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CellCeptreg Roche micofenolato de mofetila

Imunossupressor inibidor da IMPDH

IDENTIFICACcedilAtildeO DO MEDICAMENTO Nome do produto CellCeptreg

Nome geneacuterico micofenolato de mofetila Forma farmacecircutica via de administraccedilatildeo e apresentaccedilatildeo Comprimidos revestidos de 500 mg Uso oral Caixas com 50 comprimidos USO ADULTO

Composiccedilatildeo Cada comprimido revestido de CellCeptreg conteacutem Princiacutepio ativo micofenolato de mofetila 500 mg Excipientes croscarmelose soacutedica celulose microcristalina polividona K-90 estearato de magneacutesio hipromelose hidroxipropilcelulose dioacutexido de titacircnio propilenoglicol 400 laca de indigo carmim e oacutexido de ferro amarelo

INFORMACcedilOtildeES AO PACIENTE Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informaccedilotildees abaixo Caso natildeo esteja seguro a respeito de determinado item favor informar ao seu meacutedico

1 ACcedilAtildeO DO MEDICAMENTO CellCeptreg eacute um potente inibidor de uma enzima chamada inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) responsaacutevel pela siacutentese de proteiacutenas que fazem parte do DNA de linfoacutecitos uma das principais ceacutelulas envolvidas no processo de rejeiccedilatildeo de oacutergatildeos em casos de transplantes

2 INDICACcedilOtildeES DO MEDICAMENTO O CellCeptreg eacute efetivo na profilaxia da rejeiccedilatildeo de oacutergatildeos e no tratamento da rejeiccedilatildeo refrataacuteria em pacientes que receberam transplante renal transplante cardiacuteaco ou transplante de fiacutegado

3 RISCOS DO MEDICAMENTO Contra-indicaccedilotildees Informe ao seu meacutedico se vocecirc tem alergia ao CellCeptreg ou se tem outras doenccedilas aleacutergicas Informe se vocecirc tem ou jaacute teve problemas com seu sistema digestivo como uacutelcera estomacal Natildeo deve ser utilizado durante a gravidez e lactaccedilatildeo AdvertecircnciasPrecauccedilotildees De forma similar aos pacientes recebendo regimes imunossupressores abrangendo combinaccedilotildees de drogas os pacientes que recebem CellCeptreg como parte de um regime imunossupressor tecircm maior risco de desenvolver alguns tipos de tumores malignos particularmente de pele O risco parece estar mais relacionado agrave intensidade e duraccedilatildeo da imunossupressatildeo do que ao uso de um agente especiacutefico Assim de maneira similar a todos os pacientes sob risco aumentado de cacircncer de pele a exposiccedilatildeo agrave luz solar e agrave luz

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ultravioleta deveraacute ser limitada atraveacutes do uso de roupa de proteccedilatildeo adequada e do uso de filtros solares com alto fator de proteccedilatildeo Pacientes recebendo CellCeptreg devem relatar imediatamente qualquer evidecircncia de infecccedilatildeo contusatildeo inesperada ou sangramentos Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) algumas vezes fatal foram relatados em pacientes tratados com CellCeptreg Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LMP incluindo terapias imunossupressoras e disfunccedilatildeo do sistema imune Em pacientes imunodeprimidos a LMP deve ser considerada no diagnoacutestico diferencial de pacientes com sintomas neuroloacutegicos e a avaliaccedilatildeo do neurologista deve ser realizada se clinicamente indicada Casos de aplasia pura de seacuterie vermelha (APSV) foram relatados em pacientes tratados com CellCeptreg em associaccedilatildeo com outros agentes imunossupressores O mecanismo de induccedilatildeo de APSV pelo micofenolato de mofetila eacute desconhecido a contribuiccedilatildeo relativa dos outros imunossupressores e suas combinaccedilotildees em um esquema de imunossupressatildeo tambeacutem satildeo desconhecidas Em alguns casos a APSV foi reversiacutevel com a reduccedilatildeo da dose ou suspensatildeo do uso de CellCeptreg Em pacientes transplantados poreacutem a reduccedilatildeo da imunossupressatildeo pode aumentar o risco de rejeiccedilatildeo do oacutergatildeo transplantado Durante o tratamento com CellCeptreg as vacinaccedilotildees poderatildeo ser menos eficazes e o uso de vacinas de viacuterus vivo atenuado deve ser evitado A vacinaccedilatildeo contra gripe pode ser uacutetil Consulte o seu meacutedico a respeito do assunto se tiver alguma duacutevida Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primaacuterios de tuberculose Os meacutedicos que acompanham pacientes sob imunossupressatildeo devem estar alertas quanto agrave possibilidade de surgimento de doenccedila ativa tomando assim todos os cuidados para o diagnoacutestico precoce e tratamento

Principais interaccedilotildees medicamentosas Informe seu meacutedico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do iniacutecio ou durante o tratamento Informe ao seu meacutedico se vocecirc estaacute tomando outros medicamentos como aciclovir antiaacutecidos como hidroacutexido de alumiacutenio ou magneacutesio antibioacuteticos e ligantes de fosfato livres de caacutelcio uma vez que estes produtos podem alterar a absorccedilatildeo e distribuiccedilatildeo de CellCeptreg Antes de iniciar o tratamento assegure-se que seu meacutedico tenha conhecimento de que vocecirc estaacute tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que natildeo foram prescritos pelo seu meacutedico) Isto eacute importante visto que o uso de mais de um medicamento simultaneamente poderaacute reforccedilar ou diminuir os efeitos dos medicamentos Gravidez e amamentaccedilatildeo Este medicamento natildeo deve ser utilizado por mulheres graacutevidas sem orientaccedilatildeo meacutedica Informe imediatamente seu meacutedico em caso de suspeita de gravidez Informe ao seu meacutedico ou cirurgiatildeo dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentaccedilatildeo durante o uso deste medicamento Informe ao seu meacutedico a ocorrecircncia de gravidez na vigecircncia do tratamento ou apoacutes seis semanas do seu teacutermino Vocecirc deve utilizar meacutetodos contraceptivos eficazes antes de tomar CellCeptreg durante o tratamento e por seis semanas apoacutes seu teacutermino Informe ao meacutedico se estaacute amamentando

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Tecircm sido relatadas malformaccedilotildees congecircnitas incluindo malformaccedilotildees de orelha em descendentes de pacientes expostos ao micofenolato de mofetila em associaccedilatildeo com outros imunossupressores durante a gravidez Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar maacutequinas Natildeo foram realizados estudos sobre os efeitos de CellCeptreg sobre a capacidade de dirigir e operar maacutequinas Natildeo haacute contra-indicaccedilatildeo relativa agraves faixas etaacuterias Informe ao meacutedico ou cirurgiatildeo-dentista o aparecimento de reaccedilotildees indesejaacuteveis

Informe ao seu meacutedico ou cirurgiatildeo-dentista se vocecirc estaacute fazendo uso de algum outro medicamento

Natildeo use medicamento sem o conhecimento do seu meacutedico Pode ser perigoso para a sua sauacutede

4 MODO DE USO Aspecto fiacutesico CellCept apresenta coloraccedilatildeo lavanda com a inscriccedilatildeo CellCept 500 mg em um dos lados e ROCHE no outro

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Utilize CellCeptreg comprimidos exatamente como seu meacutedico prescreveu Consulte seu meacutedico antes de tomar outros medicamentos Natildeo use nem misture medicamentos por conta proacutepria Deve-se ingerir CellCeptreg com um pouco de aacutegua Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e natildeo devem ser quebrados nem esmagados Natildeo ingerir comprimidos quebrados Se atingir os olhos lave o local com bastante aacutegua e sabatildeo e enxaacuteguumle com muita aacutegua A dose usual de CellCeptreg eacute de 1 g (2 comprimidos) a 15 g (3 comprimidos) duas vezes por dia conforme o caso O seu meacutedico saberaacute calcular a dose adequada para o seu caso Siga a orientaccedilatildeo de seu meacutedico respeitando sempre os horaacuterios as doses e a duraccedilatildeo do tratamento Natildeo interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu meacutedico Natildeo use o medicamento com o prazo de validade vencido Antes de usar observe o aspecto do medicamento Este medicamento natildeo pode ser partido ou mastigado

5 REACcedilOtildeES ADVERSAS Os problemas mais comuns que aparecem nos pacientes tomando CellCeptreg satildeo diarreacuteia vocircmitos dispepsia leucopenia (menor nuacutemero de gloacutebulos brancos no sangue) anemia (diminuiccedilatildeo dos gloacutebulos vermelhos no sangue) sepse (infecccedilatildeo generalizada) e outros tipos de infecccedilatildeo incluindo doenccedila pelo citomegaloviacuterus candidiacutease e herpes simples Tambeacutem haacute chance maior de ocorrecircncia de neoplasias benignas e malignas (cacircncer benigno e maligno) principalmente de pele e no sangue (linfoma) Informe ao seu meacutedico o aparecimento de reaccedilotildees desagradaacuteveis ou lesotildees de pele

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6 CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE A experiecircncia com superdose de CellCeptreg em humanos eacute muito limitada Em caso de administraccedilatildeo de doses maiores do que as doses recomendadas pelo meacutedico podem aparecer as reaccedilotildees adversas caracteriacutesticas do medicamento como diarreacuteia vocircmito diminuiccedilatildeo do nuacutemero de gloacutebulos brancos infecccedilotildees entre outras Caso ocorra diminuiccedilatildeo do nuacutemero de gloacutebulos brancos o meacutedico iraacute orientar se deve suspender a administraccedilatildeo de CellCeptreg ou diminuir a dose Em caso de superdose procure um centro de intoxicaccedilatildeo ou socorro meacutedico

7 CUIDADOS DE CONSERVACcedilAtildeO CellCeptreg deve ser mantido em sua embalagem original Os comprimidos devem ser mantidos em temperatura ambiente (entre 15ordm e 30ordm C) Proteger da luz Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianccedilas Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricaccedilatildeo (vide embalagem externa do produto) Natildeo tome o medicamento apoacutes a data de validade indicada na embalagem pode ser prejudicial agrave sauacutede INFORMACcedilOtildeES TEacuteCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAUacuteDE

1 CARACTERIacuteSTICAS FARMACOLOacuteGICAS Farmacodinacircmica O micofenolato de mofetila (MMF) eacute o eacutester 2-morfolinoetil do aacutecido micofenoacutelico (MPA) MPA eacute um inibidor potente seletivo natildeo-competitivo e reversiacutevel da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e portanto inibe a via de novo da siacutentese do nucleotiacutedeo guanosina sem incorporaccedilatildeo ao DNA O mecanismo pelo qual o MPA inibe a atividade enzimaacutetica da IMPDH parece estar relacionado agrave capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator dinucleotiacutedeo adenina nicotinamida como uma moleacutecula cataliacutetica de aacutegua Isto impede a oxidaccedilatildeo do IMP a xantose-5rsquo-monofosfato que eacute um passo fundamental na siacutentese de novo do nucleotiacutedeo guanosina O MPA tem efeito citostaacutetico maior nos linfoacutecitos do que em outras ceacutelulas pois os linfoacutecitos T e B satildeo extremamente dependentes para a sua proliferaccedilatildeo da via de novo da siacutentese das purinas ao passo que outras ceacutelulas podem utilizar vias alternativas Farmacocineacutetica A farmacocineacutetica do MMF foi estudada em pacientes de transplante renal cardiacuteaco e hepaacutetico Em geral o perfil farmacocineacutetico do MPA eacute semelhante em pacientes de transplante renal e cardiacuteaco No periacuteodo precoce do transplante hepaacutetico pacientes recebendo uma dose de 15 g oral ou intravenosa de MMF tiveram niacuteveis de MPA similares aos dos receptores de transplante renal recebendo 1 g oral ou intravenoso de MMF Absorccedilatildeo Apoacutes a administraccedilatildeo oral o CellCeptreg sofre raacutepida e extensa absorccedilatildeo sendo completamente metabolizado para MPA seu metaboacutelito ativo A biodisponibilidade meacutedia do CellCeptreg oral baseado na AUC do MPA estaacute relacionada em 94 com o CellCeptreg IV O CellCeptreg pode ser mensurado sistemicamente durante a infusatildeo intravenosa entretanto apoacutes a administraccedilatildeo oral o CellCeptreg estaacute abaixo do limite de quantificaccedilatildeo (04 mcgmL)

