9. Descrever o mecanismo de ação e as ações farmacológicas dos anti-inflamatórios
não esteroides.
O agente protótipo do AINEs é o ácido acetilsalicílico, a aspirina, que tem ação
terapêutica útil como analgésico, antipirético e anti-inflamatório; outros
medicamentos podem ter apenas uma ou duas destas propriedades. As doenças
reumáticas são distúrbios anti-inflamatórios nos quais são úteis esta classe de
fármacos.
Os fármacos anti-inflamatórios podem atuar por interferência com vários mecanismos,
incluindo:
Mecanismos imunológicos tais como a produção de anticorpos ou
complexação antígeno-anticorpo;
Ativação do complemento*;
As atividades celulares tais como fagocitose;
Interferência com a formação e liberação de mediadores químicos da
inflamação;
Ou estabilização das membranas lisossomais.
*Nota: Embora o complemento tenha um papel fundamental no desenvolvimento de
estados de doença, a ativação excessiva do mesmo, através da promoção da
inflamação local, é prejudicial. Indivíduos com uma deficiência (quer hereditária ou
adquirida) de proteínas do complemento são no entanto, mais suscetíveis a infeções
causadas por bactérias pirogénicas e a doenças resultantes da produção de auto-
anticorpos e complexos imunes. As proteínas do complemento são numeradas de C1 a
C9 e os seus produtos de clivagem são indicados pelos sufixos a, b e assim por diante.
Uma das principais funções do complemento é para marcar antigénios e
microrganismos com fragmentos C3 que os dirigem para as células que contêm
recetores C3, tais como células fagocíticas. A ativação do complemento pode induzir a
síntese ou libertação de mediadores inflamatórios, tais como a interleucina-1,
prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos.
O papel dos mediadores químicos na inflamação
Prostaglandinas
As prostaglandinas de ocorrência natural são de 20 carbonos, derivadas do ácido gordo
ciclopentano; são produzidos em tecidos de mamíferos, a partir de ácidos gordos poli-
insaturados e pertencem à classe dos eicosanóides (membros do grupo de autocóides
derivados de fosfolípidos de membrana). Os eicosanóides são derivados de ácidos
gordos insaturados e incluem: prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas e
leucotrienos.
Estrutura das prostaglandinas
Todas as prostaglandinas que ocorrem naturalmente possuem o seguinte padrão de
substituição: um grupo 15α-hidroxi e uma ligação dupla trans em C-13. As
prostaglandinas são classificadas pelas letras maiúsculas A, B, C, D, E, F, G, H, e I (por
exemplo, PGA, PGB, e assim por diante), dependendo da natureza e estereoquímica
dos substituintes de oxigénio nas posições 9 e 11. O número de ligações duplas nas
cadeias laterais ligadas ao anel ciclopentano é designado por subscritos 1, 2 ou 3, os
quais são indicativos da natureza do precursor de ácido gordo. O subscrito 2 indica
uma ligação dupla cis adicional nas posições C-5 e C-6, e o subscrito 3 indica uma
terceira ligação dupla de estereoquímica cis nas posições C-17 e C-18.
Biossíntese das prostaglandinas
Estrutura geral das prostaglandinas
As prostaglandinas são derivados de precursores de ácidos gordos insaturados. O
número de duplas ligações contidas nas prostaglandinas que ocorrem naturalmente,
refletem a natureza dos precursores biossintéticos. Aqueles que contêm uma ligação
dupla são derivados de ácido 8,11,14-eicosatrienóico, aqueles com duas ligações
duplas derivam do ácido araquidónico (5,8,11,14- ácido eicosatetraenóico), e aqueles
com três ligações duplas provém do ácido 5,8,11,14,17-eicosapentenóico. O ácido
araquidónico é um derivado do ácido linoleico dietético ou é ingerido na dieta, para
ser esterificado a fosfolípidos (principalmente fosfatidiletanolamina ou fosfatidilcolina)
nas membranas celulares. Vários fatores de iniciação interagem com recetores de
membrana acoplados a proteínas G, resultando na ativação da fosfolipase A2, que por
sua vez hidrolisa os fosfolípidos da membrana, resultando na libertação do ácido
araquidónico. A fosofolipase C também está envolvida e difere da A2 pois induz a
Biossíntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidónico
formação de 1,2-diglicerídeos a partir de fosfolípidos, com a libertação do ácido
araquidónico, por ação das mono- e diglicerídeo lípases no diglicerídeo. A interleucina
1, que é produzida por leucócitos e que medeia a inflamação, aumenta a atividade da
fosfolipase, levando assim a um aumento de biossíntese de prostaglandinas.
