
pois dependerá apenas da dos limites para o tamanho da matriz. E as punções devem conter
informações que permitirá a produção de um comprimido que seja fácil de identificar
visivelmente (FERNANDES, 2003). A principal vantagem da compressão direta é que como
elimina a etapa da granulação, ocorre o aumento da estabilidade de fármacos que podem se
degradar em decorrência do umedecimento e/ou da exposição ao calor. Outra vantagem é a de
aperfeiçoar a desintegração dos comprimidos obtidos, devido a se desintegrarem em
partículas primárias, aumentando a área superficial para dissolução e resultar assim em uma
liberação mais rápida do fármaco (SAUSEN, 2007).
Mesmo que a compressão direta apresente inúmeras vantagens para a indústria, como à
simplicidade e à economia no processo, o desenvolvimento de formulações de comprimidos
por compressão direta varia cuidadosamente em relação às propriedades dos fármacos e à
escolha dos excipientes envolvidos, visando à melhoria das características de
compressibilidade e fluidez da mistura de pós (WELLS, 2005). Como nem sempre é possível
obter misturas diretamente compressíveis e como a maior parte dos excipientes disponíveis
deixa a desejar quanto às exigências necessárias para a mesma (NACHAEGARI, BANSAL,
2004).
O processo de granulação úmida ainda disponibiliza grande aplicabilidade, pois elimina
alguns dos principais problemas atribuídos à compressão direta: a tendência à segregação e as
baixas propriedades de fluxo dos pós durante o processo (WORTS, 2001; BANKER,
ANDERSON, 2001).
20
A compressão é a etapa após o processo de granulação ou mistura de pós. A compressão
ocorre em uma matriz pela ação de dois punções, o superior e o inferior, através disso a força
é aplicada. Assim ocorre a proximidade das superfícies das partículas formando a
compactação, formando o comprimido (AULTON, 2005; ANSEL, et. al. 2000).
Essa compressão é realizada em maquinas que são classificadas de acordo com o número
de estações que possuem e a forma de deslocamento das mesmas. Aspectos como a
capacidade, velocidade, peso máximo e pressão variam de acordo com cada equipamento
(LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; ANSEL, et. al. 2000).
TESTES PARA COMPRIMIDOS
O controle de qualidade é um requisito das Boas Práticas de Fabricação (BPF) e deve ser
cumprido em todas as etapas de produção do medicamento, com a finalidade de evitar falhas e
detectar desvios da qualidade do produto capazes de implicar em riscos ao paciente, já que
podem levar a ineficácia, aumento de toxicidade e até a morte (NUNAN et al., 2003).
A Farmacopéia Brasileira (2010) define controle de qualidade como um conjunto de
medidas que está destinada a garantir, em qualquer momento, que uma produção de lotes de
medicamentos e demais produtos, possam satisfazer às normas de identidade, atividade, teor,
pureza, eficácia e inocuidade.
A formulação de um medicamento com qualidade não significa apenas que o mesmo
deve ser preparado na dose correta, com uniformidade, estabilidade e características
organolépticas adequadas. É necessário à comprovação de que o medicamento ofereça
conformidade para tais atributos, sendo comprovada através dos ensaios de qualidade
(FERREIRA; BRANDÃO, 2010).
Em relação aos comprimidos, devem apresentar estabilidades físicas e químicas,
desintegrar-se no tempo previsto, ser pouco friáveis, apresentar integridade e superfície lisa e
brilhante, sendo destituídos de alguns defeitos como falhas, fissuras e contaminação
(BANKER; ANDERSON, 2001). Os comprimidos podem ainda sofrer variações entre si, em
relação à espessura, diâmetro, tamanho, peso, forma, dureza, características de desintegração,
21
dependendo do método de fabricação e da finalidade da sua utilização. Durante a produção de
comprimidos, estes fatores devem ser controlados, a fim de assegurar a aparência do produto
e a sua eficácia terapêutica (ANSEL, et. al., 2000).
Avaliações qualitativas e quantitativas das propriedades químicas e físicas dos
comprimidos devem ser realizadas para controlar a qualidade da produção (LACHMAN;
HANNA; LIN, 2001).