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No periacuteodo de poacutes-transplante recente (lt 40 dias) os pacientes de transplante renal cardiacuteaco e hepaacutetico apresentaram reduccedilatildeo meacutedia da AUC do MPA de aproximadamente 30 e reduccedilatildeo da Cmaacutex de aproximadamente 40 comparada ao periacuteodo de poacutes-transplante tardio (3 - 6 meses) Os valores da AUC do MPA obtidos apoacutes administraccedilatildeo de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa no iacutendice de infusatildeo recomendado para pacientes submetidos a transplante renal na fase poacutes-transplante imediata satildeo comparaacuteveis agravequeles observados apoacutes administraccedilatildeo oral Em pacientes submetidos a transplante hepaacutetico a administraccedilatildeo de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida pela administraccedilatildeo de 15 g duas vezes ao dia por via oral resultou em valores de AUC do MPA semelhantes agravequeles encontrados nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas vezes ao dia de CellCeptreg A alimentaccedilatildeo natildeo teve nenhum efeito sobre a extensatildeo da absorccedilatildeo (AUC do MPA) do CellCeptreg quando administrado na dose de 15 g duas vezes ao dia em pacientes de transplante renal Poreacutem a Cmaacutex do MPA apresentou diminuiccedilatildeo de 40 na presenccedila de alimento Distribuiccedilatildeo Como resultado da recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica normalmente eacute observado aumento secundaacuterio na concentraccedilatildeo plasmaacutetica do MPA em aproximadamente 6 - 12 horas apoacutes a administraccedilatildeo da dose A reduccedilatildeo da aacuterea sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40 estaacute associada agrave co-administraccedilatildeo de colestiramina (4 g trecircs vezes ao dia) indicando que existe interrupccedilatildeo da recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica O MPA em concentraccedilotildees clinicamente relevantes apresenta-se ligado em 97 agrave albumina plasmaacutetica Metabolismo O MPA eacute metabolizado principalmente pela glucoronil transferase para formar o glucoroniacutedeo fenoacutelico do MPA (MPAG) que natildeo eacute farmacologicamente ativo In vivo o MPAG eacute convertido em MPA livre atraveacutes da recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica Eliminaccedilatildeo Uma porccedilatildeo despreziacutevel da droga eacute excretada na forma de MPA (lt 1 da dose) na urina O CellCeptreg marcado radioativamente quando administrado por via oral foi completamente recuperado sendo 93 da dose recuperada na urina e 6 recuperada nas fezes A maior parte (aproximadamente 87) da dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG Em concentraccedilotildees cliacutenicas normais o MPA e o MPAG natildeo satildeo removidos pela hemodiaacutelise No entanto em concentraccedilotildees altas do MPAG (gt 100 mcgmL) pequenas quantidades dele satildeo removidas Por interferirem na circulaccedilatildeo entero-hepaacutetica da droga os sequumlestrantes de aacutecido biliar como a colestiramina reduzem a AUC do MPA (vide item Superdosagem) Bioequivalecircncia A bioequivalecircncia do CellCeptreg foi avaliada Dois comprimidos de 500 mg se mostraram equivalentes a quatro caacutepsulas de 250 mg

Farmacocineacutetica em situaccedilotildees cliacutenicas especiais Pacientes com grave comprometimento renal Em estudo de dose uacutenica (seis pacientes por grupo) a meacutedia das AUCs do MPA plasmaacutetico observada em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo renal crocircnica grave (velocidade de filtraccedilatildeo glomerular lt 25 mLmin173 m2) foi 28 - 75 maior em relaccedilatildeo agrave observada em voluntaacuterios saudaacuteveis normais ou indiviacuteduos com menor grau de comprometimento renal A AUC do MPAG em dose uacutenica foi trecircs a seis vezes maior em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo renal grave em relaccedilatildeo aos indiviacuteduos com disfunccedilatildeo renal moderada ou a indiviacuteduos normais saudaacuteveis concordando com a eliminaccedilatildeo renal conhecida do MPAG Natildeo se estudou o efeito de doses muacuteltiplas de CellCeptreg em pacientes com disfunccedilatildeo renal crocircnica grave Pacientes com retardo na funccedilatildeo do enxerto renal

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Nos pacientes com retardo da funccedilatildeo do enxerto renal poacutes-transplante a AUC0-12 meacutedia do MPA foi comparaacutevel agrave observada em pacientes transplantados sem problemas da funccedilatildeo do enxerto renal poacutes-transplante Deve haver um aumento transitoacuterio da fraccedilatildeo livre e da concentraccedilatildeo plasmaacutetica do MPA em pacientes com retardo na funccedilatildeo do enxerto Ajuste na dose do CellCeptreg natildeo parece ser necessaacuteria (vide item Posologia) A AUC0-12 meacutedia do MPAG plasmaacutetico foi duas a trecircs vezes maior do que em pacientes sem retardo na funccedilatildeo do enxerto renal poacutes-transplante Em pacientes com retardo primaacuterio na funccedilatildeo do enxerto apoacutes o transplante renal as concentraccedilotildees plasmaacuteticas do MPAG acumularam acuacutemulo do MPA se houve foi muito pequeno Pacientes com comprometimento hepaacutetico A farmacocineacutetica do MPAG e do MPA natildeo foi afetada em termos relativos pela doenccedila do parecircnquima hepaacutetico em voluntaacuterios com cirrose alcooacutelica tratados com CellCeptreg oral ou intravenoso Os efeitos da doenccedila hepaacutetica sobre estes processos dependem provavelmente da doenccedila especiacutefica Todavia a doenccedila hepaacutetica com dano predominantemente biliar como a cirrose biliar primaacuteria pode apresentar efeito diferente Idosos (ge 65 anos) O comportamento do CellCeptreg em idosos natildeo foi avaliado formalmente Crianccedilas (idade le 18 anos) Os paracircmetros farmacocineacuteticos foram avaliados em 55 pacientes de transplante renal pediaacutetrico (com idade que variou de um a 18 anos) que receberam CellCeptreg por via oral na dose de 600 mgm2 duas vezes ao dia (ateacute o maacuteximo de 1 g duas vezes ao dia) Esta dose alcanccedilou valores de AUC do MPA semelhantes agravequeles observados em pacientes adultos que receberam CellCeptreg na dose de 1 g duas vezes ao dia no periacuteodo poacutes-transplante precoce e tardio Os valores da AUC do MPA de acordo com os grupos etaacuterios foram semelhantes no periacuteodo poacutes-transplante precoce e tardio Natildeo existem dados disponiacuteveis para transplante cardiacuteaco ou hepaacutetico em pacientes pediaacutetricos Dados de seguranccedila preacute-cliacutenicos Em modelos experimentais o CellCeptreg natildeo foi tumorigecircnico A dose mais alta testada em estudos de carcinogenicidade em animais resultou em aproximadamente duas a trecircs vezes a exposiccedilatildeo sistecircmica (AUC ou Cmaacutex) observada em pacientes de transplante renal na dose cliacutenica recomendada de 2 gdia e 13 - 2 vezes a exposiccedilatildeo sistecircmica (AUC ou Cmaacutex) observada em pacientes de transplante cardiacuteaco na dose cliacutenica recomendada de 3 gdia Dois ensaios genotoacutexicos (ensaio em ratos do linfomatimidina quinase e ensaio em ratos da aberraccedilatildeo micronuclear) mostraram o potencial do CellCeptreg de causar instabilidade cromossocircmica em dose com niacuteveis altamente toacutexicos Outros testes genotoacutexicos (ensaio da mutaccedilatildeo bacteriana ensaio da conversatildeo geneacutetica mitoacutetica da levedura ou ensaio da aberraccedilatildeo cromossocircmica das ceacutelulas ovarianas de hamster chinecircs) natildeo mostraram atividade mutagecircnica O CellCeptreg natildeo apresentou efeito na fertilidade de ratos machos em doses orais ateacute 20 mgkgdia A exposiccedilatildeo sistecircmica a esta dose representa duas a trecircs vezes a exposiccedilatildeo cliacutenica na dose recomendada de 2 gdia para pacientes de transplante renal e 13 - 2 vezes a exposiccedilatildeo sistecircmica em pacientes de transplante cardiacuteaco na dose cliacutenica recomendada de 3 gdia Em estudos de reproduccedilatildeo e fertilidade feminina em animais doses orais de 45 mgkgdia causaram malformaccedilatildeo (incluindo anoftalmia agnatia e hidrocefalia) na primeira geraccedilatildeo de filhotes na ausecircncia de toxicidade materna A exposiccedilatildeo sistecircmica a esta dose foi aproximadamente 05 vez a exposiccedilatildeo cliacutenica na dose recomendada de 2 gdia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 03 vez a exposiccedilatildeo cliacutenica na dose recomendada de 3 gdia para pacientes de transplante cardiacuteaco Nenhum efeito na fertilidade ou nos paracircmetros reprodutivos foi observado nas fecircmeas com crias ou nas geraccedilotildees subsequentes Em estudos teratogecircnicos em ratos e coelhos reabsorccedilatildeo fetal e malformaccedilotildees ocorreram em ratos na dose de 6 mgkgdia (incluindo anoftalmia agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90 mgkgdia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal como ectopia de cordatildeo e renal

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e heacuternia diafragmaacutetica e umbilical) na ausecircncia de toxicidade materna A exposiccedilatildeo sistecircmica a estes niacuteveis eacute aproximadamente equivalente a menos de 05 vez a exposiccedilatildeo cliacutenica na dose recomendada de 2 gdia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 03 vez a exposiccedilatildeo cliacutenica na dose recomendada de 3 gdia para pacientes de transplante cardiacuteaco (vide item Gravidez e lactaccedilatildeo) Os sistemas hematoloacutegico e linfaacutetico satildeo os primeiros a serem comprometidos em estudos toxicoloacutegicos realizados com CellCeptreg em ratos camundongos cachorros e macacos Estes efeitos ocorreram em niacuteveis de exposiccedilatildeo sistecircmica que satildeo menores do que a exposiccedilatildeo cliacutenica na dose recomendada de 2 gdia para pacientes de transplante renal Efeitos gastrintestinais foram observados em cachorros em niacuteveis de exposiccedilatildeo sistecircmica equivalentes ou menores do que a exposiccedilatildeo na dose recomendada Efeitos gastrintestinal e renal compatiacutevel com desidrataccedilatildeo tambeacutem foram observados em macacos com a dose mais elevada (niacuteveis de exposiccedilatildeo sistecircmica que satildeo equivalentes ou maiores do que a exposiccedilatildeo cliacutenica) O perfil de toxicidade natildeo cliacutenica do CellCeptreg parece ser compatiacutevel com os eventos adversos observados em estudos cliacutenicos em humanos que atualmente fornecem dados de seguranccedila de maior relevacircncia para os pacientes (vide item Reaccedilotildees adversas)