Ciclo-oxigenases
Interacção de ácido araquidónico com a ciclo-oxigenase (COX), na presença de
oxigénio e do grupo heme produz, em primeiro lugar, o endoperóxido cíclico (PGG2) e
em seguida, através da sua atividade de peroxidase, produz a PGH2, ambos os quais
são quimicamente instáveis e decompõem-se rapidamente (meia-vida, 5 minutos). A
PGE2 é formada pela ação de PGE isomerase e a PGD2 é formada através das ações de
isomerases ou da glutationa-S-transferase na PGH2, ao passo que a PGF2α é sintetizada
a partir de PGH2 por ação de um sistema de endoperóxido redutase. É no passo
executado pela COX que atuam os AINE, inibindo a biossíntese de prostaglandinas, a
fim de prevenir a inflamação.
Foram identificadas 3 isoformas da COX (1,2 e 3) e o mecanismo pela qual atuam os
AINE é atribuído à inibição das enzimas COX 1 e 2. Ambas as isoformas de realizam as
mesmas reações na via de biossíntese de prostaglandinas: dupla di-oxigenação do
ácido araquidónico a PGG2, no sítio ativo da ciclo-oxigenase e a subsequente redução
para PGH2 no local da peroxidase.
De um ponto de vista terapêutico, a diferença principal entre a COX-1 e COX-2 está na
função fisiológica e não na estrutura. A COX-2 está pouco presente em células em
repouso, mas a sua expressão pode ser induzida por citocinas em células do musculo
liso vascular, fibroblastos e células epiteliais, levando à hipótese de que a COX-1
produz prostaglandinas que estão envolvidas na atividade celular normal (proteção da
mucosa gástrica, a manutenção da função renal), enquanto que a COX-2 produz,
essencialmente, prostaglandinas em locais inflamatórios (sendo o alvo no tratamento
de doenças inflamatórias por AINEs). Até à relativamente pouco tempo, a maioria dos
AINEs inibiam tanto a COX-1 e COX-2, mas com vários graus de seletividade. Inibidores
seletivos da COX-2 podem eliminar os efeitos secundários associados aos AINEs,
nomeadamente os efeitos que são resultado da inibição da COX-1, tais como efeitos
gástricos e renais.
Metabolismo das prostaglandinas
O passo inicial envolve a oxidação rápida do 15α-OH à cetona correspondente pela
enzima específica de prostaglandinas, a prostaglandina 15-OH-desidrogenase. Esta
reação é seguida por uma redução da ligação dupla entre C-13 e C-14 pela
prostaglandina- Δ13 reductase à hidro cetona correspondente. Ocorre também
oxidação na cadeia α e do grupo metil terminal ao ácido carboxílico correspondente.
As PGEs e PGI2 inibem a secreção gástrica, processo que pode ser induzido por gastrina
ou histamina. As prostaglandinas parecem ter um papel citoprotector importante na
manutenção da integridade da mucosa gástrica. PGE1 exerce um efeito protetor na
mucosa gastroduodenal por estimular a secreção de um muco alcalino, de iões
bicarbonato e por manter ou aumentar o fluxo de sangue na mucosa.
No entanto, a inibição da biossíntese de prostaglandina no trato GI é desfavorável,
uma vez que pode causar rutura da integridade da mucosa, o que resulta em doença
de úlcera péptica, que, como será discutido mais adiante, está normalmente associada
com a utilização de NSAIDs e aspirina.
Recetores Prostanóides
As prostaglandinas exercem os seus efeitos através da ativação de recetores
acopolados à proteína G. Foram identificados 10 membros de recetores da família de
prostanóides (DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 e TP). A nomenclatura destes recetores é baseada na
sua afinidade para prostaglandina, prostaciclinas e tromboxanos. Assim:
PGEs afinidade para EP
PGFs afinidade para FP
PGDs afinidade para DP
PGIs afinidade para IP
Tromboxanos afinidade para TP
Produtos Não-prostanóicos da via do ácido araquidónico
Leucotrienos
Os leucotrienos são produtos da via da 5-lipoxigenase e são divididos em duas classes
principais: ácidos eicosatetraenóicos hidroxilados (LTs), representada por LTB, e
peptidoleucotrienos (pLTs), tais como LTC, LTD e LTE.
Os leucotrienos cisteínilo produzem edema das vias aéreas, constrição do músculo liso,
e a atividade celular alterada associada ao processo inflamatório. Todos estes
processos estão associados com a patofisiologia da asma. Os leucotrienos cisteínilo
ativam, pelo menos, dois recetores, designados como CisLT e CisLT. Um mediador
reconhecido há muito tempo na inflamação, substância de anafilaxia (SRS-A) de reação
lenta, é principalmente uma mistura de dois leucotrienos, LTC4 e LTD4.
LTB4 é um poderoso agente quimiotático para os leucócitos polimorfonucleares, que
causa acumulação de leucócitos em sítios de inflamação e conduz ao desenvolvimento
de sintomas característicos de doenças inflamatórias. Ambos LTC4 e LTD4 são
hipotensores potentes e broncoconstritores.
