9. Descrever o mecanismo de ação e as ações farmacológicas dos anti-inflamatórios

não esteroides.

O agente protótipo do AINEs é o ácido acetilsalicílico, a aspirina, que tem ação

terapêutica útil como analgésico, antipirético e anti-inflamatório; outros

medicamentos podem ter apenas uma ou duas destas propriedades. As doenças

reumáticas são distúrbios anti-inflamatórios nos quais são úteis esta classe de

fármacos.

Os fármacos anti-inflamatórios podem atuar por interferência com vários mecanismos,

incluindo:

Mecanismos imunológicos tais como a produção de anticorpos ou

complexação antígeno-anticorpo;

Ativação do complemento*;

As atividades celulares tais como fagocitose;

Interferência com a formação e liberação de mediadores químicos da

inflamação;

Ou estabilização das membranas lisossomais.

*Nota: Embora o complemento tenha um papel fundamental no desenvolvimento de

estados de doença, a ativação excessiva do mesmo, através da promoção da

inflamação local, é prejudicial. Indivíduos com uma deficiência (quer hereditária ou

adquirida) de proteínas do complemento são no entanto, mais suscetíveis a infeções

causadas por bactérias pirogénicas e a doenças resultantes da produção de auto-

anticorpos e complexos imunes. As proteínas do complemento são numeradas de C1 a

C9 e os seus produtos de clivagem são indicados pelos sufixos a, b e assim por diante.

Uma das principais funções do complemento é para marcar antigénios e

microrganismos com fragmentos C3 que os dirigem para as células que contêm

recetores C3, tais como células fagocíticas. A ativação do complemento pode induzir a

síntese ou libertação de mediadores inflamatórios, tais como a interleucina-1,

prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos.

O papel dos mediadores químicos na inflamação

Prostaglandinas

As prostaglandinas de ocorrência natural são de 20 carbonos, derivadas do ácido gordo

ciclopentano; são produzidos em tecidos de mamíferos, a partir de ácidos gordos poli-

insaturados e pertencem à classe dos eicosanóides (membros do grupo de autocóides

derivados de fosfolípidos de membrana). Os eicosanóides são derivados de ácidos

gordos insaturados e incluem: prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas e

leucotrienos.

Estrutura das prostaglandinas

Todas as prostaglandinas que ocorrem naturalmente possuem o seguinte padrão de

substituição: um grupo 15α-hidroxi e uma ligação dupla trans em C-13. As

prostaglandinas são classificadas pelas letras maiúsculas A, B, C, D, E, F, G, H, e I (por

exemplo, PGA, PGB, e assim por diante), dependendo da natureza e estereoquímica

dos substituintes de oxigénio nas posições 9 e 11. O número de ligações duplas nas

cadeias laterais ligadas ao anel ciclopentano é designado por subscritos 1, 2 ou 3, os

quais são indicativos da natureza do precursor de ácido gordo. O subscrito 2 indica

uma ligação dupla cis adicional nas posições C-5 e C-6, e o subscrito 3 indica uma

terceira ligação dupla de estereoquímica cis nas posições C-17 e C-18.

Biossíntese das prostaglandinas

Estrutura geral das prostaglandinas

As prostaglandinas são derivados de precursores de ácidos gordos insaturados. O

número de duplas ligações contidas nas prostaglandinas que ocorrem naturalmente,

refletem a natureza dos precursores biossintéticos. Aqueles que contêm uma ligação

dupla são derivados de ácido 8,11,14-eicosatrienóico, aqueles com duas ligações

duplas derivam do ácido araquidónico (5,8,11,14- ácido eicosatetraenóico), e aqueles

com três ligações duplas provém do ácido 5,8,11,14,17-eicosapentenóico. O ácido

araquidónico é um derivado do ácido linoleico dietético ou é ingerido na dieta, para

ser esterificado a fosfolípidos (principalmente fosfatidiletanolamina ou fosfatidilcolina)

nas membranas celulares. Vários fatores de iniciação interagem com recetores de

membrana acoplados a proteínas G, resultando na ativação da fosfolipase A2, que por

sua vez hidrolisa os fosfolípidos da membrana, resultando na libertação do ácido

araquidónico. A fosofolipase C também está envolvida e difere da A2 pois induz a

Biossíntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidónico

formação de 1,2-diglicerídeos a partir de fosfolípidos, com a libertação do ácido

araquidónico, por ação das mono- e diglicerídeo lípases no diglicerídeo. A interleucina

1, que é produzida por leucócitos e que medeia a inflamação, aumenta a atividade da

fosfolipase, levando assim a um aumento de biossíntese de prostaglandinas.