O teste de identificação é constituído por ensaios qualitativos que tem o intuito de
confirmar a presença do principio ativo no produto acabado. Independente da escolha feita
para a realização da identificação, o método deve ser específico e confiável, de baixo custo e
de fácil realização (GIL, 2010).
Os testes físico-químicos para identificação constituem um meio para a determinação da
identidade de uma substância, não fornecendo obrigatoriamente dados sobre sua pureza
(FERREIRA; BRANDÃO, 2010).
Já no doseamento os ensaios que pretendem quantificar o teor de substância ativa nos
medicamentos. São análises quantitativas utilizadas com o objetivo de estabelecer a
concentração do principio ativo. É um método que não pode apresentar falhas, devido à
segurança e a eficácia do medicamento dependerdo resultado (GIL, 2010).
O teste de determinação de peso se aplica a formas farmacêuticas sólidas em dose
unitária. As pesagens são feitas em balanças de sensibilidade adequada (BRASIL, 2008).
A dureza é uma propriedade de superfície medida pela resistência do sólido a uma
deformação local permanente. O ensaio da dureza consiste na determinação da resistência do
comprimido ao esmagamento ou à penetração sob pressão axial ou radial (LIBERAL,
2008).A dureza de um comprimido é proporcional à força de compressão e inversamente
proporcional à sua porosidade. O teste se aplica, principalmente, a comprimidos não
revestidos (BRASIL, 2010).
Quando um comprimido é sujeito a um conjunto de ações mecânicas diversas, uma
determinada percentagem de detritos irá separar se do comprimido. A friabilidade é o ensaio
que permite determinar a percentagem desses detritos (FARMACOPÉIA PORTUGUESA,
2005).
22
O teste de desintegração permite verificar se comprimidos e cápsulas se desintegram
dentro do limite de tempo especificado. A desintegração é definida, para os fins desse teste,
como o estado no qual nenhum resíduo das unidades testadas permaneça na tela metálica do
aparelho de desintegração, salvo fragmentos insolúveis de revestimento de comprimidos ou
invólucros de cápsulas. Consideram-se, também, como desintegradas as unidades que durante
o teste se transformam em massa pastosa, desde que não apresentem núcleo palpável
(BRASIL, 2008).
O teste de dissolução permite determinar a quantidade de substância ativa dissolvida no
meio de dissolução quando o produto é submetido à ação de aparelhagem específica, sob
condições experimentais descritas. O resultado é expresso em porcentagem da quantidade
declarada no rótulo. O teste visa demonstrar se o produto atende às exigências constantes da
monografia do medicamento para comprimidos, cápsulas e outros casos em que o teste seja
requerido (BRASIL, 2008).
23
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29
2. ARTIGO CIENTIFÍCO
DESENVOLVIMENTO DE UM SISTEMA MATRICIAL DE ACETATO DE
POLIVÍNILICO PARA A LIBERAÇÃO PROLONGADA DE CLORIDRATO DE
PROPRANOLOL
SOUZA, JAQUELINE DE1; ZANIN, GIOVANE DOUGLAS
2*
¹ Acadêmica de Farmácia, Orientanda, Faculdade Assis Gurgacz, Curso de Farmácia.
² Docente, Mestre em Ciências Farmacêuticas, Orientador, Faculdade Assis Gurgacz, Curso
de Farmácia.
RESUMO: Um tratamento medicamentoso ideal é aquele que atribui segurança e eficácia
com a diminuição dos efeitos adversos e com o alcance do resultado terapêutico desejado
após a sua administração. O medicamento de liberação controlada tem como objetivo: tornar a
forma farmacêutica gastrorresistente, prolongar o efeito terapêutico, liberar o fármaco em um
sítio específico do trato gastrintestinal, ou após um período definido de tempo, assim
consequentemente diminuindo a dosagem diária. Este trabalho teve como objetivo produzir e
testar formulações de comprimidos de cloridrato de propranolol utilizando o polímero
Kollicoat SR 30 D e fazer o perfil de dissolução dos comprimidos. Foram produzidas 3
formulações com concentrações de 20%, 15% e 10% Kollicoat SR 30 D e realizou se os testes
de peso médio, dureza e perfil de dissolução. No perfil de dissolução a formulação 1 sustentou
a liberação de ativo por um período de 4 horas, já a formulação 2 e 3 se comportaram como
comprimidos de liberação imediata.Conclui-se que a acetato polivinílico na concentração de
20 % reduziu a liberação do ativo e proporcionando uma liberação controlada por um período
de 4 horas.