2 RESULTADOS DE EFICAacuteCIA Eficaacutecia O CellCeptreg foi administrado em estudos cliacutenicos para a prevenccedilatildeo de episoacutedios de rejeiccedilatildeo em transplante renal cardiacuteaco e hepaacutetico em associaccedilatildeo com os seguintes agentes imunoglobulina antitimociacutetica OKT3 ciclosporina A e corticosteroacuteide O CellCeptreg foi tambeacutem utilizado em associaccedilatildeo com a ciclosporina A e corticosteroacuteide para o tratamento de episoacutedios de rejeiccedilatildeo refrataacuteria em transplante renal Antes do tratamento com CellCeptreg o paciente pode tambeacutem ter recebido imunoglobulina antilinfociacutetica imunoglobulina antitimociacutetica e OKT3 O CellCeptreg aleacutem disso foi utilizado em estudos cliacutenicos associado ao daclizumabe e tacrolimo Prevenccedilatildeo da rejeiccedilatildeo de oacutergatildeos Adultos A seguranccedila e a eficaacutecia do CellCeptreg em associaccedilatildeo com corticosteroacuteide e ciclosporina A para a prevenccedilatildeo da rejeiccedilatildeo do enxerto foram avaliadas em trecircs estudos multicecircntricos randomizados e duplo-cegos em receptores de transplante renal em um estudo randomizado e duplo-cego em receptores de transplante cardiacuteaco e em um estudo multicecircntrico randomizado e duplo-cego em receptores de transplante hepaacutetico Crianccedilas A seguranccedila farmacocineacutetica e eficaacutecia do CellCeptreg em combinaccedilatildeo com corticosteroacuteides e ciclosporina A para a prevenccedilatildeo da rejeiccedilatildeo de oacutergatildeo em pacientes pediaacutetricos submetidos a transplante renal foram avaliadas em um estudo multicecircntrico aberto em 100 pacientes com idades entre trecircs meses a 18 anos Transplante renal Adultos Os trecircs estudos compararam duas doses de CellCeptreg oral (1 g duas vezes ao dia e 15 g duas vezes ao dia) com a azatioprina (dois estudos) ou placebo (um estudo) quando administrados em associaccedilatildeo com ciclosporina A e corticosteroacuteide para a prevenccedilatildeo de episoacutedios de rejeiccedilatildeo aguda O paracircmetro principal de eficaacutecia foi a proporccedilatildeo de pacientes em cada grupo de tratamento que apresentaram falha de tratamento nos primeiros seis meses apoacutes o transplante (definida como rejeiccedilatildeo aguda comprovada por bioacutepsia em tratamento ou a ocorrecircncia de morte perda do enxerto ou a retirada prematura do estudo por qualquer razatildeo que natildeo seja rejeiccedilatildeo comprovada por bioacutepsia) CellCeptreg foi avaliado em trecircs regimes terapecircuticos (1) induccedilatildeo com imunoglobulina

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antitimociacuteticaMMF ou azatioprinaciclosporina Acorticosteroacuteide (2) MMF ou azatioprinaciclosporina Acorticosteroacuteide e (3) MMF ou placebociclosporina Acorticosteroacuteide CellCeptreg em associaccedilatildeo com corticosteroacuteide e ciclosporina A reduziu a incidecircncia de falha de tratamento (estatisticamente significativo para o niacutevel lt 005) nos primeiros seis meses apoacutes o transplante As tabelas a seguir resumem os resultados destes estudos Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto agrave ocorrecircncia de morte ou de perda do enxerto sendo que a incidecircncia cumulativa destes dois eventos estaacute descrita separadamente Pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento natildeo foram acompanhados quanto agrave ocorrecircncia de rejeiccedilatildeo aguda apoacutes o teacutermino Um nuacutemero maior de pacientes no grupo CellCeptreg descontinuou o tratamento (sem rejeiccedilatildeo comprovada por bioacutepsia morte ou perda do enxerto preacutevia) quando comparado com o grupo controle com os iacutendices mais altos no grupo do CellCeptreg 3 gdia Entretanto os iacutendices de rejeiccedilatildeo aguda podem estar subestimados particularmente no grupo do CellCeptreg 3 gdia

Estudos em transplante renal

Incidecircncia de falha de tratamento (Rejeiccedilatildeo comprovada por bioacutepsia ou teacutermino precoce por qualquer motivo)

Estudo americano (N = 499 pacientes)

CellCeptreg 2 gdia (n = 167 pacientes)


Azatioprina 1 a 2 mgkgdia

(n = 166 pacientes)

Total de falha de tratamento 311 313 476

Teacutermino precoce sem rejeiccedilatildeo aguda preacutevia 96 127 60

Episoacutedio de rejeiccedilatildeo comprovada por bioacutepsia em tratamento

198 175 380

induccedilatildeo com imunoglobulina antitimociacuteticaMMF ou azatioprinaciclosporina Acorticosteroacuteides

Estudo europeucanadense

australiano (N = 503 pacientes)



Azatioprina 100 a 150 mgdia

(n = 166 pacientes)




197 159 355

MMF ou azatioprinaciclosporina Acorticosteroacuteides

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Estudo Europeu (N = 491 pacientes)



Placebo (n = 166 pacientes)




170 138 464

MMF ou placebociclosporina Acorticosteroacuteides Natildeo inclui morte ou perda do enxerto como razatildeo para o teacutermino precoce

A incidecircncia cumulativa de perda do enxerto e de morte de paciente aos 12 meses estaacute apresentada abaixo Nenhuma superioridade de CellCeptreg em relaccedilatildeo agrave perda do enxerto e morte de paciente foi estabelecida Numericamente os pacientes que receberam CellCeptreg 2 gdia e 3 gdia apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle nos trecircs estudos pacientes que receberam CellCeptreg 2 gdia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3 gdia em dois dos trecircs estudos Em todos os grupos de tratamento os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram resultados piores em relaccedilatildeo agrave perda do enxerto e morte de paciente com um ano

Estudos em transplante renal Incidecircncia cumulativa de perda do enxerto e morte de paciente em 12 meses

Estudo CellCeptreg 2 gdia CellCeptreg 3 gdia Controle

(Azatioprina ou Placebo)

EUA 85 115 122

EuropaCanadaacuteAustraacutelia 117 110 136

Europa 85 100 115 Crianccedilas (idades entre trecircs meses e 18 anos) Foi realizado um estudo aberto sobre seguranccedila farmacocineacutetica e eficaacutecia do CellCeptreg em poacute para suspensatildeo oral em combinaccedilatildeo com ciclosporina A e corticosteroacuteide para prevenccedilatildeo de rejeiccedilatildeo de enxerto renal em 100 pacientes pediaacutetricos (idades entre trecircs meses e 18 anos) em nove centros dos Estados Unidos cinco centros da Europa e um centro da Austraacutelia O CellCeptreg foi administrado na dose de 600 mgm2 duas vezes ao dia em todos os grupos etaacuterios O paracircmetro principal de eficaacutecia foi a proporccedilatildeo de pacientes que apresentaram um episoacutedio agudo de rejeiccedilatildeo nos primeiros seis meses apoacutes o transplante O iacutendice de rejeiccedilatildeo comprovada por bioacutepsia foi semelhante nas diversas faixas etaacuterias (3 meses a lt 6 anos 6 anos a lt 12 anos 12 anos a 18 anos) O iacutendice de rejeiccedilatildeo comprovada por bioacutepsia em seis meses foi comparaacutevel ao dos adultos A incidecircncia combinada de perda do enxerto (5) e oacutebito (2) em 12 meses foi semelhante agravequela observada em pacientes adultos submetidos a transplante renal Transplante cardiacuteaco Um estudo multicecircntrico de grupos paralelos randomizado comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primaacuterios de transplante cardiacuteaco Foram envolvidos 650 pacientes 72 natildeo receberam droga do estudo e 578 receberam Os pacientes receberam CellCeptreg 15 g duas vezes ao dia (n = 289) ou azatioprina 15 a 3 mgkgdia (n = 289) em associaccedilatildeo com ciclosporina

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A e corticosteroacuteide como terapia imunossupressora de manutenccedilatildeo Os dois paracircmetros primaacuterios de eficaacutecia foram (1) a proporccedilatildeo de pacientes que apoacutes o transplante apresentaram pelo menos um episoacutedio de rejeiccedilatildeo comprovada por bioacutepsia endomiocaacuterdica com comprometimento hemodinacircmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros seis meses e (2) a proporccedilatildeo de pacientes que morreram ou foram retransplantados nos primeiros 12 meses apoacutes o transplante Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto agrave ocorrecircncia de rejeiccedilatildeo do enxerto por ateacute seis meses e quanto agrave ocorrecircncia de morte por um ano Rejeiccedilatildeo nenhuma diferenccedila foi estabelecida entre o CellCeptreg e a azatioprina em relaccedilatildeo agrave rejeiccedilatildeo comprovada por bioacutepsia com comprometimento hemodinacircmico como apresentado abaixo

Rejeiccedilatildeo em seis meses

Todos os pacientes Pacientes tratados

AZA N = 323

CellCeptreg N = 327

AZA N = 289

CellCeptreg

N = 289

Rejeiccedilatildeo comprovada por bioacutepsia com comprometimento hemodinacircmico

121 (38) 120 (37) 100 (35) 92 (32)

Comprometimento hemodinacircmico ocorreu quando os seguintes criteacuterios foram encontrados gradiente de pressatildeo capilar pulmonar ge 20 mm ou um aumento de 25 iacutendice cardiacuteaco lt 20 lminm2 ou uma diminuiccedilatildeo de 25 fraccedilatildeo de ejeccedilatildeo le 30 saturaccedilatildeo de oxigecircnio da arteacuteria pulmonar le 60 ou uma diminuiccedilatildeo de 25 presenccedila de ritmo de galope com B3 restriccedilatildeo de fraccedilatildeo le 20 ou uma diminuiccedilatildeo de 25 necessidade de suporte inotroacutepico para controle das condiccedilotildees cliacutenicas

Sobrevida nos pacientes envolvidos no estudo natildeo houve diferenccedila estatisticamente significativa em relaccedilatildeo agrave morte e retransplante entre os pacientes randomizados do grupo CellCeptreg e os do grupo azatioprina Nos pacientes que receberam droga do estudo o limite inferior de 975 para o intervalo de confianccedila da diferenccedila entre morte e retransplante foi de 09 no primeiro ano indicando que o CellCeptreg foi superior agrave azatioprina nestes pacientes como apresentado abaixo

Morte ou retransplante no primeiro ano


AZA

N = 323

CellCeptreg

N = 327

AZA

N = 289

CellCeptreg

N = 289

Morte ou retransplante 49 (152) 42 (128) 33 (114) 18 (62)