Ciclo-oxigenases

Interacção de ácido araquidónico com a ciclo-oxigenase (COX), na presença de

oxigénio e do grupo heme produz, em primeiro lugar, o endoperóxido cíclico (PGG2) e

em seguida, através da sua atividade de peroxidase, produz a PGH2, ambos os quais

são quimicamente instáveis e decompõem-se rapidamente (meia-vida, 5 minutos). A

PGE2 é formada pela ação de PGE isomerase e a PGD2 é formada através das ações de

isomerases ou da glutationa-S-transferase na PGH2, ao passo que a PGF2α é sintetizada

a partir de PGH2 por ação de um sistema de endoperóxido redutase. É no passo

executado pela COX que atuam os AINE, inibindo a biossíntese de prostaglandinas, a

fim de prevenir a inflamação.

Foram identificadas 3 isoformas da COX (1,2 e 3) e o mecanismo pela qual atuam os

AINE é atribuído à inibição das enzimas COX 1 e 2. Ambas as isoformas de realizam as

mesmas reações na via de biossíntese de prostaglandinas: dupla di-oxigenação do

ácido araquidónico a PGG2, no sítio ativo da ciclo-oxigenase e a subsequente redução

para PGH2 no local da peroxidase.

De um ponto de vista terapêutico, a diferença principal entre a COX-1 e COX-2 está na

função fisiológica e não na estrutura. A COX-2 está pouco presente em células em

repouso, mas a sua expressão pode ser induzida por citocinas em células do musculo

liso vascular, fibroblastos e células epiteliais, levando à hipótese de que a COX-1

produz prostaglandinas que estão envolvidas na atividade celular normal (proteção da

mucosa gástrica, a manutenção da função renal), enquanto que a COX-2 produz,

essencialmente, prostaglandinas em locais inflamatórios (sendo o alvo no tratamento

de doenças inflamatórias por AINEs). Até à relativamente pouco tempo, a maioria dos

AINEs inibiam tanto a COX-1 e COX-2, mas com vários graus de seletividade. Inibidores

seletivos da COX-2 podem eliminar os efeitos secundários associados aos AINEs,

nomeadamente os efeitos que são resultado da inibição da COX-1, tais como efeitos

gástricos e renais.

Metabolismo das prostaglandinas

O passo inicial envolve a oxidação rápida do 15α-OH à cetona correspondente pela

enzima específica de prostaglandinas, a prostaglandina 15-OH-desidrogenase. Esta

reação é seguida por uma redução da ligação dupla entre C-13 e C-14 pela

prostaglandina- Δ13 reductase à hidro cetona correspondente. Ocorre também

oxidação na cadeia α e do grupo metil terminal ao ácido carboxílico correspondente.

As PGEs e PGI2 inibem a secreção gástrica, processo que pode ser induzido por gastrina

ou histamina. As prostaglandinas parecem ter um papel citoprotector importante na

manutenção da integridade da mucosa gástrica. PGE1 exerce um efeito protetor na

mucosa gastroduodenal por estimular a secreção de um muco alcalino, de iões

bicarbonato e por manter ou aumentar o fluxo de sangue na mucosa.

No entanto, a inibição da biossíntese de prostaglandina no trato GI é desfavorável,

uma vez que pode causar rutura da integridade da mucosa, o que resulta em doença

de úlcera péptica, que, como será discutido mais adiante, está normalmente associada

com a utilização de NSAIDs e aspirina.

Recetores Prostanóides

As prostaglandinas exercem os seus efeitos através da ativação de recetores

acopolados à proteína G. Foram identificados 10 membros de recetores da família de

prostanóides (DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 e TP). A nomenclatura destes recetores é baseada na

sua afinidade para prostaglandina, prostaciclinas e tromboxanos. Assim:

PGEs afinidade para EP

PGFs afinidade para FP

PGDs afinidade para DP

PGIs afinidade para IP

Tromboxanos afinidade para TP

Produtos Não-prostanóicos da via do ácido araquidónico

Leucotrienos

Os leucotrienos são produtos da via da 5-lipoxigenase e são divididos em duas classes

principais: ácidos eicosatetraenóicos hidroxilados (LTs), representada por LTB, e

peptidoleucotrienos (pLTs), tais como LTC, LTD e LTE.

Os leucotrienos cisteínilo produzem edema das vias aéreas, constrição do músculo liso,

e a atividade celular alterada associada ao processo inflamatório. Todos estes

processos estão associados com a patofisiologia da asma. Os leucotrienos cisteínilo

ativam, pelo menos, dois recetores, designados como CisLT e CisLT. Um mediador

reconhecido há muito tempo na inflamação, substância de anafilaxia (SRS-A) de reação

lenta, é principalmente uma mistura de dois leucotrienos, LTC4 e LTD4.

LTB4 é um poderoso agente quimiotático para os leucócitos polimorfonucleares, que

causa acumulação de leucócitos em sítios de inflamação e conduz ao desenvolvimento

de sintomas característicos de doenças inflamatórias. Ambos LTC4 e LTD4 são

hipotensores potentes e broncoconstritores.