Abordagem Terapêutica de doenças artríticas
A atual abordagem é tratar a artrite reumatóide com DMARDs (disease-modifying
antirheumatic drugs) e modificadores de resposta biológica, logo após o diagnóstico. O
tratamento da artrite reumatóide precoce com DMARDs, dentro de 3 a 6 meses após o
início dos sintomas, controla a inflamação melhor e é a melhor maneira de parar ou
atrasar a progressão da doença e a longo prazo prevenir aparecimento de doenças
articulares.
Como um grupo, os AINEs podem causar toxicidade gastrointestinal, tal como
dispepsia, dor abdominal, azia, erosão gástrica que conduz à perfuração da parede, a
formação de úlcera péptica, hemorragia, diarreia, doenças renais (por exemplo,
insuficiência renal aguda, a necrose tubular, e nefropatia analgésica) e outros efeitos
(por exemplo, zumbido e dor de cabeça).
Analgésicos Antipiréticos
Mecanismo de ação
Produção induzida por AINEs de danos gástricos por um mecanismo de lesão duplo
Fármacos incluídos nesta classe possuem ação analgésica e antipirética, mas não
possuem efeitos anti-inflamatórios. Os antipiréticos interferem com os processos pelos
quais os fatores pirogénicos produzem febre, mas não parecem diminuir a
temperatura do corpo em sujeitos febris. Tinha sido historicamente aceite que os
antipiréticos exercem as suas ações no sistema nervoso central (SNC), principalmente
no centro termorregulador do hipotálamo, mas a evidência mais recente sugere que as
ações periféricas também podem contribuir. A evidência sugere a existência de um
mecanismo antipirético central, um antagonismo que pode resultar de uma
competição direta de pirogénio e um agente antipirético para os recetores do SNC, ou
uma inibição das prostaglandinas do SNC.
Fármacos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (NSAID’s)
Salicilatos
Constantes de ligação de AINEs seletivos para a COX
Para além de apresentarem propriedades antipiréticas, analgésicas e anti-
inflamatórias, os salicilatos possuem outras acções terapeuticamente benéficas. São
usados no tratamento da gota, uma vez que promovem a excreção do ácido úrico. É de
salientar a sua capacidade para inibir a agregação plaquetária, que pode contribuir
para ataques cardíacos e derrames.
No caso da aspirina, esta inibe aparentemente a prostaglandina COX nas
membranas plaquetárias, bloqueando assim a formação do potente factor de
agregação plaquetário TXA2 de forma irreversível. Além disso, tal como outros NSAID’s,
a aspirina exibe características protectoras contra o cancro do cólon.
Infelizmente, vários efeitos secundários estão associados com o uso de
salicilatos, destacando-se: distúrbios gastrointestinais, tais como dispepsia, hemorragia
digestiva, úlceras gástricas e gastrite.
Mecanismo de Acção
Ao longo dos anos, foram propostos diversos possíveis mecanismos de acção
para os salicilatos, entre eles: a inibição da biossíntese de histamina, o antagonismo
das acções de várias cininas, a inibição da biossíntese do mucopolissacarídeo, a
inibição da libertação de enzima lisossomal e a inibição da acumulação de leucócitos.
O mecanismo de acção actualmente aceite é a capacidade destes fármacos
para inibir a biossíntese de prostaglandinas na fase ciclooxigenase.
A aspirina é o único NSAID que modifica covalentemente a COX por acetilação
da Ser530 da COX-1 e da Ser516 da COX-2. Contudo, é mais potente para a COX-1.
As acções da aspirina sobre a COX-1 previvem tanto a endoperoxidação como a
15-peroxidação do ácido araquidónico, mas a sua acção ao nível da COX-2 não impede
a formação de ácido araquidónico 15-OOH.
Absorção
A maioria dos salicilatos são rapidamente e eficazmente absorvidos por
administração oral. A taxa de absorção e biodisponibilidade depende de inúmeros
factores, tais como: a formulação de dosagem, o pH gástrico, o conteúdo de alimentos
no estômago, o tempo de esvaziamento gástrico, a presença de agentes tampão ou
antiácidos e o tamanho das partículas.
A sua absorção ocorre predominantemente no intestino delgado, uma vez que
são ácidos carboxílicos fracos, e em menor extensão no estômago por difusão passiva
de moléculas não ionizadas através da membrana epitelial do TGI.
Desta forma, o pH gástrico é um factor importante na sua absorção. Qualquer
agente que aumente o pH gástrico irá diminuir a percentagem de absorção (pois
estarão mais salicilatos na forma ionizada).
Relativamente à influência das formulações na absorção de salicilatos, quando
usados supositórios rectais esta é mais lenta e incompleta e não é recomendada
quando são necessários níveis elevados de salicilato. Já as preparações tópicas de éster
de ácido salicílico (por exemplo, salicilato de metilo) são eficazes pois a velocidade de
absorção do salicilato na pele é rápida.
Os salicilatos encontram-se altamente ligados às proteínas plasmáticas
(albumina), dependendo a extensão da ligação da concentração.
Quanto maior for a concentração terapêutica, menor será a extensão da ligação
às proteínas e vice-versa.