Balanccedilo entre os diferentes tratamentos 26 53

Limite inferior de 975 para o intervalo de confianccedila monocaudal

-25 +09

Transplante hepaacutetico

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Um estudo multicecircntrico paralelo randomizado comparativo e duplo-cego em receptores primaacuterios de transplante hepaacutetico foi realizado em 16 centros nos EUA em dois no Canadaacute em quatro na Europa e em um na Austraacutelia O nuacutemero total de pacientes envolvidos foi de 565 sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo Os pacientes receberam CellCeptreg 1 g duas vezes ao dia IV por 14 dias seguido do CellCeptreg 15 g duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 - 2 mgkgdia IV seguida por azatioprina 1 - 2 mgkgdia por via oral em associaccedilatildeo com ciclosporina A e corticosteroacuteide como terapia imunossupressora Os dois paracircmetros principais de eficaacutecia foram (1) a proporccedilatildeo de pacientes que apresentaram nos primeiros seis meses apoacutes o transplante um ou mais episoacutedios de rejeiccedilatildeo tratada comprovada por bioacutepsia ou morteretransplante e (2) a proporccedilatildeo de pacientes que apresentaram perda do enxerto (morteretransplante) nos primeiros 12 meses apoacutes o transplante Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto agrave ocorrecircncia de rejeiccedilatildeo do enxerto e quanto agrave ocorrecircncia de perda do enxerto (morteretransplante) por um ano Resultados numa anaacutelise primaacuteria (intenccedilatildeo de tratamento) o CellCeptreg em associaccedilatildeo com ciclosporina A e corticosteroacuteide foi superior agrave azatioprina na prevenccedilatildeo da rejeiccedilatildeo aguda (p = 0025) e equivalente agrave azatioprina em relaccedilatildeo agrave sobrevida

Rejeiccedilatildeo em seis meses morte ou retransplante em um ano

AZA N = 287 CellCeptreg N = 278

Rejeiccedilatildeo tratada comprovada por bioacutepsia em seis meses 137 (477) 107 (385)

Morte ou retransplante em um ano 42 (146) 41 (147)

Tratamento da rejeiccedilatildeo refrataacuteria Um estudo randomizado aberto e comparativo de MMF 3 gdia versus corticosteroacuteide intravenoso foi realizado em 150 receptores de transplante renal com rejeiccedilatildeo refrataacuteria e aguda do enxerto O paracircmetro principal foi a proporccedilatildeo de pacientes que permaneceram vivos e com enxerto funcionante apoacutes seis meses da entrada no estudo Resultados a incidecircncia de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no grupo controle e a anaacutelise primaacuteria baseada no teste da taxa de probabilidade sequumlencial mostrou uma tendecircncia de maior sobrevida do enxerto no grupo MMF (p = 0081) Uma anaacutelise secundaacuteria usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (natildeo ajustado para o monitoramento sequumlencial) sugeriu uma reduccedilatildeo de 45 na incidecircncia de perda do enxerto ou morte no grupo MMF apoacutes seis meses da entrada no estudo (p = 0062)

Perda do enxerto ou morte com seis meses

Corticoacuteide IV N = 73 CellCeptreg N = 77

Perda do enxerto ou morte em seis meses 19 (260) 11 (143)

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1 Sollinger H W for the US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients Transplantation 1995 60(3)225-232

2 The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection Lancet 1995 3451321-25

3 The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group A blinded randomized clinical trial of mycophenolate mofetil of the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation Transplantation 1996 61(7)1029-1037

4 The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory acute cellular renal transplant rejection Transplantation 1996 61722-729

5 Kobashigawa J A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients Transplantation 1998 66(4)507-515

3 INDICACcedilOtildeES

CellCeptreg comprimidos estaacute indicado para a profilaxia da rejeiccedilatildeo aguda de oacutergatildeos e para o tratamento da primeira rejeiccedilatildeo ou da rejeiccedilatildeo refrataacuteria de oacutergatildeos em pacientes adultos recebendo transplantes renais alogecircnicos CellCeptreg comprimidos estaacute indicado na profilaxia da rejeiccedilatildeo aguda de oacutergatildeos em pacientes adultos recebendo transplante cardiacuteaco alogecircnico Na populaccedilatildeo tratada o MMF aumentou a sobrevida no primeiro ano apoacutes o transplante CellCeptreg comprimidos estaacute indicado na profilaxia da rejeiccedilatildeo aguda de oacutergatildeos em pacientes adultos recebendo transplante hepaacutetico alogecircnico CellCeptreg deve ser usado em associaccedilatildeo com a ciclosporina A e corticosteroacuteides

4 CONTRA-INDICACcedilOtildeES Foram observadas reaccedilotildees aleacutergicas ao CellCeptreg Portanto CellCeptreg estaacute contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao micofenolato de mofetila ou aacutecido micofenoacutelico

5 MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVACcedilAtildeO DEPOIS DE ABERTO

Condiccedilotildees de conservaccedilatildeo CellCeptreg comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ordm e 30ordm C) Proteger da luz Manuseio e aplicaccedilatildeo CellCeptreg comprimidos deve ser ingerido com um pouco de aacutegua Este comprimido natildeo pode ser partido ou mastigado Como o CellCeptreg mostrou ter efeito teratogecircnico em ratos e coelhos (vide item Gravidez e lactaccedilatildeo) seus comprimidos natildeo devem ser triturados Evitar inalaccedilatildeo ou contato direto com a pele ou mucosa Em caso de contato de CellCeptreg com a pele ou membranas mucosas lavar minuciosamente com aacutegua e sabatildeo Em casos de contato com os olhos limpar com aacutegua corrente Via de administraccedilatildeo CellCeptreg comprimidos deve ser administrado por via oral

6 POSOLOGIA

Dosagem padratildeo para profilaxia da rejeiccedilatildeo renal

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A dose de 10 g administrada duas vezes ao dia (dose diaacuteria de 2 g) eacute recomendada em pacientes de transplante renal Apesar de a dose de 15 g duas vezes ao dia (dose diaacuteria de 3 g) ter sido usada em estudos cliacutenicos e ter se mostrado efetiva e segura natildeo se pode estabelecer vantagem em termos de eficaacutecia para pacientes de transplante renal Pacientes recebendo 2gdia de CellCeptreg demonstraram um perfil de seguranccedila geral melhor quando comparados aos pacientes que receberam 3 gdia de CellCeptreg Dosagem padratildeo para profilaxia da rejeiccedilatildeo cardiacuteaca A dose de 15 g administrada duas vezes ao dia (dose diaacuteria de 3 g) eacute recomendada em pacientes submetidos a transplante cardiacuteaco Dosagem padratildeo para profilaxia da rejeiccedilatildeo hepaacutetica A dose de 15 g administrada duas vezes ao dia (dose diaacuteria de 3 g) eacute recomendada em pacientes submetidos a transplante hepaacutetico Dosagem para o tratamento da primeira rejeiccedilatildeo e da rejeiccedilatildeo refrataacuteria renal A dose de 15 g administrada duas vezes ao dia (dose diaacuteria de 3 g) eacute recomendada para o tratamento da primeira rejeiccedilatildeo e da rejeiccedilatildeo refrataacuteria Administraccedilatildeo oral (vide itens Bioequivalecircncia e Farmacocineacutetica) A dose inicial de CellCeptreg deve ser administrada o mais breve possiacutevel apoacutes o transplante renal cardiacuteaco ou hepaacutetico Instruccedilotildees especiais de dosagem Pacientes com neutropenia Se houver desenvolvimento de neutropenia (contagem absoluta de neutroacutefilos lt 13 x 103microL) o tratamento com CellCeptreg deve ser interrompido ou a dose reduzida (vide item Precauccedilotildees) Disfunccedilatildeo renal grave Em pacientes com disfunccedilatildeo renal crocircnica grave (taxa de filtraccedilatildeo glomerular lt 25 mLmin173 m2) fora do periacuteodo imediatamente apoacutes o transplante ou apoacutes o tratamento da rejeiccedilatildeo aguda ou refrataacuteria doses maiores que 1 g administradas duas vezes ao dia devem ser evitadas (vide item Precauccedilotildees) Natildeo existem dados disponiacuteveis para pacientes que receberam transplante cardiacuteaco ou hepaacutetico com disfunccedilatildeo renal grave Pacientes com retardo da funccedilatildeo do enxerto poacutes-transplante Natildeo eacute necessaacuterio ajuste de dose para pacientes que apresentam retardo na funccedilatildeo do enxerto apoacutes a cirurgia do transplante (vide item Farmacocineacutetica) Disfunccedilatildeo hepaacutetica grave Nenhum ajuste de dose eacute necessaacuterio em pacientes de transplante renal com doenccedila grave no parecircnquima hepaacutetico (vide item Farmacocineacutetica) Natildeo existem dados disponiacuteveis sobre pacientes que receberam transplante cardiacuteaco com doenccedila grave do parecircnquima hepaacutetico Idosos (gt 65 anos) A dose recomendada de 1 g duas vezes ao dia para pacientes que receberam transplante renal e 15 g duas vezes ao dia para pacientes submetidos a transplante cardiacuteaco ou hepaacutetico eacute apropriada para pacientes idosos (vide item Precauccedilotildees)

7 ADVERTEcircNCIAS De forma similar aos pacientes recebendo regimes imunossupressores abrangendo combinaccedilotildees de drogas os pacientes que recebem CellCeptreg como parte de um regime imunossupressor tecircm maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos particularmente de pele (vide item

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Reaccedilotildees adversas) O risco parece estar mais relacionado agrave intensidade e duraccedilatildeo da imunossupressatildeo do que ao uso de um agente especiacutefico De maneira similar a todos os pacientes sob risco aumentado de cacircncer de pele a exposiccedilatildeo agrave luz solar e agrave luz UV deveraacute ser limitada atraveacutes do uso de roupa de proteccedilatildeo adequada e do uso de filtros solares com alto fator de proteccedilatildeo Pacientes recebendo CellCeptreg devem ser instruiacutedos a relatar imediatamente qualquer evidecircncia de infecccedilatildeo contusatildeo inesperada sangramento ou qualquer outra manifestaccedilatildeo de depressatildeo da medula oacutessea A supressatildeo em excesso do sistema imunoloacutegico tambeacutem pode aumentar a susceptibilidade agraves infecccedilotildees incluindo infecccedilotildees oportunistas infecccedilotildees fatais e sepse (vide item Reaccedilotildees adversas) Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) algumas vezes fatal foram relatados em pacientes tratados com CellCeptreg Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LMP incluindo terapias imunossupressoras e disfunccedilatildeo do sistema imune Em pacientes imunodeprimidos a LMP deve ser considerada no diagnoacutestico diferencial de pacientes com sintomas neuroloacutegicos e a avaliaccedilatildeo do neurologista deve ser realizada se clinicamente indicada Casos de aplasia pura de seacuterie vermelha (APSV) foram relatados em pacientes tratados com CellCeptreg em associaccedilatildeo com outros agentes imunossupressores O mecanismo de induccedilatildeo de APSV pelo micofenolato de mofetila eacute desconhecido a contribuiccedilatildeo relativa dos outros imunossupressores e suas combinaccedilotildees em um esquema de imunossupressatildeo tambeacutem satildeo desconhecidas Em alguns casos a APSV foi reversiacutevel com a reduccedilatildeo da dose ou suspensatildeo do uso de CellCeptreg Em pacientes transplantados poreacutem a reduccedilatildeo da imunossupressatildeo pode aumentar o risco de rejeiccedilatildeo do oacutergatildeo transplantado Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primaacuterios de tuberculose Os meacutedicos que acompanham pacientes sob imunossupressatildeo devem estar alertas quanto agrave possibilidade de surgimento de doenccedila ativa tomando assim todos os cuidados para o diagnoacutestico precoce e tratamento Precauccedilotildees Os pacientes devem ser alertados para o fato de que durante o tratamento com CellCeptreg as vacinas poderatildeo ser menos eficazes e o uso de vacinas de viacuterus vivo atenuado deve ser evitado (vide item Interaccedilotildees medicamentosas) A vacinaccedilatildeo contra gripe pode ser uacutetil Os meacutedicos prescritores devem referir-se agraves diretrizes nacionais quanto agraves instruccedilotildees para vacinaccedilatildeo contra gripe Pelo fato de CellCeptreg estar associado ao aumento da incidecircncia de efeitos adversos no sistema digestivo incluindo casos pouco frequentes de ulceraccedilatildeo do trato gastrintestinal hemorragia e perfuraccedilatildeo ele deve ser administrado com cuidado em pacientes com disfunccedilotildees ativas seacuterias do sistema digestivo CellCeptreg eacute um IMPDH (inibidor da inosina monofosfato desidrogenase) Portanto com base em fundamentaccedilotildees teoacutericas ele deve ser evitado em pacientes com deficiecircncias hereditaacuterias raras de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGPRT) como as siacutendromes de Lesch-Nyhan ou Kelley-Seegmiller