Abordagem Terapêutica de doenças artríticas

A atual abordagem é tratar a artrite reumatóide com DMARDs (disease-modifying

antirheumatic drugs) e modificadores de resposta biológica, logo após o diagnóstico. O

tratamento da artrite reumatóide precoce com DMARDs, dentro de 3 a 6 meses após o

início dos sintomas, controla a inflamação melhor e é a melhor maneira de parar ou

atrasar a progressão da doença e a longo prazo prevenir aparecimento de doenças

articulares.

Como um grupo, os AINEs podem causar toxicidade gastrointestinal, tal como

dispepsia, dor abdominal, azia, erosão gástrica que conduz à perfuração da parede, a

formação de úlcera péptica, hemorragia, diarreia, doenças renais (por exemplo,

insuficiência renal aguda, a necrose tubular, e nefropatia analgésica) e outros efeitos

(por exemplo, zumbido e dor de cabeça).

Analgésicos Antipiréticos

Mecanismo de ação

Produção induzida por AINEs de danos gástricos por um mecanismo de lesão duplo

Fármacos incluídos nesta classe possuem ação analgésica e antipirética, mas não

possuem efeitos anti-inflamatórios. Os antipiréticos interferem com os processos pelos

quais os fatores pirogénicos produzem febre, mas não parecem diminuir a

temperatura do corpo em sujeitos febris. Tinha sido historicamente aceite que os

antipiréticos exercem as suas ações no sistema nervoso central (SNC), principalmente

no centro termorregulador do hipotálamo, mas a evidência mais recente sugere que as

ações periféricas também podem contribuir. A evidência sugere a existência de um

mecanismo antipirético central, um antagonismo que pode resultar de uma

competição direta de pirogénio e um agente antipirético para os recetores do SNC, ou

uma inibição das prostaglandinas do SNC.

Fármacos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (NSAID’s)

Salicilatos

Constantes de ligação de AINEs seletivos para a COX

Para além de apresentarem propriedades antipiréticas, analgésicas e anti-

inflamatórias, os salicilatos possuem outras acções terapeuticamente benéficas. São

usados no tratamento da gota, uma vez que promovem a excreção do ácido úrico. É de

salientar a sua capacidade para inibir a agregação plaquetária, que pode contribuir

para ataques cardíacos e derrames.

No caso da aspirina, esta inibe aparentemente a prostaglandina COX nas

membranas plaquetárias, bloqueando assim a formação do potente factor de

agregação plaquetário TXA2 de forma irreversível. Além disso, tal como outros NSAID’s,

a aspirina exibe características protectoras contra o cancro do cólon.

Infelizmente, vários efeitos secundários estão associados com o uso de

salicilatos, destacando-se: distúrbios gastrointestinais, tais como dispepsia, hemorragia

digestiva, úlceras gástricas e gastrite.

Mecanismo de Acção

Ao longo dos anos, foram propostos diversos possíveis mecanismos de acção

para os salicilatos, entre eles: a inibição da biossíntese de histamina, o antagonismo

das acções de várias cininas, a inibição da biossíntese do mucopolissacarídeo, a

inibição da libertação de enzima lisossomal e a inibição da acumulação de leucócitos.

O mecanismo de acção actualmente aceite é a capacidade destes fármacos

para inibir a biossíntese de prostaglandinas na fase ciclooxigenase.

A aspirina é o único NSAID que modifica covalentemente a COX por acetilação

da Ser530 da COX-1 e da Ser516 da COX-2. Contudo, é mais potente para a COX-1.

As acções da aspirina sobre a COX-1 previvem tanto a endoperoxidação como a

15-peroxidação do ácido araquidónico, mas a sua acção ao nível da COX-2 não impede

a formação de ácido araquidónico 15-OOH.

Absorção

A maioria dos salicilatos são rapidamente e eficazmente absorvidos por

administração oral. A taxa de absorção e biodisponibilidade depende de inúmeros

factores, tais como: a formulação de dosagem, o pH gástrico, o conteúdo de alimentos

no estômago, o tempo de esvaziamento gástrico, a presença de agentes tampão ou

antiácidos e o tamanho das partículas.

A sua absorção ocorre predominantemente no intestino delgado, uma vez que

são ácidos carboxílicos fracos, e em menor extensão no estômago por difusão passiva

de moléculas não ionizadas através da membrana epitelial do TGI.

Desta forma, o pH gástrico é um factor importante na sua absorção. Qualquer

agente que aumente o pH gástrico irá diminuir a percentagem de absorção (pois

estarão mais salicilatos na forma ionizada).

Relativamente à influência das formulações na absorção de salicilatos, quando

usados supositórios rectais esta é mais lenta e incompleta e não é recomendada

quando são necessários níveis elevados de salicilato. Já as preparações tópicas de éster

de ácido salicílico (por exemplo, salicilato de metilo) são eficazes pois a velocidade de

absorção do salicilato na pele é rápida.

Os salicilatos encontram-se altamente ligados às proteínas plasmáticas

(albumina), dependendo a extensão da ligação da concentração.

Quanto maior for a concentração terapêutica, menor será a extensão da ligação

às proteínas e vice-versa.