Unitermos: Perfil de dissolução, comprimidos, polímeros polivinílico.
30
.
INTRODUÇÃO
Os medicamentos são utilizados com finalidade profilática e terapêutica. Contêm um ou
mais princípios ativos que devem ser administrados ao paciente através da via e forma
farmacêutica mais indicada. As formas farmacêuticas sólidas de uso oral são as mais
utilizadas (ANSEL, et.al, 2000; YORK, 2005).
Os comprimidos com liberação convencional são desenvolvidos para liberar o fármaco
rapidamente após a sua administração. Em compensação, os de liberação modificada são
produzidos para que o fármaco tenha sua liberação e dissolução prolongada. Tem como
objetivo: tornar a forma farmacêutica gastrorresistente, prolongar o efeito terapêutico, liberar
o fármaco em um sítio específico do trato gastrintestinal, ou após um período definido de
tempo. Assim as administrações se tornam menos freqüentes, comparadas às convencionais,
aumentando a assiduidade do paciente ao tratamento. Também reduzem as oscilações do
fármaco na concentração plasmática e diminuem os efeitos tóxicos dos medicamentos
(COSTA, et.al, 1999; ALDERBORN, 2005)(LEE, et.al, 2000; LIN, et.al,, 2004)(KUMAR,
et.al, 2004; VERNON, et.al, 2004).
A classificação básica dos sistemas de liberação controlada de fármacos está relacionada
ao seu funcionamento. Podendo ser classificados como sistemas reservatórios e sistemas
matriciais. Este último consiste no controle da liberação do fármaco, disperso ou dissolvido
em polímero ou agente formador da matriz, que ao entrar em contato com o meio de
dissolução pode manter a sua forma ao longo de todo o processo de dissolução ou pode sofrer
um fenômeno de intumescimento e, posteriormente, de erosão. Já no sistema reservatório, o
fármaco é recoberto por uma membrana polimérica que regula a taxa de liberação do fármaco
para o exterior, de forma que uma parte do fármaco pode ser incorporada na camada de
31
revestimento para possibilitar a liberação de uma primeira dose (ANSEL et al., 2007; CHIEN,
1992)(LOPES, et.al, 2005; PEZZINI, et.al, 2007) (TONGWEN, et.al, 2000).
O que constitui também a liberação prolongada são os polímeros, neste caso o Kollicoat
SR® 30 D que é uma dispersão aquosa do polímero acetato de polivinila. É insolúvel em
ácidos e bases diluídas e, portanto, em suco gástrico e em fluido intestinal. Por esta razão, é
utilizado como polímero para liberação sustentada de fármacos. O revestimento com este
polímero controla a liberação do fármaco, que ocorre principalmente por difusão, por um
longo período de tempo, contendo adjuvantes formadores de poros na suspensão do
revestimento (BÜHLER, 2007).
Há um grande interesse das indústrias farmacêuticas no desenvolvimento de
medicamentos que tenham menos doses diárias e assim aumentem a assiduidade do paciente.
As doenças cardiovasculares ocupam o primeiro lugar como causa de morte em todo o
mundo, podendo ser prevenidas ou tratadas por uma classe ampla de fármacos, o qual se
inclui os antiarrítmicos (RODRIGUES, et. al, 2006).
Um exemplo desta classe é o cloridrato de propranolol que de acordo com Goodman e
Gilman (2001) é classificado como um antagonista beta-adrenérgico não-seletivo. É um dos
fármacos mais utilizados no tratamento da hipertensão arterial, principalmente quando a
mesma está associada às doenças cardiovasculares como angina do peito, infarto do miocárdio
e arritmias. Sua posologia, varia entre 2 até 4 vezes ao dia, desta forma diminuindo a adesão
e a eficácia do tratamento.