A ligação às proteínas é um factor importante na interacção medicamentosa
observada nos salicilatos.
Metabolismo
As principais vias metabólicas de ésteres e sais de ácido salicílico são:
Efeitos
Secundários
Os efeitos
adversos mais comuns
associados ao
uso de salicilatos
estão relacionados
com distúrbios do TGI.
Náuseas, vómitos, desconforto epigástrico, intensificação dos sintomas da
úlcera péptica (por exemplo, dispepsia e azia), úlceras gástricas, gastrite erosiva, e
hemorragia GI podem ocorrer em indivíduos que tomem altas doses de aspirina.
A incidência deste tipo de efeitos colaterais é rara com baixas doses.
A hemorragia gástrica induzida pelos salicilatos é geralmente indolor mas pode
levar a perdas de sangue fecais e causar anemia.
O mecanismo pelo qual os salicilatos causam dano nas células da mucosa
gástrica pode ser causado por vários factores, incluindo: acidez gástrica, capacidade de
danificar a barreira mucosa que protege contra a difusão de iões H+, capacidade de
inibir a formação de prostaglandinas e de inibir a agregação plaquetária. Desta forma,
o uso de salicilatos antes de cirurgias e extracção dentária é contra-indicado.
O síndrome de Reye é uma doença aguda que sucede a gripe e a varicela em
crianças e adolescentes. Caracteriza-se por vómitos, dores de cabeça violentas e
comportamento invulgar em crianças que se encontram em recuperação de infecções
virais.
Apesar de ser uma condição rara, pode ser fatal. Constatou-se que mais de 90%
dos indivíduos com esta anomalia tomavam salicilatos para tratar infecções virais,
propondo-se então a sua substituição pelo uso de acetaminofeno em crianças com
menos de 16 anos.
Os salicilatos são responsáveis por envenenamentos acidentais.
Interacções medicamentosas
Devido ao vasto uso de salicilatos, observam-se interacções com outros
fármacos utilizados em combinações terapêuticas.
O ácido acetilsalicílico, uma vez que se liga fortemente a proteínas plasmáticas,
vai competir pelos locais de ligação com outros fármacos que aí se ligam.
A interacção que resulta da sua combinação com anticoagulantes orais
representa a interacção medicamentosa mais significativa em termos clínicos. A
concentração plasmática de anticoagulante livre aumenta na presença de salicilatos,
sendo assim necessária uma possível diminuição na dose de anticoagulante para
produzir efeito terapêutico benéfico.
A capacidade dos salicilatos produzirem úlceras e hemorragias gástricas
combinada com a inibição do mecanismo de coagulação resulta numa interacção
clinicamente significativa.
Os salicilatos podem ainda inibir a síntese de protrombina ao antagonizarem as
acções da vitamina K.
Quando administrados em altas doses e concomitantemente com fármacos
uricosúricos (proenecid e sulfinpirazone) podem levar à retenção do ácido úrico,
antagonizando o efeito uricosúrico, apesar de quando usados isoladamente
aumentarem a excreção de ácido úrico.
A actividade diurética dos antagonistas da aldosterona (espironolactona) pode
ser antagonizada pelos salicilatos.
Os corticosteróides conseguem diminuir os níveis plasmáticos de salicilatos
devido à sua capacidade de aumentar a taxa de filtração glomerular.
A incidência e a gravidade das ulceras gástricas pode ser aumentada se os
salicilatos, corticosteróides e NSAID’s forem administrados concomitantemente.
As hemorragias gástricas induzidas pelos salicilatos podem agravar-se com a
ingestão de álcool.
A hipersensibilidade a salicilatos, particularmente à aspirina, é relativamente
invulgar, mas deve ser reconhecida, pois as reacções podem ser graves e
potencialmente fatais. Os sinais de hipersensibilidade à aspirina aparecem logo após a
administração e incluem erupções cutâneas, secreção aquosa, urticária, rinite
vasomotora, edema, broncoconstrição e anafilaxia. A intolerância/hipersensibilidade à
aspirina é mais comum em mulheres e em pacientes com asma representa um risco
elevado.
Salicilismo (intoxicação por ácido acetilsalicílico) leve pode ocorrer após a
administração repetida de doses elevadas. Os sintomas incluem tontura, zumbidos,
náuseas, vómitos, diarreia e confusão mental.
Preparações
Disponíveis
Aspirina
O ácido acetilsalicílico (aspirina) é rapidamente absorvido, praticamente
intacto, a partir do estômago e do intestino delgado superior através de administração
oral. Porém é rapidamente hidrolisado por esterases plasmáticas. Os níveis
plasmáticos máximos são geralmente atingidos dentro de 2 horas após a
administração.
É indicado para o alívio de dores menores e dores leves a moderadas, para o
tratamento da artrite e condições relacionadas com esta doença, reduzir o risco de
ataques isquémicos transitórios, profilaxia do enfarte do miocárdio e como um inibidor
de agregação de plaquetas. Está disponível em várias formas e dosagens, tais como
comprimidos, supositórios, cápsulas, comprimidos com revestimento entérico, e
comprimidos com efeito tampão.