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Natildeo se recomenda a administraccedilatildeo concomitante de CellCeptreg com azatioprina uma vez que ambos possuem o potencial de causar supressatildeo da medula oacutessea e a referida administraccedilatildeo concomitante natildeo foi estudada Em vista da reduccedilatildeo significativa da AUC do MPA pela colestiramina deve-se ter cuidado na administraccedilatildeo concomitante de CellCeptreg com medicamentos que interfiram na recirculaccedilatildeo entero-hepaacutetica devido agrave provaacutevel reduccedilatildeo de sua eficaacutecia (vide item Interaccedilotildees medicamentosas) A administraccedilatildeo de doses maiores do que 1 g duas vezes ao dia para pacientes de transplante renal com disfunccedilatildeo renal crocircnica grave deve ser evitada (vide itens Farmacocineacutetica e Posologia) Natildeo se recomenda ajuste da dose em pacientes com retardo na funccedilatildeo do enxerto renal poacutes-transplante mas esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (vide itens Farmacocineacutetica e Posologia) Natildeo haacute dados disponiacuteveis para pacientes com transplante hepaacutetico ou cardiacuteaco com disfunccedilatildeo renal crocircnica grave Os pacientes idosos podem encontrar-se sob risco aumentado de eventos adversos comparados com pacientes mais jovens Monitoramento laboratorial Pacientes em tratamento com CellCeptreg devem realizar hemograma completo semanalmente durante o primeiro mecircs de tratamento quinzenalmente no segundo e terceiro meses de tratamento e mensalmente ao longo do primeiro ano Os pacientes recebendo CellCeptreg devem ser monitorados para neutropenia O desenvolvimento de neutropenia pode estar relacionado diretamente ao CellCeptreg a medicaccedilotildees concomitantes a infecccedilotildees virais ou a alguma combinaccedilatildeo destas causas (vide item Instruccedilotildees especiais de dosagem) Caso ocorra neutropenia (contagem de neutroacutefilos absolutos inferior a lt 13 x 103microL) a administraccedilatildeo de CellCeptreg deve ser interrompida ou a dose deve ser reduzida e o paciente deve ser observado cuidadosamente (vide item Posologia) Gestaccedilatildeo e lactaccedilatildeo Categoria de risco na gravidez D Este medicamento natildeo deve ser utilizado por mulheres graacutevidas sem orientaccedilatildeo meacutedica Informe imediatamente seu meacutedico em caso de suspeita de gravidez Efeitos adversos sobre o desenvolvimento fetal (incluindo malformaccedilotildees) ocorreram quando ratas e coelhas graacutevidas foram medicadas durante a organogecircnese Estas respostas ocorreram com doses inferiores agravequelas associadas agrave toxicidade materna e com doses inferiores agraves recomendadas clinicamente para transplante renal cardiacuteaco ou hepaacutetico Natildeo existem estudos adequados e bem controlados em mulheres graacutevidas Tecircm sido relatadas malformaccedilotildees congecircnitas incluindo malformaccedilotildees de orelha em descendentes de pacientes expostos ao micofenolato de mofetila em associaccedilatildeo com outros imunossupressores durante a gravidez Portanto CellCeptreg deve ser evitado em mulheres graacutevidas a natildeo ser que os benefiacutecios superem o risco potencial para o feto Mulheres em idade feacutertil devem ter um teste de gravidez sanguiacuteneo ou urinaacuterio negativo com sensibilidade de pelo menos 50 mUImL uma semana antes do iniacutecio da terapia natildeo se recomenda iniciar a terapia com CellCeptreg ateacute que se obtenha confirmaccedilatildeo de teste negativo de gravidez Contracepccedilatildeo efetiva deve ser realizada antes do iniacutecio do tratamento com CellCeptreg durante o tratamento e ateacute seis semanas apoacutes a descontinuaccedilatildeo do tratamento inclusive em caso de histoacuteria de infertilidade exceto em caso de histerectomia Devem ser usadas simultaneamente duas formas confiaacuteveis de contracepccedilatildeo a menos que seja escolhido o meacutetodo

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de abstinecircncia (vide item Interaccedilotildees medicamentosas) Caso ocorra gravidez durante o tratamento o meacutedico e a paciente devem discutir o desejo de continuar a gravidez Estudos em ratas demonstraram que CellCeptreg pode ser excretado pelo leite Desconhece-se a eliminaccedilatildeo de CellCeptreg no leite humano Visto que muitos medicamentos satildeo excretados no leite humano e devido ao potencial de reaccedilotildees adversas seacuterias em crianccedilas na fase de amamentaccedilatildeo pelo CellCeptreg deve-se decidir pela descontinuaccedilatildeo da amamentaccedilatildeo ou da medicaccedilatildeo levando-se em consideraccedilatildeo a importacircncia do medicamento para a matildee Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar maacutequinas quando for o caso Natildeo foram realizados estudos sobre os efeitos de CellCeptreg sobre a capacidade de dirigir e operar maacutequinas

8 USO EM IDOSOS CRIANCcedilAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso em Idosos (ge 65 anos) O comportamento do CellCeptreg em idosos natildeo foi avaliado formalmente Os pacientes idosos podem encontrar-se sob risco aumentado de eventos adversos comparados com pacientes mais jovens Pacientes idosos particularmente aqueles recebendo CellCeptreg como parte de um regime imunossupressor podem ter risco aumentado de certas infecccedilotildees (incluindo doenccedila invasiva por citomegaloviacuterus) e possivelmente hemorragia gastrintestinal e edema pulmonar quando comparados com pacientes jovens (vide item Precauccedilotildees) Uso em crianccedilas (idade le 18 anos) Os paracircmetros farmacocineacuteticos foram avaliados em pacientes de transplante renal pediaacutetrico (com idade que variou de 1 a 18 anos) que receberam CellCeptreg por via oral (vide item Farmacocineacutetica em condiccedilotildees cliacutenicas especiais) Natildeo existem dados disponiacuteveis para transplante cardiacuteaco ou hepaacutetico em pacientes pediaacutetricos Uso em pacientes com insuficiecircncia renal grave A administraccedilatildeo de doses maiores do que 1 g duas vezes ao dia para pacientes transplantados renais com disfunccedilatildeo renal crocircnica grave deve ser evitada (vide itens Farmacocineacutetica e Posologia) Natildeo se recomenda ajuste da dose em pacientes com retardo na funccedilatildeo do enxerto renal poacutes-transplante mas esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (vide itens Farmacocineacutetica e Posologia) Natildeo haacute dados disponiacuteveis para pacientes com transplante hepaacutetico ou cardiacuteaco com disfunccedilatildeo renal crocircnica grave

9 INTERACcedilOtildeES MEDICAMENTOSAS

Aciclovir concentraccedilotildees plasmaacuteticas maiores de aciclovir e MPAG foram observadas quando CellCeptreg foi administrado com aciclovir em comparaccedilatildeo com a administraccedilatildeo de cada droga isoladamente Devido ao aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de MPAG na presenccedila de disfunccedilatildeo renal como ocorre com o aciclovir pode ocorrer competiccedilatildeo entre o micofenolato de mofetila e o aciclovir ou suas proacute-drogas como o valganciclovir pela secreccedilatildeo tubular e isso pode aumentar suas concentraccedilotildees Antiaacutecidos e hidroacutexido de alumiacutenio e magneacutesio a absorccedilatildeo do CellCeptreg foi diminuiacuteda quando administrado com antiaacutecidos Colestiramina apoacutes administraccedilatildeo de 15 g de CellCeptreg em indiviacuteduos saudaacuteveis preacute-tratados com colestiramina 4 g trecircs vezes ao dia durante quatro dias houve reduccedilatildeo de 40 na AUC do