Diante disto, o presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de comprimidos
matriciais de liberação controlada de cloridrato de propranolol com a utilização do polímero
32
acetato polivinílico (Kollicoat SR 30D) e desta forma reduzir sua posologia para apenas um
comprimido diário.
MATERIAIS E MÉTODOS
Seleção das matérias-primas e desenvolvimento dos comprimidos
A seleção das matérias-primas foi realizada com base em revisão da literatura:
Cloridrato de propranolol: Principio ativo, anti hipertensivo. Foi escolhido devido a
sua alta solubilidade, assim tornando se um medicamento modelo para a verificação
do funcionamento da matriz e do polímero.
Kollicoat SR 30D: é uma dispersão aquosa do polímero acetato de polivinila, que
controla a liberação do fármaco.Lactose: diluente.
Aerosil: anti umectante
Estearato de magnésio: lubrificante.
Em seguida, foram produzidas três formulações utilizando proporções de Kollicoat de 20,
15 e 10 % cada, fazendo assim três lotes de100 g, pelo método de granulação úmida, de forma
a obter-se comprimidos contendo 160 mg de cloridrato de propranolol cada.
Essa diferença foi proposta para avaliação do teor de polímero no comprimido através do
teste de dissolução. A produção dos comprimidos e os testes foram realizados nos laboratórios
de Tecnologia Farmacêutica e Bioquímica da Faculdade Assis Gurgacz.
Fabricação dos comprimidos
As formulações estão descritas nas tabelas abaixo:
33
Tabela I: Quantidade de excipientes expressa em porcetangem em cada formulação.
Produtos Formulação 1 Formulação 2 Formulação 3
Cloridrato de propranolol 50 % 50% 50%
Kollicoat SR 30D 20% 15% 10%
Lactose 29% 34% 39%
Aerosil 0,5% 0,5% 0,5%
Estearato de magnésio 0,5% 0,5% 0,5%
TOTAL 100% 100% 100%
A compressão dos comprimidos foi realizada na compressora Lemaq.
Análises:
As análises foram realizadas utilizando as metodologias da Farmacopéia Brasileira 5ª
edição (2010), avaliando:
Peso médio: para este teste foram pesados 20 comprimidos e realizado a média o
desvio padrão e o coeficiente de variação. Para a pesagem foi utilizada a balança
analítica Shimadzu AY220;
Dureza: utilizando 10 comprimidos. E a verificação foi feita no Durômetro modelo
298-AT (Nova Ética);
Perfil de dissolução: o teste foi realizado em quadriplicata utilizado ácido clorídrico à
1%. As alíquotas foram retiradas a cada 30 minutos nas primeiras 5 horas e
posteriormente a cada 1 hora até o tempo de 12 horas. Em seguida foram lidas em
espectrofotômetro no comprimento de onda de 289nm. Para a realização doperfil de
dissolução, utilizaram-se os seguintes equipamentos Dissolutor 299 LABSTORE,
Nova Ética; T 70+UV/VI Spectrometer – PG instrumenst LTDA.
Para realização das análises foi realizada uma curva de calibração, que a mesma está
expressa no gráfico I.
Para a realização dos cálculos do perfil de dissolução, foi utilizado um padrão com
concentração de 0,004% como preconiza a farmacopéia brasileira 5a edição e sua
absorbância foi utilizado para a obtenção das concentrações das amostras.
34
GRÁFICO I: Curva de calibração
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Peso médio
Na tabela IIsão apresentados os resultados de peso médio dos comprimidos produzidos.
Tabela II: Peso médio, desvio padrão e coeficiente de variação.