Ácidos Arialcanóicos
O maior grupo de NSAIDs é representado pela classe dos ácidos arilalcanóicos,
sendo uma das áreas mais activas em termos de desenvolvimento de fármacos nos
últimos anos.
Como discutido anteriormente, a maioria dos NSAIDs possui várias acções
farmacológicas e bioquímicas. Tal como os salicilatos, os ácidos arilalcanóicos são
capazes de inibir a biossíntese de prostaglandinas através da inibição da COX-1 e COX-
2, com diferentes graus de selectividade.
Metabolismo Geral
Praticamente todos os derivados de ácidos arilalcanóicos, terapeuticamente
disponíveis, são metabolizados extensivamente. O metabolismo ocorre principalmente
através de sistemas enzimáticos hepáticos microssomais e pode levar à desactivação
ou bio activação de moléculas-mãe.
Interações Medicamentosas
Todos os ácidos arilalcanóicos se ligam às proteínas plasmáticas e,
consequentemente, podem deslocar outros fármacos do seu local de ligação,
resultando num aumento da actividade e toxicidade dos medicamentos deslocados.
Curiosamente, apesar do elevado grau de ligação às proteínas plasmáticas, a
indometacina não apresenta esta interacção medicamentosa característica.
A interacção mais comum é observada entre ácidos arilalcanóicos e
anticoagulantes orais, nomeadamente a varfarina. A co-administração pode prolongar
o tempo de protrombina.
Potenciais interacções com outros fármacos acídicos, tais como hidantoínas,
sulfonamidas e as sulfonilureias, devem ser monitorizadas.
A administração concomitante de aspirina diminui os níveis plasmáticos de
ácidos arilalcanóicos cerca de 20%. O Probenecid, por outro lado, tende a aumentar
estes níveis.
Interacções com fármacos capazes de induzir os sistemas enzimáticos
microssomais hepáticos, tais como fenobarbital, podem aumentar ou diminuir a
actividade anti-inflamatória, dependendo se o ácido arilalcanóico é metabolicamente
bio activado ou inactivado pelo sistema enzimático.
Alguns diuréticos, tais como a furosemida, inibem o metabolismo das
prostaglandinas e o consequente aumento dos níveis de PGE2 induz a actividade da
renina do plasma. Visto que os ácidos arilalcanóicos bloqueiam a biossíntese de
prostaglandinas, os efeitos da furosemida podem ser antagonizados, com uma
interacção medicamentosa potencialmente significativa.
Derivados do Ácido Acético
Indometacina
É um dos NSAIDs mais potentes em uso. É
mais potente como antipirético do que a aspirina
ou o acetaminofeno e possui cerca de 10 vezes a
potência analgésica da aspirina. No entanto, o
efeito analgésico é desvalorizado devido à
frequência de efeitos secundários.
As soluções aquosas de indometacina não
são estáveis.
A sua absorção ocorre rapidamente através de administração oral.
É convertida em metabolitos inactivos.
A sua capacidade para inibir potencialmente a biossíntese de prostaglandinas
pode explicar a sua acção anti-inflamatória, antipirética e analgésica.
Efeitos secundários são frequentemente observados em doses anti-reumáticas.
Indivíduos com mais de 70 anos de idade experienciam efeitos indesejáveis ao nível do
TGI (náuseas, dispepsia, diarreia, erosão/úlceras nas paredes estomacais), do SNC
(dores de cabeça, tonturas e vertigens) e das orelhas (zumbidos). Posto isto, poderá
ser necessário interromper seu uso. Tal como acontece com outros ácidos
arilalcanóicos, a administração de indometacina com alimentos ou leite diminui os
efeitos colaterais a nível gastrointestinal.
É usada no tratamento a curto prazo da artrite gotosa aguda, dor aguda da
espondilite anquilosante e osteoartrite. A sua forma injectável está disponível como sal
sódico tri-hidratado para uso IV em prematuros com ‘patent ductus arteriosus’. Devido
à sua capacidade para suprimir a actividade uterina através da inibição da biossíntese
de prostaglandinas, também é utilizada para evitar o parto prematuro.
Diclofenac
Possui propriedades anti-inflamatórias,
analgésicas e antipiréticas.
É único entre os NSAIDs na medida em que
possui três possíveis mecanismos de acção: 1)
inibição do sistema COX do ácido araquidónico,
tendo como resultado a diminuição da produção
de prostaglandinas e tromboxanos ; 2) inibição da
via da lipoxigenase, o que resulta na diminuição da
produção de leucotrienos, particularmente do LKB4 pró-inflamatório e 3) inibição da
libertação do ácido araquidónico e estimulação da sua recaptação, reduzindo o ácido
araquidónico disponível.
É rápida e completamente absorvido por administração oral.
Apresenta um extenso metabolismo hepático.