A ligação às proteínas é um factor importante na interacção medicamentosa

observada nos salicilatos.

Metabolismo

As principais vias metabólicas de ésteres e sais de ácido salicílico são:

Efeitos

Secundários

Os efeitos

adversos mais comuns

associados ao

uso de salicilatos

estão relacionados

com distúrbios do TGI.

Náuseas, vómitos, desconforto epigástrico, intensificação dos sintomas da

úlcera péptica (por exemplo, dispepsia e azia), úlceras gástricas, gastrite erosiva, e

hemorragia GI podem ocorrer em indivíduos que tomem altas doses de aspirina.

A incidência deste tipo de efeitos colaterais é rara com baixas doses.

A hemorragia gástrica induzida pelos salicilatos é geralmente indolor mas pode

levar a perdas de sangue fecais e causar anemia.

O mecanismo pelo qual os salicilatos causam dano nas células da mucosa

gástrica pode ser causado por vários factores, incluindo: acidez gástrica, capacidade de

danificar a barreira mucosa que protege contra a difusão de iões H+, capacidade de

inibir a formação de prostaglandinas e de inibir a agregação plaquetária. Desta forma,

o uso de salicilatos antes de cirurgias e extracção dentária é contra-indicado.

O síndrome de Reye é uma doença aguda que sucede a gripe e a varicela em

crianças e adolescentes. Caracteriza-se por vómitos, dores de cabeça violentas e

comportamento invulgar em crianças que se encontram em recuperação de infecções

virais.

Apesar de ser uma condição rara, pode ser fatal. Constatou-se que mais de 90%

dos indivíduos com esta anomalia tomavam salicilatos para tratar infecções virais,

propondo-se então a sua substituição pelo uso de acetaminofeno em crianças com

menos de 16 anos.

Os salicilatos são responsáveis por envenenamentos acidentais.

Interacções medicamentosas

Devido ao vasto uso de salicilatos, observam-se interacções com outros

fármacos utilizados em combinações terapêuticas.

O ácido acetilsalicílico, uma vez que se liga fortemente a proteínas plasmáticas,

vai competir pelos locais de ligação com outros fármacos que aí se ligam.

A interacção que resulta da sua combinação com anticoagulantes orais

representa a interacção medicamentosa mais significativa em termos clínicos. A

concentração plasmática de anticoagulante livre aumenta na presença de salicilatos,

sendo assim necessária uma possível diminuição na dose de anticoagulante para

produzir efeito terapêutico benéfico.

A capacidade dos salicilatos produzirem úlceras e hemorragias gástricas

combinada com a inibição do mecanismo de coagulação resulta numa interacção

clinicamente significativa.

Os salicilatos podem ainda inibir a síntese de protrombina ao antagonizarem as

acções da vitamina K.

Quando administrados em altas doses e concomitantemente com fármacos

uricosúricos (proenecid e sulfinpirazone) podem levar à retenção do ácido úrico,

antagonizando o efeito uricosúrico, apesar de quando usados isoladamente

aumentarem a excreção de ácido úrico.

A actividade diurética dos antagonistas da aldosterona (espironolactona) pode

ser antagonizada pelos salicilatos.

Os corticosteróides conseguem diminuir os níveis plasmáticos de salicilatos

devido à sua capacidade de aumentar a taxa de filtração glomerular.

A incidência e a gravidade das ulceras gástricas pode ser aumentada se os

salicilatos, corticosteróides e NSAID’s forem administrados concomitantemente.

As hemorragias gástricas induzidas pelos salicilatos podem agravar-se com a

ingestão de álcool.

A hipersensibilidade a salicilatos, particularmente à aspirina, é relativamente

invulgar, mas deve ser reconhecida, pois as reacções podem ser graves e

potencialmente fatais. Os sinais de hipersensibilidade à aspirina aparecem logo após a

administração e incluem erupções cutâneas, secreção aquosa, urticária, rinite

vasomotora, edema, broncoconstrição e anafilaxia. A intolerância/hipersensibilidade à

aspirina é mais comum em mulheres e em pacientes com asma representa um risco

elevado.

Salicilismo (intoxicação por ácido acetilsalicílico) leve pode ocorrer após a

administração repetida de doses elevadas. Os sintomas incluem tontura, zumbidos,

náuseas, vómitos, diarreia e confusão mental.

Preparações

Disponíveis

Aspirina

O ácido acetilsalicílico (aspirina) é rapidamente absorvido, praticamente

intacto, a partir do estômago e do intestino delgado superior através de administração

oral. Porém é rapidamente hidrolisado por esterases plasmáticas. Os níveis

plasmáticos máximos são geralmente atingidos dentro de 2 horas após a

administração.

É indicado para o alívio de dores menores e dores leves a moderadas, para o

tratamento da artrite e condições relacionadas com esta doença, reduzir o risco de

ataques isquémicos transitórios, profilaxia do enfarte do miocárdio e como um inibidor

de agregação de plaquetas. Está disponível em várias formas e dosagens, tais como

comprimidos, supositórios, cápsulas, comprimidos com revestimento entérico, e

comprimidos com efeito tampão.