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MPA Deve-se ter cautela durante a administraccedilatildeo concomitante das duas drogas ou com drogas que interfiram na circulaccedilatildeo entero-hepaacutetica (vide item Precauccedilotildees) Ciclosporina A a farmacocineacutetica da ciclosporina A natildeo eacute afetada pelo CellCeptreg Entretanto em pacientes transplantados renais a administraccedilatildeo concomitante de CellCeptreg e ciclosporina A resultou em exposiccedilotildees reduzidas do MPA em aproximadamente 30 a 50 se comparado com pacientes que receberam a terapia combinada de sirolimo e doses semelhantes de CellCeptreg Ganciclovir baseado nos resultados de um estudo com administraccedilatildeo de dose uacutenica nas doses recomendadas de CellCeptreg oral e ganciclovir intravenoso e nos efeitos conhecidos da deterioraccedilatildeo renal sobre a farmacocineacutetica do MMF (vide itens Farmacocineacutetica e Precauccedilotildees) e do ganciclovir prevecirc-se que a co-administraccedilatildeo desses agentes (que competem pelos mecanismos de secreccedilatildeo tubular renal) resultaraacute em aumento na concentraccedilatildeo do MPAG e do ganciclovir Nenhuma alteraccedilatildeo substancial na farmacocineacutetica do MPA eacute prevista natildeo sendo necessaacuterio o ajuste da dose do MMF Pacientes com deterioraccedilatildeo renal nos quais o MMF e o ganciclovir ou suas proacute-drogas como o valganciclovir satildeo co-administrados devem ser monitorados cuidadosamente Contraceptivos orais a farmacocineacutetica dos contraceptivos orais natildeo foi afetada pela co-administraccedilatildeo de CellCeptreg Um estudo de co-administraccedilatildeo de CellCeptreg (1 g duas vezes ao dia) e contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol (002 - 004 mg) e levonorgestrel (005 - 020 mg) desogestrel (015 mg) ou gestodene (005 - 010 mg) envolvendo 18 mulheres com psoriacutease e conduzido por mais de trecircs ciclos menstruais natildeo mostrou influecircncia cliacutenica relevante de CellCeptreg nos niacuteveis seacutericos da progesterona do LH e do FSH natildeo indicando portanto influecircncia de CellCeptreg no efeito supressor da ovulaccedilatildeo dos contraceptivos orais (vide item Gravidez e lactaccedilatildeo) Rifampicina apoacutes correccedilatildeo da dose uma diminuiccedilatildeo em 70 da exposiccedilatildeo de MPA (AUC0-12h) foi observada com administraccedilatildeo concomitante de rifampicina em um uacutenico paciente transplantado de coraccedilatildeo e pulmatildeo Portanto eacute recomendado controlar niacuteveis de exposiccedilatildeo de MPA e ajustar doses de CellCeptreg e consequentemente manter eficaacutecia cliacutenica quando as drogas satildeo administradas concomitantemente Tacrolimo natildeo foi observado efeito na AUC ou Cmaacutex do MPA em pacientes transplantados hepaacuteticos ao administrar tacrolimo concomitantemente com CellCeptreg Uma descoberta similar foi observada em um estudo recente em pacientes transplantados renais Em pacientes transplantados renais mostrou-se que a concentraccedilatildeo do tacrolimo parece natildeo ser alterada pelo CellCeptreg Entretanto em pacientes transplantados hepaacuteticos estaacuteveis foi observado aumento de aproximadamente 20 na AUC do tacrolimo quando foram administradas doses muacuteltiplas de CellCeptreg (15 g duas vezes ao dia) para pacientes recebendo tacrolimo Sulfametoxazol-trimetoprima norfloxacino e metronidazol natildeo foi observado efeito na exposiccedilatildeo sistecircmica ao MPA quando CellCeptreg foi administrado concomitantemente com qualquer desses antimicrobianos separadamente Entretanto a combinaccedilatildeo de norfloxacino e metronidazol reduziu em aproximadamente 30 a AUC0-48 do MPA apoacutes administraccedilatildeo de uma uacutenica dose de CellCeptreg Ciprofloxacina e amoxicilina associada ao aacutecido clavulacircnico reduccedilotildees de 54 nas concentraccedilotildees preacute-tomada (vale) de MPA foram relatadas em pacientes transplantados renais nos

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dias imediatamente apoacutes o iniacutecio da ciprofloxacina oral ou amoxicilina associada ao aacutecido clavulacircnico Os efeitos tendem a diminuir com o uso continuado do antibioacutetico e cessar apoacutes a descontinuaccedilatildeo A alteraccedilatildeo no niacutevel de preacute-dose pode natildeo representar exatamente as alteraccedilotildees na exposiccedilatildeo global ao MPA portanto a relevacircncia cliacutenica dessas observaccedilotildees eacute incerta Outras interaccedilotildees co-administraccedilatildeo de probenecida com CellCeptreg em macacos aumenta a AUC plasmaacutetica do MPAG em trecircs vezes Portanto outras drogas que sofrem secreccedilatildeo tubular renal podem competir com o MPAG e aumentar a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de ambas A administraccedilatildeo concomitante de sevelacircmer e CellCeptreg em pacientes adultos e pediaacutetricos diminuiu a Cmaacutex e a AUC0-12 do MPA em aproximadamente 30 e 25 respectivamente Esses dados sugerem que o sevelacircmer e outros ligantes de fosfato livres de caacutelcio devem ser administrados preferencialmente duas horas apoacutes a tomada de CellCeptreg para minimizar o impacto na absorccedilatildeo do MPA Vacinas de viacuterus vivos vacinas de viacuterus vivos natildeo devem ser administradas a pacientes com alteraccedilatildeo da resposta imune A resposta de anticorpos a outras vacinas pode estar diminuiacuteda (vide item Precauccedilotildees)

10 REACcedilOtildeES ADVERSAS A MEDICAMENTOS O perfil de eventos adversos associados ao uso de drogas imunossupressoras eacute normalmente difiacutecil de ser estabelecido devido agrave presenccedila da doenccedila de base e agrave utilizaccedilatildeo concomitante de vaacuterios medicamentos Experiecircncia de estudos cliacutenicos Os principais eventos adversos relacionados ao uso de CellCeptreg na prevenccedilatildeo da rejeiccedilatildeo do transplante renal cardiacuteaco e hepaacutetico em associaccedilatildeo com ciclosporina A e corticosteroacuteides incluem diarreacuteia leucopenia sepse vocircmitos e existe uma evidecircncia de maior frequumlecircncia de certos tipos de infecccedilatildeo como por exemplo infecccedilotildees oportunistas (vide item Advertecircncias) O perfil de seguranccedila de CellCeptreg em pacientes tratados para rejeiccedilatildeo refrataacuteria em transplante renal foi semelhante agravequele observado em trecircs estudos controlados para prevenccedilatildeo de rejeiccedilatildeo com doses de 3 g por dia Diarreacuteia e leucopenia seguidas de anemia naacuteuseas dor abdominal sepse naacuteuseas e vocircmitos e dispepsia foram os eventos adversos relatados com maior frequecircncia pelos pacientes recebendo CellCeptreg em comparaccedilatildeo com pacientes recebendo corticosteroacuteide intravenoso Neoplasias Da mesma forma que os pacientes que recebem regimes imunossupressores com combinaccedilatildeo de drogas os pacientes que satildeo tratados com CellCeptreg como parte de um regime imunossupressor tecircm risco aumentado de desenvolver linfomas e outras neoplasias particularmente de pele (vide item Advertecircncias) Doenccedila linfoproliferativa ou linfoma ocorreram em 04 a 1 dos pacientes recebendo CellCeptreg (2 g ou 3 g ao dia) em associaccedilatildeo com outros imunossupressores em estudos cliacutenicos controlados em receptores de transplante renal cardiacuteaco e hepaacutetico acompanhados por pelo menos um ano Os carcinomas de pele natildeo-melanoma ocorreram em 16 a 42 dos pacientes outros tipos de neoplasias ocorreram em 07 a 21 dos pacientes Dados de seguranccedila de trecircs anos em pacientes de transplante renal e cardiacuteaco natildeo revelaram qualquer alteraccedilatildeo inesperada na incidecircncia de neoplasias comparados com os dados de um ano Pacientes receptores de transplante hepaacutetico foram acompanhados por pelo menos um ano mas por menos do que trecircs anos

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Em estudos cliacutenicos controlados para o tratamento da rejeiccedilatildeo refrataacuteria em transplante renal o iacutendice de linfoma foi de 39 em um seguimento meacutedio de 42 meses Infecccedilotildees oportunistas Todos os pacientes transplantados tecircm um risco aumentado de desenvolverem infecccedilotildees oportunistas O risco aumenta com a intensidade da imunossupressatildeo (vide item Advertecircncias) As infecccedilotildees oportunistas mais comuns em pacientes em uso de CellCeptreg (2 g ou 3 g ao dia) com outros imunossupressores em estudos cliacutenicos controlados em receptores de transplante renal cardiacuteaco e hepaacutetico acompanhados por pelo menos um ano foram candidiacutease mucocutacircnea siacutendromeviremia por CMV e herpes simples A proporccedilatildeo de pacientes com siacutendromeviremia por CMV foi de 135 Crianccedilas (3 meses a 18 anos) O tipo e a frequumlecircncia das reaccedilotildees adversas em um estudo cliacutenico com 100 pacientes pediaacutetricos com idade entre 3 meses e 18 anos que receberam CellCeptreg por via oral na dose de 600 mgm2 duas vezes ao dia foram de maneira geral semelhantes agravequelas observadas em pacientes adultos que receberam CellCeptreg 1 g duas vezes ao dia Entretanto os seguintes eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram com frequumlecircncia ge 10 em crianccedilas e foram mais frequentes na populaccedilatildeo pediaacutetrica particularmente em crianccedilas com idade abaixo de seis anos quando a frequecircncia de eventos adversos relacionados ao tratamento foi comparada agrave dos adultos diarreacuteia leucopenia sepse infecccedilatildeo e anemia Pacientes idosos (ge 65 anos) Pacientes idosos particularmente aqueles recebendo CellCeptreg como parte de um regime imunossupressor podem ter risco aumentado de certas infecccedilotildees (incluindo doenccedila invasiva por citomegaloviacuterus) e possivelmente hemorragia gastrintestinal e edema pulmonar quando comparados com pacientes jovens (vide item Precauccedilotildees) Perfil de seguranccedila do CellCeptreg na administraccedilatildeo oral Eventos adversos relatados ge 10 e em 3 a lt 10 dos pacientes adultos tratados com CellCeptreg em estudos controlados para prevenccedilatildeo da rejeiccedilatildeo em transplante renal (trecircs estudos com dados de 2 g e 3 g) em um estudo controlado para transplante cardiacuteaco e em um estudo controlado para transplante hepaacutetico estatildeo descritos na tabela abaixo Eventos adversos relatados em ge 10 e em 3 a lt 10 dos pacientes adultos tratados com CellCeptreg em estudos cliacutenicos quando usado em associaccedilatildeo com ciclosporina A e corticosteroacuteides

Eventos adversos relatados em pacientes de transplante

renal (n = 991)


cardiacuteaco (n = 289)


hepaacutetico (n = 277)

Corpo como um todo

ge 10

Astenia febre cefaleacuteia infecccedilatildeo dor (incluindo

abdominal lombar e toraacutecica) edema e sepse

Astenia febre cefaleacuteia calafrios infecccedilatildeo dor

(incluindo abdominal lombar e toraacutecica) edema e sepse

Ascite astenia calafrios aumento abdominal febre

cefaleacuteia heacuternia infecccedilatildeo dor (incluindo abdominal lombar etoraacutecica) edema peritonite e

sepse

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renal (n = 991)





3 a lt 10

Cistos (incluindo linfocele e hidrocele) aumento

abdominal edema facial siacutendrome gripal hemorragia

heacuternia mal-estar e dor peacutelvica

Celulite cistos (incluindo linfocele e hidrocele)

aumento abdominal edema facial siacutendrome gripal

hemorragia heacuternia mal-estar dor peacutelvica dor no

pescoccedilo e palidez

Abscesso celulite cistos (incluindo linfocele e

hidrocele) siacutendrome gripal hemorragia mal-estar e dor

no pescoccedilo

Sangue e linfaacuteticos

ge 10

Anemia (incluindo anemia hipocrocircmica) leucopenia

leucocitose e trombocitopenia

Anemia (incluindo anemia hipocrocircmica) equimose leucopenia leucocitose e

trombocitopenia



3 a lt 10 Equimose e

policitemia

Peteacutequias aumento do tempo de protrombina e aumento do tempo de

tromboplastina

Equimose pancitopenia e aumento do tempo de

protrombina

Urogenital

ge 10 Hematuacuteria necrose tubular e infecccedilatildeo do trato urinaacuterio

Funccedilatildeo renal anormal (diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo renal

elevaccedilatildeo da creatinina seacuterica) oliguacuteria e infecccedilatildeo do

trato urinaacuterio



trato urinaacuterio

3 a lt 10 Albuminuacuteria disuacuteria

hidronefrose impotecircncia pielonefrite e poliuacuteria

Disuacuteria hematuacuteria impotecircncia noctuacuteria

insuficiecircncia renal poliuacuteria incontinecircncia urinaacuteria e

retenccedilatildeo urinaacuteria

Insuficiecircncia renal aguda disuacuteria hematuacuteria

insuficiecircncia renal edema escrotal poliuacuteria e

incontinecircncia urinaacuteria

Cardiovascular

ge 10 Hipertensatildeo

Arritmia bradicardia hipotensatildeo hipertensatildeo insuficiecircncia cardiacuteaca e

derrame pericaacuterdico

Hipertensatildeo hipotensatildeo e taquicardia

3 a lt 10

Angina pectoris fibrilaccedilatildeo atrial hipotensatildeo hipotensatildeo

postural taquicardia trombose e vasodilataccedilatildeo

Angina pectoris arritmias (incluindo extra-siacutestoles

ventriculares e supraventriculares flutter

atrial taquicardia ventricular e supraventricular) fibrilaccedilatildeo

atrial parada cardiacuteaca insuficiecircncia cardiacuteaca

congestiva hipotensatildeo

Trombose arterial fibrilaccedilatildeo atrial arritmia bradicardia vasodilataccedilatildeo e siacutencope