Foram identificados 4 metabolitos resultantes da hidroxilação aromática. O
principal, metabolizado pela CYP3A4, é o derivado 4'-hidroxi.
Apesar do metabolito maioritário ser menos activo que o composto inicial,
pode exibir actividade biológica.
O diclofenac de sódio é indicado para o tratamento de artrite reumatóide,
osteoartrite e espondilite anquilosante.
Derivados do Ácido Propiónico
Ibuprofeno
É comercializado como uma mistura racémica, embora a actividade biológica
resida quase exclusivamente no isómero S-(+).
O ibuprofeno é mais potente do que a aspirina, mas menos potente do que a
indometacina, relativamente à inibição da biossíntese de prostaglandinas e à sua acção
anti-inflamatória. Produz irritação gástrica moderada.
É rapidamente absorvido por administração oral.
O seu metabolismo ocorre rapidamente. É quase totalmente excretado na
urina na sua forma inalterada e como metabolitos oxidativos.
Todos os metabolitos são inactivos.
É indicado para alívio dos sinais e sintomas da artrite reumatóide e osteoartrite,
alívio de dor leva a moderada, redução da febre e o tratamento da dismenorreia
moderada.
Naproxeno
É comercializado como enantiómero
S - (+), mas o sal de sódio do isómero (-),
também se encontra no mercado como
Anaprox.
É mais potente do que a aspirina e o
ibuprofeno, como inibidor da biossíntese de prostaglandinas, mas é menos potente do
que a indometacina.
É absorvido praticamente na sua totalidade após a administração oral.
É eliminado na sua forma inalterada ou como conjugados do fármaco
inalterado. O restante é convertido no metabolito 6-O-desmetil.
O metabolito 6-O-desmetil é desprovido de actividade anti-inflamatória.
Características gerais
Classe de ácidos enólicos de NSAIDsCompostos acídicos, com valores de pKa na gama de 4 a 6
Mecanismo de ação (caso do Piroxicam)
Inibe a migração de células polimorfonucleares em locais inflamados e inibe a libertação de enzimas lisossomais destas célulasInibe a agregação de plaquetas induzida por colagénioInibidor eficaz da COX – conformação assemelha-se ao precursor do radical peroxi de PGG e inibidores da COX
O efeito secundário mais comum é a irritação do TGI. Outras reacções adversas
encontram-se associadas com distúrbios ao nível do SNC (náuseas e tonturas).
O naproxeno é usado no tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, artrite
reumatóide juvenil, espondilite anquilosante, tendinite, bursite, artrite gotosa aguda, e
dismenorreia primária e no alívio de dores ligeiras a moderadas.
Oxicams
Piroxicam
Absorvido por administração oral, atingindo os níveis máximo plasmáticos em 2 horas.
Os níveis plasmáticos máximos parecem ser menores quando administrado com
alimentos, a doses baixas. No entanto, os alimentos não afetam significativamente a
biodisponibilidade.
Possui um tempo de meia-vida de 38 horas, tornando possível a administração única
diária.
É indicado para a utilização a longo prazo da artrite reumatóide e osteoartrite.
É extensivamente metabolizado em humanos, em que menos de 5% da dose
administrada é excretada inalterada na urina. Os principais metabolitos resultam da
hidroxilação do anel piridina catalizada pela CYP2C9 e subsequente glucuronidação.
Aproximadamente 20% dos indivíduos que tomam piroxicam relatam reacções
adversas, sendo os distúrbios gastrointestinais os mais relatados. Menos de 1%
reporta a incidência de úlceras gástricas.
Administração concomitante com aspirina tem demonstrado uma redução de
aproximadamente 20% nos níveis de piroxicam no plasma, ao contrário do efeito
concomitante com o anticoagulante acenocoumarin, sendo este potenciado.
Meloxicam
Em Abril de 2000, o meloxicam foi aprovado para o tratamento da osteoartrite nos
Estados Unidos. Quando foi inicialmente introduzido foi promovido como um inibidor selectivo
da COX-2. O meloxicam no entanto é menos selectivo para a COX-2 do que o celecoxib.
Bem absorvido por administração oral.
Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas,
É extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pela CYP2C9, e em menor
extensão pela CYP3A4.
Gastroenteropatia induzida pelos NSAIDs não selectivos
da COX
A eficácia e a popularidade dos NSAIDs nos Estados Unidos e na Europa fazem esta
classe uma das classes mais comumente usadas nas entidades terapêuticas. Infelizmente, até à
introdução dos inibidores selectivos da COX-2, quase todos os fármacos correntes, que são
essencialmente inibidores não selectivos da COX-1 e COX-2, partilham a propriedade
indesejável da produção de efeitos prejudiciais para a mucosa gástrica e intestinal, resultando
em erosão, úlceras e hemorragia, e estes representam as principais reações adversas ao uso
dos NSAIDs.
Muitas mortes e hospitalizações têm sido associadas a complicações gastrointestinais
resultantes do uso de NSAIDs.