Ácidos Arialcanóicos

O maior grupo de NSAIDs é representado pela classe dos ácidos arilalcanóicos,

sendo uma das áreas mais activas em termos de desenvolvimento de fármacos nos

últimos anos.

Como discutido anteriormente, a maioria dos NSAIDs possui várias acções

farmacológicas e bioquímicas. Tal como os salicilatos, os ácidos arilalcanóicos são

capazes de inibir a biossíntese de prostaglandinas através da inibição da COX-1 e COX-

2, com diferentes graus de selectividade.

Metabolismo Geral

Praticamente todos os derivados de ácidos arilalcanóicos, terapeuticamente

disponíveis, são metabolizados extensivamente. O metabolismo ocorre principalmente

através de sistemas enzimáticos hepáticos microssomais e pode levar à desactivação

ou bio activação de moléculas-mãe.

Interações Medicamentosas

Todos os ácidos arilalcanóicos se ligam às proteínas plasmáticas e,

consequentemente, podem deslocar outros fármacos do seu local de ligação,

resultando num aumento da actividade e toxicidade dos medicamentos deslocados.

Curiosamente, apesar do elevado grau de ligação às proteínas plasmáticas, a

indometacina não apresenta esta interacção medicamentosa característica.

A interacção mais comum é observada entre ácidos arilalcanóicos e

anticoagulantes orais, nomeadamente a varfarina. A co-administração pode prolongar

o tempo de protrombina.

Potenciais interacções com outros fármacos acídicos, tais como hidantoínas,

sulfonamidas e as sulfonilureias, devem ser monitorizadas.

A administração concomitante de aspirina diminui os níveis plasmáticos de

ácidos arilalcanóicos cerca de 20%. O Probenecid, por outro lado, tende a aumentar

estes níveis.

Interacções com fármacos capazes de induzir os sistemas enzimáticos

microssomais hepáticos, tais como fenobarbital, podem aumentar ou diminuir a

actividade anti-inflamatória, dependendo se o ácido arilalcanóico é metabolicamente

bio activado ou inactivado pelo sistema enzimático.

Alguns diuréticos, tais como a furosemida, inibem o metabolismo das

prostaglandinas e o consequente aumento dos níveis de PGE2 induz a actividade da

renina do plasma. Visto que os ácidos arilalcanóicos bloqueiam a biossíntese de

prostaglandinas, os efeitos da furosemida podem ser antagonizados, com uma

interacção medicamentosa potencialmente significativa.

Derivados do Ácido Acético

Indometacina

É um dos NSAIDs mais potentes em uso. É

mais potente como antipirético do que a aspirina

ou o acetaminofeno e possui cerca de 10 vezes a

potência analgésica da aspirina. No entanto, o

efeito analgésico é desvalorizado devido à

frequência de efeitos secundários.

As soluções aquosas de indometacina não

são estáveis.

A sua absorção ocorre rapidamente através de administração oral.

É convertida em metabolitos inactivos.

A sua capacidade para inibir potencialmente a biossíntese de prostaglandinas

pode explicar a sua acção anti-inflamatória, antipirética e analgésica.

Efeitos secundários são frequentemente observados em doses anti-reumáticas.

Indivíduos com mais de 70 anos de idade experienciam efeitos indesejáveis ao nível do

TGI (náuseas, dispepsia, diarreia, erosão/úlceras nas paredes estomacais), do SNC

(dores de cabeça, tonturas e vertigens) e das orelhas (zumbidos). Posto isto, poderá

ser necessário interromper seu uso. Tal como acontece com outros ácidos

arilalcanóicos, a administração de indometacina com alimentos ou leite diminui os

efeitos colaterais a nível gastrointestinal.

É usada no tratamento a curto prazo da artrite gotosa aguda, dor aguda da

espondilite anquilosante e osteoartrite. A sua forma injectável está disponível como sal

sódico tri-hidratado para uso IV em prematuros com ‘patent ductus arteriosus’. Devido

à sua capacidade para suprimir a actividade uterina através da inibição da biossíntese

de prostaglandinas, também é utilizada para evitar o parto prematuro.

Diclofenac

Possui propriedades anti-inflamatórias,

analgésicas e antipiréticas.

É único entre os NSAIDs na medida em que

possui três possíveis mecanismos de acção: 1)

inibição do sistema COX do ácido araquidónico,

tendo como resultado a diminuição da produção

de prostaglandinas e tromboxanos ; 2) inibição da

via da lipoxigenase, o que resulta na diminuição da

produção de leucotrienos, particularmente do LKB4 pró-inflamatório e 3) inibição da

libertação do ácido araquidónico e estimulação da sua recaptação, reduzindo o ácido

araquidónico disponível.

É rápida e completamente absorvido por administração oral.

Apresenta um extenso metabolismo hepático.