Avaliações Formulação 1 Formulação 2 Formulação 3
Peso médio 339,5 267,5 293,5
Desvio padrão 8,31 7,06 19,72
Coeficiente de
variação
2,44 2,64 6,722
A Farmacopéia Brasileira 5o
edição (2010) preconiza que os comprimidos que tiverem
peso acima de 250mg tenham a variação limite de ± 5,0% do seu peso médio, a formulação3
está fora das especificações estabelecidas.
y = 179,02x + 0,0214 R² = 1
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
0 0,002 0,004 0,006 0,008 0,01
Ab
sorb
ân
cia
Concentração
35
É de suma importância o controle de qualidade, tanto na produção quanto na manutenção
do maquinário, pois pode haver uma sequência de erros, causando uma perca tanto de
material quanto de tempo.
Segundo Moises (2006) o peso do comprimido garante ao produto a dose terapêutica e,
portanto, a sua eficácia no tratamento.
Em um estudo sobre avaliação da qualidade e perfil de dissolução de comprimidos de
cloridrato de propranolol, Rigobello et.al.(2013), comparou o peso médio de comprimidos de
referência, similares e genéricos sendo 2 de cada, percebendo entre eles uma diferença
significativa, sendo que um de referência teve variação de 1,14% e outro de 4,26%.
Demonstrando assim que mesmo em grandes indústrias há uma variação no peso médio.
No estudo de Bianchin et.al.(2012), sobre a avaliação da qualidade de comprimidos de
propranolol e enalapril distribuídos no sistema público de saúde em uma cidade do sul do
Brasil, foram avaliados o peso médio de cinco laboratórios que produzem o propranolol e
apenas um foi reprovado.
Dureza
Em seguida foi realizado o teste de dureza, com os seguintes resultados expressos em
KgF.
Tabela III: Dureza.
Dureza Formulação 1 Formulação 2 Formulação 3
Média (KgF) 24,9 6,8 10,9
Desvio padrão 1,91 2,23 2,76
Coeficiente de variação 7,67 32,88 25,33
36
A determinação da dureza de um comprimido avalia a sua resistência à quebra. Do ponto
de vista tecnológico, trata-se de uma avaliação indireta do grau de consolidação dos
comprimidos (LACHMAN; et.al, 2001).
Foi estabelecido pelos autores, baseados em algumas literaturas, que a dureza deveria ser
maior que 20 KgF. A Farmacopéia Brasileira 4 ed. (1988) determina o limite mínimo de 3,0
kgf para dureza média de comprimidos, assim, percebe se também que o valor estabelecido
pelos autores fica dentro das legislações estabelecidas.
No caso do comprimido matricial de liberação controlada, quanto maior a sua dureza
menor será a porosidade que o comprimido vai apresentar e, consequentemente, mais
dificuldade terá o liquido de dissolução em penetrar na matriz e mais lenta será a libertação do
fármaco.
Assim percebe-se que apenas a formulação 1 atendeu as especificação. Este resultado
teve uma grande variação, pois a máquina de compressão não alcançava a dureza desejada,
assim todo o processo foi realizado manualmente, ou seja a força exercida não era igual para
todos.
Perfil de dissolução
Na tabela IV são apresentados resultados das médias dos teores de principio ativo das 3
formulações.
37
Tabela IV: Média dos teores das formulações 1, 2 e 3 expressas em porcentagem(%).
Tempo Formulação 1 Formulação 2 Formulação 3
0,5 30,57 101,56 112,09
1 44,15 106,65 117,52
1,5 62,83 109,71 127,71
2 76,08 113,11 122,96
2,5 81,86 112,09 126,01
3 88,99 109,03 130,43
3,5 97,82 111,75 126,01
4 102,58 115,48 123,98
4,5 101,22 115,48 122,96
5 116,84 113,11 121,26
6 123,89 111,75 119,56
7 123,64 124,66 120,24
8 105,63 128,37 117,18
9 109,71 112,42 116,84
10 111,41 111,41 122,28
11 114,13 114,81
12 116,84 114,81
38
GRÁFICO II: Média dos teores das formulações 1, 2 e 3 expressas em porcentagem
A taxa e o alcance de dissolução do fármaco são influenciados por várias características
da formulação e/ou da forma farmacêutica, entre elas: tamanho e forma das partículas,
quantidade e características dos agentes agregantes, desintegrantes e lubrificantes, tempos de
mistura, uniformidade e umidade dos pós e grânulos (LIMA et al., 2005).