Aproximadamente 30% a 40% dos pacientes que tomaram NSAIDs comunicam algum
tipo de lesão gástrica, e aproximadamente 10% abandonam a terapia devido a estes efeitos.
Estas lesões agudas e crónicas da mucosa gástrica são referidas como gastropatia de NSAIDs e
difere das úlceras pela localização das lesões no estomago em vez no duodeno. Ocorrem mais
frequentemente em idosos.
Normalmente, as células da mucosa gástrica são rapidamente reparadas quando são
danificadas por certos factores, tais como alimentos, etanol, ou ingestão aguda de NSAIDs.
Entre os mecanismos citoprotectores, um é a capacidade de prostaglandinas das séries
PGE, aumentarem a secreção de iões bicarbonato, muco e manterem o fluxo sanguíneo na
mucosa. As prostaglandinas também diminuem a secreção de ácido, permitindo que a barreira
da mucosa gástrica permaneça intacta. O uso de PGE para reduzir os danos gástricos induzidos
pelas NSAIDs é limitado pelo facto de que ele é ineficaz por via oral e degrada-se rapidamente
por administração parentérica. Para superar estas limitações, o misoprostol foi sintetizado
como um análogo de um pró-fármaco da prostaglandina em que a actividade oral foi
conseguida por administração do fármaco como éster metílico, permitindo que o ácido
bioactivo seja libertado após a absorção.
O misoprostol foi introduzido em 1989 como uma mistura de estereoisómeros na
posição 16, como Cytotec, para a prevenção de úlceras gástricas induzidas por NSAID (mas não
úlceras no duodeno) em pacientes com alto risco de complicações de úlceras gástricas,
especialmente em idosos e pacientes com concomitantes doenças debilitantes e em indivíduos
com história de úlceras gástricas.
Ácidos fracos não ionizados
permanecem no estômago
Acumulação nas células da
mucosa gástrica
O elevado pH no meio intracelular faz com que haja a dissociação dos ácidos e estes se
tornem "aprisionados" no
interior das células.
Alteração da membrana celular
da mucosa e acumulação de
iões de H
Danos nas células das mucosas
A aspirina e os AINEs são substâncias ácidas que podem danificar o tracto GI, mesmo
na ausência de ácido clorídrico, alterando a permeabilidade das membranas celulares,
permitindo uma difusão de iões de hidrogénio.
Como já foi dito anteriormente, o mecanismo primário de acção dos NSAIDs é a
inibição da biossíntese das prostaglandinas no passo da ciclooxigenase. A resultante inibição
não selectiva da biossíntese de prostaglandinas no tracto GI impede que as prostaglandinas
exerçam o seu mecanismo protector na mucosa gástrica.
Assim, através deste mecanismo, os NSAIDs induzem lesão gástrica
Inibidores selectivos da COX2
Os NSAIDs tradicionais inibem a COX-1, COX-2, e a tromboxano sintetase em diferentes
graus de selectividade.
Estudos levaram ao desenvolvimento de isoformas de inibidores selectivos da COX-2,
com o objectivo de desenvolver o NSAID ideal – um que iniba selectivamente a COX-2,
reduzindo assim a resposta inflamatória, mas que não interfira com as funções protectoras da
COX-1.
Foram primeiro desenvolvidos dois compostos de chumbo, NS-398 e DuP 697. NS-398
e nimesulide são os protótipos de compostos conhecidos como "sulides", enquanto DuP 697 é
o protótipo de uma classe de inibidores da COX-2 denominado "coxibes."
Foram introduzidos vários inibidores selectivos da COX-2 no mercado dos EUA:
celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, e valdecoxib, mas os riscos de segurança e os efeitos
colaterais cardiovasculares levaram à remoção de todos os coxibes excepto o celecoxib.
Inibição não-seletiva da COX
Diminuição da protecção da mucosa gástrica
“Stress” induzido pela perfusão renal
Inibição da síntese do tromboxano
Aumento da síntese de prostaglandinas
Redução da agregação plaquetária
NSAIDs com maior selectividade para a COX1, por regra, causam
maior sangramento gastrointestinal e toxicidade renal do que os
que tem maior selectividade para a COX-2 .
Vários estudos tem indicado que os pacientes que tomam NSAIDs têm uma
incidência mais baixa e uma diminuição da velocidade de progressão da doença de Alzheimer.
Estudos epidemiológicos sugerem uma redução significativa no risco de cancro do cólon em
pacientes que tomam aspirina regularmente. Além disso, os AINEs têm sido relatados para
reduzir a taxa de crescimento de pólipos no cólon em seres humanos, bem como a incidência
de tumores no cólon em animais.
A expressão da COX-2 parece ser significativamente bem regulada no cancro do cólon. A
eficácia dos NSAIDs na prevenção e no tratamento de outros cancros, tais como o cancro da
próstata e cancro da mama, tem sido verificada.
Celecoxib
Comparação entre a selectividade de vários NSAIDs e inibidores seletivos da COX-2.