Foram identificados 4 metabolitos resultantes da hidroxilação aromática. O

principal, metabolizado pela CYP3A4, é o derivado 4'-hidroxi.

Apesar do metabolito maioritário ser menos activo que o composto inicial,

pode exibir actividade biológica.

O diclofenac de sódio é indicado para o tratamento de artrite reumatóide,

osteoartrite e espondilite anquilosante.

Derivados do Ácido Propiónico

Ibuprofeno

É comercializado como uma mistura racémica, embora a actividade biológica

resida quase exclusivamente no isómero S-(+).

O ibuprofeno é mais potente do que a aspirina, mas menos potente do que a

indometacina, relativamente à inibição da biossíntese de prostaglandinas e à sua acção

anti-inflamatória. Produz irritação gástrica moderada.

É rapidamente absorvido por administração oral.

O seu metabolismo ocorre rapidamente. É quase totalmente excretado na

urina na sua forma inalterada e como metabolitos oxidativos.

Todos os metabolitos são inactivos.

É indicado para alívio dos sinais e sintomas da artrite reumatóide e osteoartrite,

alívio de dor leva a moderada, redução da febre e o tratamento da dismenorreia

moderada.

Naproxeno

É comercializado como enantiómero

S - (+), mas o sal de sódio do isómero (-),

também se encontra no mercado como

Anaprox.

É mais potente do que a aspirina e o

ibuprofeno, como inibidor da biossíntese de prostaglandinas, mas é menos potente do

que a indometacina.

É absorvido praticamente na sua totalidade após a administração oral.

É eliminado na sua forma inalterada ou como conjugados do fármaco

inalterado. O restante é convertido no metabolito 6-O-desmetil.

O metabolito 6-O-desmetil é desprovido de actividade anti-inflamatória.

Características gerais

Classe de ácidos enólicos de NSAIDsCompostos acídicos, com valores de pKa na gama de 4 a 6

Mecanismo de ação (caso do Piroxicam)

Inibe a migração de células polimorfonucleares em locais inflamados e inibe a libertação de enzimas lisossomais destas célulasInibe a agregação de plaquetas induzida por colagénioInibidor eficaz da COX – conformação assemelha-se ao precursor do radical peroxi de PGG e inibidores da COX

O efeito secundário mais comum é a irritação do TGI. Outras reacções adversas

encontram-se associadas com distúrbios ao nível do SNC (náuseas e tonturas).

O naproxeno é usado no tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, artrite

reumatóide juvenil, espondilite anquilosante, tendinite, bursite, artrite gotosa aguda, e

dismenorreia primária e no alívio de dores ligeiras a moderadas.

Oxicams

Piroxicam

Absorvido por administração oral, atingindo os níveis máximo plasmáticos em 2 horas.

Os níveis plasmáticos máximos parecem ser menores quando administrado com

alimentos, a doses baixas. No entanto, os alimentos não afetam significativamente a

biodisponibilidade.

Possui um tempo de meia-vida de 38 horas, tornando possível a administração única

diária.

É indicado para a utilização a longo prazo da artrite reumatóide e osteoartrite.

É extensivamente metabolizado em humanos, em que menos de 5% da dose

administrada é excretada inalterada na urina. Os principais metabolitos resultam da

hidroxilação do anel piridina catalizada pela CYP2C9 e subsequente glucuronidação.

Aproximadamente 20% dos indivíduos que tomam piroxicam relatam reacções

adversas, sendo os distúrbios gastrointestinais os mais relatados. Menos de 1%

reporta a incidência de úlceras gástricas.

Administração concomitante com aspirina tem demonstrado uma redução de

aproximadamente 20% nos níveis de piroxicam no plasma, ao contrário do efeito

concomitante com o anticoagulante acenocoumarin, sendo este potenciado.

Meloxicam

Em Abril de 2000, o meloxicam foi aprovado para o tratamento da osteoartrite nos

Estados Unidos. Quando foi inicialmente introduzido foi promovido como um inibidor selectivo

da COX-2. O meloxicam no entanto é menos selectivo para a COX-2 do que o celecoxib.

Bem absorvido por administração oral.

Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas,

É extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pela CYP2C9, e em menor

extensão pela CYP3A4.

Gastroenteropatia induzida pelos NSAIDs não selectivos

da COX

A eficácia e a popularidade dos NSAIDs nos Estados Unidos e na Europa fazem esta

classe uma das classes mais comumente usadas nas entidades terapêuticas. Infelizmente, até à

introdução dos inibidores selectivos da COX-2, quase todos os fármacos correntes, que são

essencialmente inibidores não selectivos da COX-1 e COX-2, partilham a propriedade

indesejável da produção de efeitos prejudiciais para a mucosa gástrica e intestinal, resultando

em erosão, úlceras e hemorragia, e estes representam as principais reações adversas ao uso

dos NSAIDs.

Muitas mortes e hospitalizações têm sido associadas a complicações gastrointestinais

resultantes do uso de NSAIDs.