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renal (n = 991)





postural hipertensatildeo pulmonar siacutencope

vasoespasmo e aumento da pressatildeo venosa

Metaboacutelico nutricional

ge 10 Hipercolesterolemia

hiperglicemia hipercalemia hipocalemia e hipofosfatemia

Acidose (metaboacutelica ou respiratoacuteria) aumento de bilirrubinas aumento de

ureacuteia aumento de creatinina aumento do niacutevel de enzimas

(DHL TGO e TGP) hipercolesterolemia

hiperglicemia hipercalemia hiperlipidemia hiperuricemia

hipervolemia hipocalemia hipomagnesemia

hiponatremia e ganho de peso

Aumento de bilirrubinas aumento de ureacuteia aumento de creatinina cicatrizaccedilatildeo

anormal hiperglicemia hipercalemia hipocalcemia hipocalemia hipoglicemia

hipomagnesemia hipofosfatemia e hipoproteinemia

3 a lt 10

Acidose (metaboacutelica ou respiratoacuteria) aumento da

fosfatase alcalina desidrataccedilatildeo aumento de

creatinina aumento do niacutevel de enzimas (γGT DHL TGO e TGP) hipercolesterolemia

hipercalcemia hiperlipidemia hipervolemia hipocalcemia hipoglicemia hiperuricemia e ganho de

peso

Cicatrizaccedilatildeo anormal aumento da fosfatase

alcalina alcalose hipocalcemia hipocloremia

hipoglicemia hipoproteinemia

hipofosfatemia hipovolemia hipoacutexia acidose respiratoacuteria

sede e perda de peso


fosfatase alcalina desidrataccedilatildeo aumento do niacutevel de enzimas (TGO e

TGP) hipercolesterolemia hiperlipidemia

hiperfosfatemia hipervolemia hiponatremia hipoacutexia hipovolemia perda de peso e ganho de peso

Gastrintestinal

ge 10 Constipaccedilatildeo diarreacuteia

dispepsia candidiacutease oral naacuteusea e vocircmitos

Constipaccedilatildeo diarreacuteia dispepsia flatulecircncia

candidiacutease oral naacuteusea e vocircmitos

Testes de funccedilatildeo hepaacutetica alterados (incluindo TGO TGP) anorexia colangite

constipaccedilatildeo icteriacutecia colestaacutetica diarreacuteia

dispepsia flatulecircncia hepatite naacuteusea e vocircmitos e

candidiacutease oral

3 a lt 10

Testes de funccedilatildeo hepaacutetica alterados (incluindo TGO

TGP) anorexia flatulecircncia gastroenterite hemorragia gastrintestinal moniliacutease gastrintestinal gengivite

Testes de funccedilatildeo hepaacutetica alterados (incluindo TGO TGP) anorexia disfagia gastroenterite gengivite

hiperplasia gengival icteriacutecia melena esofagite e

Disfagia gastrite hemorragia gastrintestinal iacuteleo paraliacutetico icteriacutecia melena ulceraccedilatildeo na boca esofagite doenccedilas

do reto e uacutelcera gaacutestrica

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renal (n = 991)





hiperplasia gengival hepatite iacuteleo paraliacutetico esofagite e estomatite

estomatite

Respiratoacuterio

ge 10 Tosse aumentada dispneacuteia

faringite pneumonia e bronquite

Asma tosse aumentada dispneacuteia faringite

pneumonia rinite sinusite e derrame pleural

Atelectasia tosse aumentada dispneacuteia

faringite derrame pleural pneumonia e sinusite

3 a lt 10 Asma derrame pleural

edema pulmonar rinite e sinusite

Apneacuteia atelectasia bronquite epistaxe hemoptise soluccedilo

neoplasma pneumotoacuterax edema pulmonar aumento

da expectoraccedilatildeo e alteraccedilatildeo da voz

Asma bronquite epistaxe hiperventilaccedilatildeo

pneumotoacuterax edema pulmonar candidiacutease

respiratoacuteria e rinite

Pele e anexos

ge 10 Acne e herpes simples Acne herpes simples

herpes zoster e erupccedilatildeo cutacircnea

Prurido erupccedilatildeo cutacircnea e sudorese

3 a lt 10

Alopecia neoplasia cutacircnea benigna dermatite fuacutengica herpes zoster hirsutismo

prurido carcinoma de pele hipertrofia de pele (incluindo queratite actiacutenica) sudorese

uacutelcera cutacircnea e erupccedilatildeo cutacircnea

Neoplasia cutacircnea benigna dermatite fuacutengica

hemorragia prurido carcinoma de pele

hipertrofia de pele sudorese e uacutelcera cutacircnea

Acne dermatite fuacutengica hemorragia herpes simples

herpes zoster hirsutismo neoplasia cutacircnea benigna uacutelcera cutacircnea e erupccedilotildees cutacircneas veacutesico-bolhosas

Sistema nervoso

ge 10 Vertigem insocircnia e tremores

Ansiedade agitaccedilatildeo confusatildeo depressatildeo

vertigem hipertonia insocircnia parestesia sonolecircncia e

tremores

Ansiedade confusatildeo depressatildeo vertigem insocircnia

parestesia e tremores

3 a lt 10 Ansiedade depressatildeo hipertonia parestesia e

sonolecircncia

Convulsatildeo labilidade emocional alucinaccedilotildees

neuropatia pensamentos anormais e vertigem

Agitaccedilatildeo convulsatildeo deliacuterio boca seca hipertonia

hiperestesia neuropatia psicose sonolecircncia e

pensamentos anormais

Muacutesculo-esqueleacutetico

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renal (n = 991)





ge 10 - Catildeibras em membros inferiores mialgia e

miastenia -

3 a lt 10 Artralgia catildeibras em

membros inferiores mialgia e miastenia

Artralgia Artralgia catildeibras em

membros inferiores mialgia miastenia e osteoporose

Sentidos especiais

ge 10 - Ambliopia -

3 a lt 10 Ambliopia catarata e conjuntivite

Visatildeo anormal conjuntivite surdez otalgia hemorragia

ocular e zumbido

Visatildeo anormal ambliopia conjuntivite e surdez

Endoacutecrino

ge 10 - - -

3 a lt 10 Diabetes mellitus e doenccedilas

da paratireoacuteide (elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PTH)

Diabetes mellitus siacutendrome de Cushing e hipotireoidismo Diabetes mellitus

(total n = 1483) (total n = 578) (total n = 564) Nos trecircs estudos controlados para prevenccedilatildeo da rejeiccedilatildeo em transplante renal os pacientes que receberam CellCeptreg 2 gdia apresentaram um perfil de seguranccedila melhor do que os que receberam 3 gdia Experiecircncia poacutes-marketing Gastrintestinal colite (causada algumas vezes por citomegaloviacuterus) pancreatite casos isolados de atrofia das vilosidades intestinais Distuacuterbios imunossupressores infecccedilotildees que representam risco de morte como meningite e endocardite infecciosa foram relatadas ocasionalmente existindo evidecircncia de maior frequecircncia de determinados tipos de infecccedilotildees como tuberculose e infecccedilatildeo por micobacteacuterias atiacutepicas Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) algumas vezes fatal foram relatados em pacientes tratados com CellCeptreg Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LMP incluindo terapias imunossupressoras e disfunccedilatildeo do sistema imune Casos de aplasia pura de seacuterie vermelha (APSV) foram relatados em pacientes tratados com CellCeptreg em associaccedilatildeo com outros agentes imunossupressores

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Doenccedilas congecircnitas tecircm sido relatadas malformaccedilotildees congecircnitas incluindo malformaccedilotildees de orelha em descendentes de pacientes expostos ao micofenolato de mofetila em associaccedilatildeo com outros imunossupressores durante a gravidez Outras reaccedilotildees adversas durante a experiecircncia poacutes-marketing com CellCeptreg satildeo semelhantes agravequelas observadas nos estudos controlados de transplante renal cardiacuteaco e hepaacutetico

11 SUPERDOSE Relatos de superdose com micofenolato de mofetila tecircm sido recebidos de estudos cliacutenicos e durante o periacuteodo poacutes-comercializaccedilatildeo Em muitos destes casos natildeo foram relatados eventos adversos Nos casos de superdose onde foram relatados eventos adversos os eventos estatildeo inclusos no perfil de seguranccedila jaacute conhecido da droga Espera-se que uma superdose de micofenolato de mofetila resulte possivelmente em uma supressatildeo acentuada do sistema imune e em um aumento da susceptibilidade a infecccedilotildees e agrave supressatildeo da medula oacutessea Caso haja desenvolvimento de neutropenia deve-se interromper a terapia com CellCeptreg ou reduzir a dose (vide item Advertecircncias) O MPA natildeo pode ser removido por hemodiaacutelise Entretanto em concentraccedilotildees plasmaacuteticas elevadas (gt100 mcgmL) pequenas porccedilotildees do MPAG satildeo removidas Os sequestrantes de aacutecido biliar como a colestiramina podem remover o MPA aumentando a excreccedilatildeo da droga (vide item Farmacocineacutetica) 12 ARMAZENAGEM CellCeptreg comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ordm e 30ordm C) Proteger da luz Estabilidade Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricaccedilatildeo (vide embalagem externa do produto) Natildeo se deve usar o medicamento fora do prazo de validade pode ser prejudicial agrave sauacutede MS-101000539 Farm Resp Guilherme N Ferreira - CRF-RJ nordm 4288 Fabricado para F Hoffmann-La Roche Ltd Basileacuteia Suiacuteccedila por Roche SpA Segrate Milatildeo Itaacutelia Embalado por F Hoffmann-La Roche Ltd Kaiseraugst Suiacuteccedila Importado e distribuiacutedo no Brasil por Produtos Roche Quiacutemicos e Farmacecircuticos SA Est dos Bandeirantes 2020 CEP 22710-104 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ 330099450023-39

Serviccedilo Gratuito de Informaccedilotildees ndash 0800 7720 289 Rwwwrochecombr VENDA SOB PRESCRICcedilAtildeO MEacuteDICA NO do lote data de fabricaccedilatildeo prazo de validade vide cartucho