Comparação entre os inibidores selectivos e não selectivos da COX
Primeira NSAID a ser comercializada como inibidor selectivo da COX-2.
Bem absorvido pelo trato GI, atingindo boas concentrações plasmáticas 3 horas após a
administração.
É excretado na urina e nas fezes principalmente como metabolitos inactivos, sendo
menos de 3% da dose administrada excretada na forma inalterada.
Metabolismo ocorre principalmente no fígado pela CYP2C9 e envolve a hidroxilação do
grupo 4-metil ao álcool primário, o qual é subsequentemente oxidado ao seu
correspondente ácido carboxílico inactivo, o metabolito principal (73% da dose
administrada). Nenhum dos metabolitos isolados exibe actividade farmacológica como
inibidores da COX-1 ou COX-2.
Inibe a CYP2D6 e altera os perfis farmacocinéticos de outros fármacos inibidos por esta
isoenzima.
Efeitos secundários
Aumento de riscos cardiovasculares, infarto de miocárdio e AVC
Aumento de perturbações gastrointestinais graves, como sangramento,
ulceração e perfuração do estômago ou intestino
É actualmente indicado para o alívio dos sinais e sintomas de osteoartrite e artrite
reumatóide e para reduzir o número de pólipos adenomatosos colorrectais na
polipose adenomatosa familiar, como adjuvante de uso comum.
A administração concomitante de aspirina e celecoxib pode aumentar a incidência de
efeitos secundários gastro-intestinais.
Nimesulide
Indicações terapêuticas
Tratamento da dor aguda
Tratamento sintomático da osteoartrose dolorosa
Dismenorreia primária
Posologia e método de administração
Deve ser usado durante o menor período de tempo possível, como exigido pela
situação clínica.
Contra-indicado para crianças com menos de 12 anos.
Deve ser feito um ajuste posológico em adolescentes (12 a 18 anos) e adultos.
Contra-indicado em doente com insuficiência hepática
Contraindicações
Hipersensibilidade conhecida ao nimesulide ou a qualquer um dos excipientes do
medicamento
História de reacções de hipersensibilidade (p.ex. broncoespasmo, rinite, urticária) em
resposta ao ácido acetilsalicílico ou outros fármacos não-esteróides anti-inflamatórios)
História de reacções de hepatotoxicidade ao nimesulide
História gástrica ou duodenal activa, de ulceração recorrente ou hemorragia
gastrointestinal, hemorragia cerebrovascular ou outras hemorragias activas ou
doenças hemorrágicas
Distúrbios de coagulação severos
Insuficiência cardíaca grave
Insuficiência renal grave
Insuficiência hepática
Crianças menores de 12 anos
Terceiro trimestre da gravidez e aleitamento materno
Advertências e precauções especiais de utilização
A administração concomitante de fármacos hepatotóxicos e o abuso de álcool devem
ser evitados durante o tratamento, já que pode aumentar o risco de reacções
hepáticas.
Durante a terapia os pacientes devem ser aconselhados a não tomarem outros
analgésicos. Não é recomendada a utilização simultânea de diferentes AINE.
Se ocorrer sangramento ou ulceração gastrointestinal, o nimesulide deve ser
interrompido.
Os pacientes idosos são particularmente suscetíveis aos efeitos adversos dos AINE por
isso a monitorização clínica adequada é aconselhável.
O uso de nimesulide pode comprometer a fertilidade feminina e não é recomendado
em mulheres que pretendam engravidar.
Interações medicamentosas
Pacientes que receberam varfarina ou agentes anticoagulantes semelhantes ou ácido
acetilsalicílico têm um risco aumentado de complicações hemorrágicas, quando
tratados com nimesulide.
A co-administração do nimesulide e furosemida resulta numa diminuição (cerca de
20%) da AUC e da excreção cumulativa da furosemida, sem afectar a sua depuração
renal.
As concentrações plasmáticas de fármacos que são substratos da CYP2D9 podem ser
aumentadas quando o nimesulide é usado concomitantemente.
É necessário ter cuidado se o nimesulide é usado menos de 24 horas antes ou após o
tratamento com metotrexato porque os níveis séricos do metotrexato podem
aumentar e, portanto, a toxicidade do fármaco pode aumentar.
Devido ao seu efeito sobre as prostaglandinas renais, inibidores de prostaglandina
sintetase ,como o nimesulide, podem aumentar a nefrotoxicidade de ciclosporinas.
Efeitos adversos
Propriedades farmacocinéticas
Bem absorvida quando administrada por via oral
É atingida a concentração máxima plasmática após 2-3h da administração
Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (97,5%)
É extensivamente metabolizado no fígado
Principalmente excretado pela urina (aproximadamente 50% da dose administrada).
Apenas 1-3% é excretada de forma inalterada. Cerca de 29% da dose é excretada, após
metabolização, nas fezes. Cerca de 29% da dose é excretada, após metabolização, nas
fezes.