Aproximadamente 30% a 40% dos pacientes que tomaram NSAIDs comunicam algum

tipo de lesão gástrica, e aproximadamente 10% abandonam a terapia devido a estes efeitos.

Estas lesões agudas e crónicas da mucosa gástrica são referidas como gastropatia de NSAIDs e

difere das úlceras pela localização das lesões no estomago em vez no duodeno. Ocorrem mais

frequentemente em idosos.

Normalmente, as células da mucosa gástrica são rapidamente reparadas quando são

danificadas por certos factores, tais como alimentos, etanol, ou ingestão aguda de NSAIDs.

Entre os mecanismos citoprotectores, um é a capacidade de prostaglandinas das séries

PGE, aumentarem a secreção de iões bicarbonato, muco e manterem o fluxo sanguíneo na

mucosa. As prostaglandinas também diminuem a secreção de ácido, permitindo que a barreira

da mucosa gástrica permaneça intacta. O uso de PGE para reduzir os danos gástricos induzidos

pelas NSAIDs é limitado pelo facto de que ele é ineficaz por via oral e degrada-se rapidamente

por administração parentérica. Para superar estas limitações, o misoprostol foi sintetizado

como um análogo de um pró-fármaco da prostaglandina em que a actividade oral foi

conseguida por administração do fármaco como éster metílico, permitindo que o ácido

bioactivo seja libertado após a absorção.

O misoprostol foi introduzido em 1989 como uma mistura de estereoisómeros na

posição 16, como Cytotec, para a prevenção de úlceras gástricas induzidas por NSAID (mas não

úlceras no duodeno) em pacientes com alto risco de complicações de úlceras gástricas,

especialmente em idosos e pacientes com concomitantes doenças debilitantes e em indivíduos

com história de úlceras gástricas.

Ácidos fracos não ionizados

permanecem no estômago

Acumulação nas células da

mucosa gástrica

O elevado pH no meio intracelular faz com que haja a dissociação dos ácidos e estes se

tornem "aprisionados" no

interior das células.

Alteração da membrana celular

da mucosa e acumulação de

iões de H

Danos nas células das mucosas

A aspirina e os AINEs são substâncias ácidas que podem danificar o tracto GI, mesmo

na ausência de ácido clorídrico, alterando a permeabilidade das membranas celulares,

permitindo uma difusão de iões de hidrogénio.

Como já foi dito anteriormente, o mecanismo primário de acção dos NSAIDs é a

inibição da biossíntese das prostaglandinas no passo da ciclooxigenase. A resultante inibição

não selectiva da biossíntese de prostaglandinas no tracto GI impede que as prostaglandinas

exerçam o seu mecanismo protector na mucosa gástrica.

Assim, através deste mecanismo, os NSAIDs induzem lesão gástrica

Inibidores selectivos da COX2

Os NSAIDs tradicionais inibem a COX-1, COX-2, e a tromboxano sintetase em diferentes

graus de selectividade.

Estudos levaram ao desenvolvimento de isoformas de inibidores selectivos da COX-2,

com o objectivo de desenvolver o NSAID ideal – um que iniba selectivamente a COX-2,

reduzindo assim a resposta inflamatória, mas que não interfira com as funções protectoras da

COX-1.

Foram primeiro desenvolvidos dois compostos de chumbo, NS-398 e DuP 697. NS-398

e nimesulide são os protótipos de compostos conhecidos como "sulides", enquanto DuP 697 é

o protótipo de uma classe de inibidores da COX-2 denominado "coxibes."

Foram introduzidos vários inibidores selectivos da COX-2 no mercado dos EUA:

celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, e valdecoxib, mas os riscos de segurança e os efeitos

colaterais cardiovasculares levaram à remoção de todos os coxibes excepto o celecoxib.

Inibição não-seletiva da COX

Diminuição da protecção da mucosa gástrica

“Stress” induzido pela perfusão renal

Inibição da síntese do tromboxano

Aumento da síntese de prostaglandinas

Redução da agregação plaquetária

NSAIDs com maior selectividade para a COX1, por regra, causam

maior sangramento gastrointestinal e toxicidade renal do que os

que tem maior selectividade para a COX-2 .

Vários estudos tem indicado que os pacientes que tomam NSAIDs têm uma

incidência mais baixa e uma diminuição da velocidade de progressão da doença de Alzheimer.

Estudos epidemiológicos sugerem uma redução significativa no risco de cancro do cólon em

pacientes que tomam aspirina regularmente. Além disso, os AINEs têm sido relatados para

reduzir a taxa de crescimento de pólipos no cólon em seres humanos, bem como a incidência

de tumores no cólon em animais.

A expressão da COX-2 parece ser significativamente bem regulada no cancro do cólon. A

eficácia dos NSAIDs na prevenção e no tratamento de outros cancros, tais como o cancro da

próstata e cancro da mama, tem sido verificada.

Celecoxib

Comparação entre a selectividade de vários NSAIDs e inibidores seletivos da COX-2.