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CDS 60 e 70

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CellCept( Roche

IDENTIFICACcedilAtildeO DO MEDICAMENTO

Composiccedilatildeo

ACcedilAtildeO DO MEDICAMENTO

induccedilatildeo com imunoglobulina antitimociacuteticaMMF ou azatiopri


ultravioleta deveraacute ser limitada atraveacutes do uso de roupa de proteccedilatildeo adequada e do uso de filtros solares com alto fator de proteccedilatildeo Pacientes recebendo CellCeptreg devem relatar imediatamente qualquer evidecircncia de infecccedilatildeo contusatildeo inesperada ou sangramentos Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) algumas vezes fatal foram relatados em pacientes tratados com CellCeptreg Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LMP incluindo terapias imunossupressoras e disfunccedilatildeo do sistema imune Em pacientes imunodeprimidos a LMP deve ser considerada no diagnoacutestico diferencial de pacientes com sintomas neuroloacutegicos e a avaliaccedilatildeo do neurologista deve ser realizada se clinicamente indicada Casos de aplasia pura de seacuterie vermelha (APSV) foram relatados em pacientes tratados com CellCeptreg em associaccedilatildeo com outros agentes imunossupressores O mecanismo de induccedilatildeo de APSV pelo micofenolato de mofetila eacute desconhecido a contribuiccedilatildeo relativa dos outros imunossupressores e suas combinaccedilotildees em um esquema de imunossupressatildeo tambeacutem satildeo desconhecidas Em alguns casos a APSV foi reversiacutevel com a reduccedilatildeo da dose ou suspensatildeo do uso de CellCeptreg Em pacientes transplantados poreacutem a reduccedilatildeo da imunossupressatildeo pode aumentar o risco de rejeiccedilatildeo do oacutergatildeo transplantado Durante o tratamento com CellCeptreg as vacinaccedilotildees poderatildeo ser menos eficazes e o uso de vacinas de viacuterus vivo atenuado deve ser evitado A vacinaccedilatildeo contra gripe pode ser uacutetil Consulte o seu meacutedico a respeito do assunto se tiver alguma duacutevida Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primaacuterios de tuberculose Os meacutedicos que acompanham pacientes sob imunossupressatildeo devem estar alertas quanto agrave possibilidade de surgimento de doenccedila ativa tomando assim todos os cuidados para o diagnoacutestico precoce e tratamento

Principais interaccedilotildees medicamentosas Informe seu meacutedico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do iniacutecio ou durante o tratamento Informe ao seu meacutedico se vocecirc estaacute tomando outros medicamentos como aciclovir antiaacutecidos como hidroacutexido de alumiacutenio ou magneacutesio antibioacuteticos e ligantes de fosfato livres de caacutelcio uma vez que estes produtos podem alterar a absorccedilatildeo e distribuiccedilatildeo de CellCeptreg Antes de iniciar o tratamento assegure-se que seu meacutedico tenha conhecimento de que vocecirc estaacute tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que natildeo foram prescritos pelo seu meacutedico) Isto eacute importante visto que o uso de mais de um medicamento simultaneamente poderaacute reforccedilar ou diminuir os efeitos dos medicamentos Gravidez e amamentaccedilatildeo Este medicamento natildeo deve ser utilizado por mulheres graacutevidas sem orientaccedilatildeo meacutedica Informe imediatamente seu meacutedico em caso de suspeita de gravidez Informe ao seu meacutedico ou cirurgiatildeo dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentaccedilatildeo durante o uso deste medicamento Informe ao seu meacutedico a ocorrecircncia de gravidez na vigecircncia do tratamento ou apoacutes seis semanas do seu teacutermino Vocecirc deve utilizar meacutetodos contraceptivos eficazes antes de tomar CellCeptreg durante o tratamento e por seis semanas apoacutes seu teacutermino Informe ao meacutedico se estaacute amamentando

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reg



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3




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5


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6



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(n = 166 pacientes)




198 175 380







(n = 166 pacientes)




197 159 355


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8








170 138 464






EUA 85 115 122



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9




AZA N = 323

CellCeptreg N = 327

AZA N = 289

CellCeptreg

N = 289


121 (38) 120 (37) 100 (35) 92 (32)





AZA

N = 323

CellCeptreg

N = 327

AZA

N = 289

CellCeptreg

N = 289




-25 +09


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10










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6 POSOLOGIA


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renal (n = 991)





Corpo como um todo

ge 10







sepse

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renal (n = 991)





3 a lt 10










no pescoccedilo


ge 10




trombocitopenia




policitemia


tromboplastina


protrombina

Urogenital




trato urinaacuterio



trato urinaacuterio









Cardiovascular





3 a lt 10









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renal (n = 991)



















3 a lt 10





peso










Gastrintestinal









3 a lt 10







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renal (n = 991)






estomatite

Respiratoacuterio















Pele e anexos




3 a lt 10









Sistema nervoso




tremores




sonolecircncia







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renal (n = 991)






miastenia -





Sentidos especiais

ge 10 - Ambliopia -



ocular e zumbido


Endoacutecrino

ge 10 - - -





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CellCept( Roche










reg



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(n = 166 pacientes)




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(n = 166 pacientes)




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EUA 85 115 122



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AZA N = 323

CellCeptreg N = 327

AZA N = 289

CellCeptreg

N = 289


121 (38) 120 (37) 100 (35) 92 (32)





AZA

N = 323

CellCeptreg

N = 327

AZA

N = 289

CellCeptreg

N = 289




-25 +09


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Corpo como um todo

ge 10







sepse

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renal (n = 991)





3 a lt 10










no pescoccedilo


ge 10




trombocitopenia




policitemia


tromboplastina


protrombina

Urogenital




trato urinaacuterio



trato urinaacuterio









Cardiovascular





3 a lt 10









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renal (n = 991)



















3 a lt 10





peso










Gastrintestinal









3 a lt 10







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estomatite

Respiratoacuterio















Pele e anexos




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Sistema nervoso




tremores




sonolecircncia







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miastenia -





Sentidos especiais

ge 10 - Ambliopia -



ocular e zumbido


Endoacutecrino

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CellCept( Roche









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AZA N = 323

CellCeptreg N = 327

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121 (38) 120 (37) 100 (35) 92 (32)





AZA

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Corpo como um todo

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no pescoccedilo


ge 10




trombocitopenia




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Urogenital




trato urinaacuterio



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Cardiovascular





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peso










Gastrintestinal









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Pele e anexos




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AZA

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ge 10







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FREG00408

19


renal (n = 991)





3 a lt 10










no pescoccedilo


ge 10




trombocitopenia




policitemia


tromboplastina


protrombina

Urogenital




trato urinaacuterio



trato urinaacuterio









Cardiovascular





3 a lt 10









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20


renal (n = 991)



















3 a lt 10





peso










Gastrintestinal









3 a lt 10







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21


renal (n = 991)






estomatite

Respiratoacuterio















Pele e anexos




3 a lt 10









Sistema nervoso




tremores




sonolecircncia







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22


renal (n = 991)






miastenia -





Sentidos especiais

ge 10 - Ambliopia -



ocular e zumbido


Endoacutecrino

ge 10 - - -





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23




FREG00408

24

CDS 60 e 70

FREG00408

25

CellCept( Roche







FREG00408

6



FREG00408

7








(n = 166 pacientes)




198 175 380







(n = 166 pacientes)




197 159 355


FREG00408

8








170 138 464






EUA 85 115 122



FREG00408

9




AZA N = 323

CellCeptreg N = 327

AZA N = 289

CellCeptreg

N = 289


121 (38) 120 (37) 100 (35) 92 (32)





AZA

N = 323

CellCeptreg

N = 327

AZA

N = 289

CellCeptreg

N = 289




-25 +09


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6 POSOLOGIA


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Corpo como um todo

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renal (n = 991)





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no pescoccedilo


ge 10




trombocitopenia




policitemia


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protrombina

Urogenital




trato urinaacuterio



trato urinaacuterio









Cardiovascular





3 a lt 10









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renal (n = 991)



















3 a lt 10





peso










Gastrintestinal









3 a lt 10







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renal (n = 991)






estomatite

Respiratoacuterio















Pele e anexos




3 a lt 10









Sistema nervoso




tremores




sonolecircncia







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renal (n = 991)






miastenia -





Sentidos especiais

ge 10 - Ambliopia -



ocular e zumbido


Endoacutecrino

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CDS 60 e 70

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CellCept( Roche








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(n = 166 pacientes)




198 175 380







(n = 166 pacientes)




197 159 355


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8








170 138 464






EUA 85 115 122



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AZA N = 323

CellCeptreg N = 327

AZA N = 289

CellCeptreg

N = 289


121 (38) 120 (37) 100 (35) 92 (32)





AZA

N = 323

CellCeptreg

N = 327

AZA

N = 289

CellCeptreg

N = 289




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Corpo como um todo

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trombocitopenia




policitemia


tromboplastina


protrombina

Urogenital




trato urinaacuterio



trato urinaacuterio









Cardiovascular





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peso










Gastrintestinal









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estomatite

Respiratoacuterio















Pele e anexos




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Sistema nervoso




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Sentidos especiais

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(n = 166 pacientes)




198 175 380







(n = 166 pacientes)




197 159 355


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EUA 85 115 122



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AZA N = 323

CellCeptreg N = 327

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N = 289


121 (38) 120 (37) 100 (35) 92 (32)





AZA

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N = 327

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Respiratoacuterio















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Sentidos especiais

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EUA 85 115 122



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AZA N = 323

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AZA

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Cardiovascular





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Sentidos especiais

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AZA N = 323

CellCeptreg N = 327

AZA N = 289

CellCeptreg

N = 289


121 (38) 120 (37) 100 (35) 92 (32)





AZA

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N = 327

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Sentidos especiais

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Corpo como um todo

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tromboplastina


protrombina

Urogenital




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trato urinaacuterio









Cardiovascular





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Gastrintestinal









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ge 10 - - -





FREG00408

23




FREG00408

24

CDS 60 e 70

FREG00408

25

CellCept( Roche







renal (n = 991)



















3 a lt 10





peso










Gastrintestinal









3 a lt 10







FREG00408

21


renal (n = 991)






estomatite

Respiratoacuterio















Pele e anexos




3 a lt 10









Sistema nervoso




tremores




sonolecircncia







FREG00408

22


renal (n = 991)






miastenia -





Sentidos especiais

ge 10 - Ambliopia -



ocular e zumbido


Endoacutecrino

ge 10 - - -





FREG00408

23




FREG00408

24

CDS 60 e 70

FREG00408

25

CellCept( Roche







renal (n = 991)






estomatite

Respiratoacuterio















Pele e anexos




3 a lt 10









Sistema nervoso




tremores




sonolecircncia







FREG00408

22


renal (n = 991)






miastenia -





Sentidos especiais

ge 10 - Ambliopia -



ocular e zumbido


Endoacutecrino

ge 10 - - -





FREG00408

23




FREG00408

24

CDS 60 e 70

FREG00408

25

CellCept( Roche







renal (n = 991)






miastenia -





Sentidos especiais

ge 10 - Ambliopia -



ocular e zumbido


Endoacutecrino

ge 10 - - -





FREG00408

23




FREG00408

24

CDS 60 e 70

FREG00408

25

CellCept( Roche









FREG00408

24

CDS 60 e 70

FREG00408

25

CellCept( Roche






CDS 60 e 70

FREG00408

25

CellCept( Roche






cellcept roche - forbio.com.brforbio.com.br/download/pdf/73/73-cellcept.pdf · (diminuição dos...

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