A farmacopéia Brasileira 5ª ed.(2010) especifica que a tolerância do teor de cloridrato de
propranolol é de 75%. O critério de aceitação para este teste determina que o produto pode ser
aprovado no Estágio 1 se todas unidades apresentarem porcentagem dissolvida no meio de
dissolução no tempo de 30 min. Neste caso este parâmetro é utilizado para comprimidos de
liberação imediata. Para o de liberação controlada busca se retardar o tempo de liberação do
fármaco.
Como é possível visualizar na tabela e no gráfico, apenas se conseguiu retardar a
liberação na formulação 1, por ser a única com a dureza especificada. Assim pode se afirmar
que a dureza está totalmente ligada à dissolução.
Em um estudo realizado pela BASF (2007) comparando comprimidos de propranolol
utilizando o Kollicoat SR30 D em proporções de 20% e 30%, utilizando os mesmos
componentes da formulação deste presente trabalho, foi avaliado o perfil de dissolução das
0
20
40
60
80
100
120
140
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
CO
NC
EN
TR
AÇ
ÃO
%
TEMPO
Formulação 1
Formulação 2
Formulação 3
39
duas formulações em 24 horas, obteve o resultado que em 20 horas a formulação que obtinha
20% liberou 100% do seu principio ativo e a formula 2 com 30% demorou mais de 24 horas,
concluindo se assim que à concentração ideal de Kollicoat deveria ser 25%.
Já no estudo de Rigobello et.al.(2013), que avaliou a qualidade e perfil de dissolução de
comprimidos de cloridrato de propranolol, as 6 formulações testadas atenderam as limites
especificados, mesmo assim apontaram diferenças entre lotes para os medicamentos
referência genérico e similar, podendo sugerir que o processo produtivo não é constante.
A comparação de perfis é útil para se conhecer o comportamento de medicamentos antes
de submetê-los ao estudo de bioequivalência e é obrigatório para solicitação de registro de
produtos.
CONCLUSÃO
Conclui-se que a acetato polivinílico na concentração de 20 % reduziu a liberação do
ativo e proporcionando uma liberação controlada por um período de 4 horas.
Estudos complementares devem ser realizados com o intuito de definir uma concentração
de acetato polivinílico e uma metodologia de produção que sustente por a liberação de
propranolol por um período maior de tempo.
40
ABSTRACT: An ideal drug treatment is one that assigns safety and efficacy in the reduction
of adverse effects and the achievement of the desired therapeutic outcome after
administration. The controlled release medicament aims: to make gastroresistant
pharmaceutical form, prolong the therapeutic effect, releasing the drug at a specific site of the
gastrointestinal tract, or after a defined period of time, thus consequently decreasing the daily
dosage. This study aimed to produce and test formulations of propranolol hydrochloride
tablets using the Kollicoat SR 30 D polymer and make the dissolution profile of the tablets.
Were produced 3 formulations with concentrations of 20%, 15% and 10% Kollicoat SR 30 D
and conducted to test the average weight, hardness and dissolution profile. In the dissolution
profile of formulation 1 100% of the drug released after 4 hours, because the formulation 2 e
3 released in the first 30 minutes. So just the first formulation met the expectations. It can be
concluded that the amount of Kollicoat SR 30 D should be greater than 20% to achieve the
desired effect.
Key Words: Dissolution, tablets.
41
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43
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44
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e observando o limite máximo de 6 (seis) unitermos.
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Material e Métodos: a descrição dos métodos usados deve ser breve, porém
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Processos e Técnicas já publicados, a menos que tenham sido extensamente modificados,
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devem ser apenas referidos por citação. Estudos em humanos devem fazer referência à
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Resultados e Discussão: deverão ser acompanhados de tabelas e material ilustrativo
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Conclusões:Quando pertinentes, devem ser fundamentadas no texto.
Resumo em inglês (ABSTRACT): deve acompanhar o conteúdo do resumo em
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