Comparação entre os inibidores selectivos e não selectivos da COX

Primeira NSAID a ser comercializada como inibidor selectivo da COX-2.

Bem absorvido pelo trato GI, atingindo boas concentrações plasmáticas 3 horas após a

administração.

É excretado na urina e nas fezes principalmente como metabolitos inactivos, sendo

menos de 3% da dose administrada excretada na forma inalterada.

Metabolismo ocorre principalmente no fígado pela CYP2C9 e envolve a hidroxilação do

grupo 4-metil ao álcool primário, o qual é subsequentemente oxidado ao seu

correspondente ácido carboxílico inactivo, o metabolito principal (73% da dose

administrada). Nenhum dos metabolitos isolados exibe actividade farmacológica como

inibidores da COX-1 ou COX-2.

Inibe a CYP2D6 e altera os perfis farmacocinéticos de outros fármacos inibidos por esta

isoenzima.

Efeitos secundários

Aumento de riscos cardiovasculares, infarto de miocárdio e AVC

Aumento de perturbações gastrointestinais graves, como sangramento,

ulceração e perfuração do estômago ou intestino

É actualmente indicado para o alívio dos sinais e sintomas de osteoartrite e artrite

reumatóide e para reduzir o número de pólipos adenomatosos colorrectais na

polipose adenomatosa familiar, como adjuvante de uso comum.

A administração concomitante de aspirina e celecoxib pode aumentar a incidência de

efeitos secundários gastro-intestinais.

Nimesulide

Indicações terapêuticas

Tratamento da dor aguda

Tratamento sintomático da osteoartrose dolorosa

Dismenorreia primária

Posologia e método de administração

Deve ser usado durante o menor período de tempo possível, como exigido pela

situação clínica.

Contra-indicado para crianças com menos de 12 anos.

Deve ser feito um ajuste posológico em adolescentes (12 a 18 anos) e adultos.

Contra-indicado em doente com insuficiência hepática

Contraindicações

Hipersensibilidade conhecida ao nimesulide ou a qualquer um dos excipientes do

medicamento

História de reacções de hipersensibilidade (p.ex. broncoespasmo, rinite, urticária) em

resposta ao ácido acetilsalicílico ou outros fármacos não-esteróides anti-inflamatórios)

História de reacções de hepatotoxicidade ao nimesulide

História gástrica ou duodenal activa, de ulceração recorrente ou hemorragia

gastrointestinal, hemorragia cerebrovascular ou outras hemorragias activas ou

doenças hemorrágicas

Distúrbios de coagulação severos

Insuficiência cardíaca grave

Insuficiência renal grave

Insuficiência hepática

Crianças menores de 12 anos

Terceiro trimestre da gravidez e aleitamento materno

Advertências e precauções especiais de utilização

A administração concomitante de fármacos hepatotóxicos e o abuso de álcool devem

ser evitados durante o tratamento, já que pode aumentar o risco de reacções

hepáticas.

Durante a terapia os pacientes devem ser aconselhados a não tomarem outros

analgésicos. Não é recomendada a utilização simultânea de diferentes AINE.

Se ocorrer sangramento ou ulceração gastrointestinal, o nimesulide deve ser

interrompido.

Os pacientes idosos são particularmente suscetíveis aos efeitos adversos dos AINE por

isso a monitorização clínica adequada é aconselhável.

O uso de nimesulide pode comprometer a fertilidade feminina e não é recomendado

em mulheres que pretendam engravidar.

Interações medicamentosas

Pacientes que receberam varfarina ou agentes anticoagulantes semelhantes ou ácido

acetilsalicílico têm um risco aumentado de complicações hemorrágicas, quando

tratados com nimesulide.

A co-administração do nimesulide e furosemida resulta numa diminuição (cerca de

20%) da AUC e da excreção cumulativa da furosemida, sem afectar a sua depuração

renal.

As concentrações plasmáticas de fármacos que são substratos da CYP2D9 podem ser

aumentadas quando o nimesulide é usado concomitantemente.

É necessário ter cuidado se o nimesulide é usado menos de 24 horas antes ou após o

tratamento com metotrexato porque os níveis séricos do metotrexato podem

aumentar e, portanto, a toxicidade do fármaco pode aumentar.

Devido ao seu efeito sobre as prostaglandinas renais, inibidores de prostaglandina

sintetase ,como o nimesulide, podem aumentar a nefrotoxicidade de ciclosporinas.

Efeitos adversos

Propriedades farmacocinéticas

Bem absorvida quando administrada por via oral

É atingida a concentração máxima plasmática após 2-3h da administração

Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (97,5%)

É extensivamente metabolizado no fígado

Principalmente excretado pela urina (aproximadamente 50% da dose administrada).

Apenas 1-3% é excretada de forma inalterada. Cerca de 29% da dose é excretada, após

metabolização, nas fezes. Cerca de 29% da dose é excretada, após metabolização, nas

fezes.